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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-08-26 17:35
前言
一款仿制藥研究時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究部分可以參考藥典標(biāo)準(zhǔn)，或者是別的法定標(biāo)準(zhǔn)。近年來仿制藥的研究思路也已發(fā)生了改變，官方機(jī)構(gòu)倡導(dǎo)的仿制藥研究也需要科學(xué)指導(dǎo)。仿制藥是對原研藥療效的仿制，而不是對藥物標(biāo)準(zhǔn)的仿制，因此仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)也可以與原研藥不一樣。關(guān)鍵在于仿制藥是否與原研藥藥效是否一致，這里通常用生物等效性(Bioequivalency, BE)進(jìn)行一致性評價，最終確認(rèn)仿制是否成功。
當(dāng)我們研究一款新藥時，質(zhì)量研究部分該考慮什么？
質(zhì)量人員需要與其他藥物研發(fā)人員協(xié)調(diào)起來，從藥物研發(fā)的規(guī)律開始，了解藥物合成的起始步驟、中間步驟，到最終完成，對藥物研發(fā)的每一步進(jìn)行質(zhì)量研究和制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立可以參考藥典的規(guī)范化過程進(jìn)行制定。
新藥研發(fā)質(zhì)量部分包括質(zhì)量研究、方法學(xué)研究、項目選擇、限度和標(biāo)準(zhǔn)制定。
一、質(zhì)量研究
質(zhì)量研究包括研制藥物對象的特點、制備工藝對藥物質(zhì)量的影響和穩(wěn)定性影響。
1、原料藥質(zhì)量研究要考慮其結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)；制劑要考慮劑型的特點和臨床用途；復(fù)方制劑要考慮不同成分之間的相互作用，還有輔料與藥物成分之間的相互作用。
常見藥物的結(jié)構(gòu)特點如下：
· 鎮(zhèn)靜與催眠藥的苯二氮類含有氮唑結(jié)構(gòu)；
· 抗癲癇藥巴比妥類含有丙二酰脲結(jié)構(gòu)；
· 抗精神病藥氯丙嗪含有吩噻嗪類結(jié)構(gòu)；
· 鎮(zhèn)痛藥嗎啡含有天然的生物堿結(jié)構(gòu)；
· 哌啶類鎮(zhèn)痛藥含有4-苯基哌啶結(jié)構(gòu)；
· 解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林含乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)；
· 羧酸類非甾體抗炎藥含有的芳基乙酸和芳基丙酸類結(jié)構(gòu)；
· 抗痛風(fēng)藥秋水仙堿為天然生物堿結(jié)構(gòu)；
· 中樞鎮(zhèn)咳藥可待因中含有的嗎啡喃基本結(jié)構(gòu)；
· 平喘藥沙丁胺醇中含有的苯乙胺結(jié)構(gòu)；
· 抗?jié)兯幹形鬟涮娑『械膲A性芳環(huán)和雜原子鏈結(jié)構(gòu)；雷尼替丁中含有咪唑和氰基胍結(jié)構(gòu)；奧米拉唑含苯并咪唑和亞磺?；瓦拎きh(huán)結(jié)構(gòu)；
· 解痙藥阿托品中含有的莨菪酸和茛菪醇的結(jié)構(gòu)；
· 胃腸動力藥甲氧氯普胺含苯甲酰胺結(jié)構(gòu)；
· 抗心律失常利多卡因含喹啉生物堿結(jié)構(gòu)；普萘洛爾含芳氧丙醇胺結(jié)構(gòu)；抗心絞痛藥含硝酸酯類結(jié)構(gòu)；地平類藥物含1,4-二氫吡啶類結(jié)構(gòu)；
· 降壓類藥物卡托普利含巰基和二羧基結(jié)構(gòu)；沙坦類藥物含四氮唑結(jié)構(gòu)；
· 降脂類他汀藥物含3,5-二羥基羧酸結(jié)構(gòu)；氯貝丁酯含苯氧乙酸類結(jié)構(gòu)；
· 抗腫瘤藥物氮芥類烷化劑含b-氯乙胺結(jié)構(gòu)；乙撐亞胺類烷化劑含乙撐亞胺結(jié)構(gòu)；金屬配合物含金屬鉑結(jié)構(gòu)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑羥基喜樹堿含有稠和環(huán)的內(nèi)酯生物堿結(jié)構(gòu)；依托泊苷含有鬼臼生物堿結(jié)構(gòu)；多柔比星含有蒽醌類結(jié)構(gòu)；干擾核酸生物合成的抗腫瘤藥物含有嘧啶、嘌呤和葉酸類結(jié)構(gòu)。酪氨酸激酶抑制劑替尼類化合物；
