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本文旨在通過(guò)梳理已備案開(kāi)展的生物等效性( BE)試驗(yàn)，為科學(xué)、有序推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)與參考。通過(guò)近3 年仿制藥一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)備案平臺(tái)數(shù)據(jù)，從品種、劑型、是否處方變更、適應(yīng)證及市場(chǎng)規(guī)模等多個(gè)維度，詳細(xì)分析我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 試驗(yàn)備案情況及特征。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 試驗(yàn)備案品種自2017 年呈現(xiàn)逐月上升的態(tài)勢(shì)，備案主要集中在我國(guó)東南沿海省份所屬企業(yè)，適應(yīng)證以高血壓、糖尿病及抗感染藥物為主; 289 基本藥物目錄品種BE 備案占比超過(guò)60%，處方變更的備案信息占80%以上。我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 備案具有明顯的地域特征，主要BE 試驗(yàn)開(kāi)展品種為原國(guó)家基本藥物目錄中的固體口服制劑，大多數(shù)已上市仿制藥的一致性評(píng)價(jià)需進(jìn)行處方及生產(chǎn)工藝的變更。

正  文

為優(yōu)化臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)審批，根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)( 國(guó)發(fā)［2015］44 號(hào)) 》要求，仿制藥生物等效性( BE)試驗(yàn)由審批改為備案。2015－12－01，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局( CFDA)發(fā)布《關(guān)于化學(xué)藥生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理的公告( 2015 年第257 號(hào)) 》，正式啟動(dòng)新報(bào)仿制藥的BE 試驗(yàn)備案制。仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作中，包含BE 試驗(yàn)和臨床有效性試驗(yàn)。基于一致性評(píng)價(jià)工作當(dāng)中開(kāi)展再評(píng)價(jià)的仿制藥均是已獲批上市仿制藥的考慮，上述兩類試驗(yàn)也均采用備案制。

根據(jù)原食藥監(jiān)總局領(lǐng)導(dǎo)和仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)辦公室的要求，國(guó)家藥品審評(píng)中心( CDE)設(shè)計(jì)了“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)”( 以下簡(jiǎn)稱“一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)備案平臺(tái)”) 網(wǎng)站，嵌套在“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”網(wǎng)站( www. chinadrugtrials. org. cn) 中［1］，于2016－10－26上線試運(yùn)行。

本研究通過(guò)對(duì)化學(xué)仿制藥生物等效性與臨床試驗(yàn)備案信息平臺(tái)近3 年來(