每一類藥物都有其共性結(jié)構(gòu)，在了解其理化性質(zhì)的同時，也需要清楚其結(jié)構(gòu)特征。不同的結(jié)構(gòu)特征，會影響后面的分析方法選擇，從而影響質(zhì)量限度的制定。
2、制備工藝對藥物的質(zhì)量影響
原料藥質(zhì)量研究要考慮制備工藝中所用的起始原料、試劑、中間體和副反應(yīng)產(chǎn)物，以及使用的有機(jī)溶劑；制劑通常要考慮所用的輔料、不同工藝的影響，以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。
起始物料的選擇影響著原料藥的中間體和最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。因此起始物料的選擇要結(jié)合原料藥自身工藝對雜質(zhì)的清除效率、結(jié)合工藝自身涉及的溶劑、相關(guān)的起始物料和遺傳毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurity, GTI)而定。起始物料選擇一般是原料藥母核形成反應(yīng)的前一、兩步的反應(yīng)物料。過于靠前，質(zhì)量研究的工作量大；過于靠后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求高。
制劑的工藝通常有固體制劑、液體制劑、半固體制劑和一些現(xiàn)代藥物劑劑如靶向制劑、微粒制劑的工藝。常見固體制劑中制粒與混合是關(guān)鍵的步驟，它們會對藥物質(zhì)量產(chǎn)生重要的影響。
3、藥物的穩(wěn)定性
藥物在貯藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生變化，因此穩(wěn)定性研究要考察不同條件和包裝材料對于藥物質(zhì)量的影響。
穩(wěn)定性條件一般包括影響因素條件、加速條件和長期條件。影響因素條件一般溫度高于加速條件（如60°C），濕度（RH75%或更大），氧化和光照條件。藥物強(qiáng)降解實驗要關(guān)注主要降解雜質(zhì)，注意降解強(qiáng)度的控制（5%-10%以內(nèi)），非主要降解雜質(zhì)，只要不影響主峰的定量可以不關(guān)注。
表1：穩(wěn)定性條件
對于穩(wěn)定性結(jié)果的評價應(yīng)采用系統(tǒng)方法：包括物理、化學(xué)、生物和微生物結(jié)果。穩(wěn)定性評價至少要根據(jù)三批原料或制劑的結(jié)果進(jìn)行。分析那些可能會隨時間變化的定量參數(shù)方法是將平均曲線的95%單側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點所對應(yīng)的時間點作為貨賀期。降解關(guān)系的性質(zhì)將決定是否可將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析，曲線的擬合用統(tǒng)計方法進(jìn)行檢驗。任何評價不僅要考慮含量，還要考慮降解產(chǎn)物和其他相關(guān)的性能指標(biāo)。如有必要，應(yīng)注意考察藥物的質(zhì)量平衡。
二、方法學(xué)研究
分析方法的選擇通?；谖墨I(xiàn)、理論和試驗三個方面。常規(guī)的檢測項目如干燥失重、旋光度、重金屬選用藥典通用方法，這些方法一般無需驗證，直接使用即可。
鑒別項選擇方法時要考慮其專屬性。針對藥物本身，鑒別的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法、光譜法、核磁等?；瘜W(xué)反應(yīng)法通常是化合物與某類化學(xué)試劑反應(yīng)顯色，不具備專屬性。因此鑒別項通常需要選擇一項有專屬性的色譜法或光譜法。建立鑒別項的分析方法時，包含了兩種不同原理的正交方法，對于鑒別才有意義。
檢查項要考察方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性。雜質(zhì)方法一般使用色譜法，目前常用的方法有外標(biāo)法，不加校正因子的自身對照法和加校正因子的自身對照法。
選擇含量測定方法時，如果雜質(zhì)方法嚴(yán)格控制，含量測定方法可注重其準(zhǔn)確性，可選用容量分析方法。由于UV的專屬性差，準(zhǔn)確度不及容量法，一般不選用UV方法測定含量。在某些特殊條件情況下，可以選擇UV方法進(jìn)行含量測試，如清潔驗證。
有關(guān)物質(zhì)和含量可以采用兩種或以上的方法，然后對比擇優(yōu)，選擇其中一種方法進(jìn)行驗證，驗證項目可參考下表2。
表2：分析方法驗證項目
無論是選擇非專屬性方法，還是專屬性方法，分析方法與產(chǎn)品一樣，都具有生命周期，每個階段的目標(biāo)不一樣，分析方法的要求也會不同，關(guān)于分析方法生命周期的描述請參看拙作：CMC人士應(yīng)了解的關(guān)于分析方法“生命周期管理”的前世、今生和未來。
三、測試項目
通常的項目選擇要基于產(chǎn)品自身的特點，考慮其安全性和有效性，關(guān)鍵的項目一個都不能少。定期或跳檢的項目有溶殘、微生物和元素分析等。
原藥料質(zhì)量研究的一般內(nèi)容包括：
•性狀：外觀，溶解度，熔點，旋光度，吸收系數(shù)和密度；
• 鑒別：化學(xué)法，色譜和光譜法
• 檢查：一般雜質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)，溶殘，晶形，粒度，溶液澄清度，干燥失重，水分，異構(gòu)體。
• 含量測定
制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容包括：
• 性狀：樣品的外形和顏色；
• 鑒別：化學(xué)法和色譜法；
• 檢查：含量均勻度，溶出度，釋放度，雜質(zhì)，脆碎度，pH值，異常毒性，殘留溶劑
• 含量測定
四、限度制定
1、理化項目的限度
在制定粒徑可接受標(biāo)準(zhǔn)時考慮下面四個問題：粒徑大小是否影響溶出度、溶解度和生物利用度？粒徑大小是影響制劑的生產(chǎn)？粒徑大小是否影響制劑穩(wěn)定性？粒徑大小是影響制劑含量均勻度？
如果上面任何一條都受到粒徑大小的影響，需要對藥物的粒徑大小制定可接受標(biāo)準(zhǔn)。
藥物的粒度測試一般有激光衍射法和篩分法。制備樣品在方法中需要有詳細(xì)的描述。激光衍射常用D10、D50、D90作為限度控制參數(shù)。篩分法通過三個篩號確定累積分布的上下限。激法衍射方法的驗證只做精密度和耐用性評價，在方法參數(shù)里要注明光學(xué)模型，折射率，軟件信息。
藥物在有多種晶形的情況下，需要開展晶形研究并制定藥物晶形參數(shù)描述。鑒定晶形的方法有：X-射線-粉末衍射，DSC熱分析，顯微鏡和光譜法。
含不同晶形的藥物可能含有不同的溶解度、穩(wěn)定性和熔點，這些可能會影響制劑的安全性和有效性，因此需要根據(jù)這些評估數(shù)據(jù)，制定藥物的多晶形可接受標(biāo)準(zhǔn)。晶形的比例不同，會影響藥物制劑的溶出度，安全性或有效性，則在相關(guān)的原料藥和制劑中制定相應(yīng)的接受標(biāo)準(zhǔn)。
2、雜質(zhì)限度
藥物雜質(zhì)分為一般雜質(zhì)、手性雜質(zhì)、GTI雜質(zhì)、重金屬雜質(zhì)、溶劑殘留和無機(jī)鹽。研究時要基于可能存在的雜質(zhì)，縮小范圍，積累雜質(zhì)的數(shù)據(jù)。在可能的情況下，基于化學(xué)結(jié)構(gòu)、降解途徑、合成路線和文獻(xiàn)調(diào)研進(jìn)行雜質(zhì)譜的研究，它是雜質(zhì)研究的起點。
雜質(zhì)數(shù)量的確定要基于實際工藝，避免因分析方法的原因而漏檢某些雜質(zhì)。工藝研究時，雜質(zhì)限度設(shè)定可以低于前面設(shè)定的限度，至少與前面的保持一致，不能高于前面工藝中的雜質(zhì)限度。
原料藥中一般穩(wěn)定的雜質(zhì)不需要在制劑中制定。原料藥中特定雜質(zhì)的限度制訂時，要積累研發(fā)、中試和放大批次的藥物雜質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行計算，雜質(zhì)評估結(jié)果為測試的平均值和可置信上限（為批分析數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)差的三倍）的和。如果該雜質(zhì)不是降解產(chǎn)物，根據(jù)表3的規(guī)則，依據(jù)測試結(jié)果判斷雜質(zhì)的限度屬于哪一種（報告限、鑒定限或界定限）。
如果雜質(zhì)為降解產(chǎn)物，要根據(jù)加速和長期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)估算藥物在復(fù)測期內(nèi)的雜質(zhì)最大增量，這個增加量與前面計算的雜質(zhì)平均值的和，同樣依據(jù)下表規(guī)則，進(jìn)行判斷該雜質(zhì)是否僅為報告，還是需要鑒定，或者質(zhì)控評估。
表3：原料藥雜質(zhì)限度
制劑雜質(zhì)的限度要關(guān)注降解雜質(zhì)，也要關(guān)注輔料相容性產(chǎn)生的雜質(zhì)。制劑中的特定雜質(zhì)限度制定時，無論雜質(zhì)是否為儲存降解還是生產(chǎn)降解，都需要估算該雜質(zhì)在降解過程中的最大增量，加上研究批次和生產(chǎn)批次的平均值，依據(jù)下表進(jìn)行判斷。
表4：制劑雜質(zhì)限度表
金屬離子鐵和銅在某些藥物中會起氧化還原反應(yīng)，影響藥物穩(wěn)定性，因此它們的限度在某些藥物中要引起注意。
雜質(zhì)限度的制定應(yīng)考慮雜質(zhì)及含一定限量雜質(zhì)的藥品毒理學(xué)研究結(jié)果；其他方面包括給藥途徑，每日劑量，給藥人群，雜質(zhì)藥理學(xué)研究，原料藥來源，治療周期，在保證用藥安全的前提下，企業(yè)成本和消費者的成本，等等這些都需要在雜質(zhì)限度制定時給予考慮。
當(dāng)藥物含有手性碳原子或手性中心時，前面合成步驟需要通過控制原料的手性結(jié)構(gòu)或者某些反應(yīng)條件，來限制產(chǎn)生手性化合物的反應(yīng)。當(dāng)原料藥是手性化合物時，制定原料藥和制劑的標(biāo)準(zhǔn)時，需要對化合物的手性或?qū)τ钞悩?gòu)體進(jìn)行鑒別和手性含量的測定；
有機(jī)溶劑限度制定時，我們要了解有機(jī)溶劑的分類，主要有三類溶劑，重點關(guān)注一類溶劑包括苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷，這類溶劑屬于遺傳毒性雜質(zhì)，在原料藥的合成中要盡量避免。因此在原料的合成中間過程中，如涉及有這類溶劑的殘留時，中間體需要對它們進(jìn)行限量控制，確保最后原料藥中這類雜質(zhì)在可控范圍內(nèi)。
若存在1類或者2類溶劑，應(yīng)使用專屬性的方法，如色譜法，進(jìn)行定量檢查；若只存在3類溶劑，可選用非專屬性方法，如干燥失重法，來進(jìn)行檢查。
結(jié)束語
藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)。歐盟使用的放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)通常是一致的，而美、日等國家藥物機(jī)構(gòu)常常使用較為嚴(yán)格的放行標(biāo)準(zhǔn)，貨架期標(biāo)準(zhǔn)一般要低于放行標(biāo)準(zhǔn)。
首次質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法和接受標(biāo)準(zhǔn)的提出要進(jìn)行科學(xué)的論證，收集研究數(shù)據(jù)、已有藥典標(biāo)準(zhǔn)、毒理臨床的數(shù)據(jù)，以及放大批次和生產(chǎn)驗證批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，分析方法的合理波動等。
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定要考慮藥物正處于研發(fā)的哪個階段：臨床前階段，還是I期，II期，III 期，或者上市后的IV期。每個階段對于藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求會有差異，因此可以制定不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來適合藥物所處的階段。
臨床前研究主要包括藥學(xué)質(zhì)量、藥效學(xué)、藥代和安全性評價。藥物的有效、安全和可控在這一階段經(jīng)過評價后方可進(jìn)入臨床。I期臨床的目的是以安全性為主，提供給藥方案的依據(jù)，為II期提供藥劑量的科學(xué)依據(jù)。II期是療效評價階段，探索藥物的有效性，為III期提供科學(xué)基礎(chǔ)。III期臨床是藥物療效確證階段，為擴(kuò)大的多中心試驗。
藥物的每個研究階段對于安全性和有效性都將進(jìn)行探索，每個階段有著不同的研究目的和要求。因此測試項目和分析方法的選擇也是一個逐步確定下來的過程，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也是一個逐步評價和探索的過程。
參考文獻(xiàn)
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來源：曾文亮、藥事縱橫
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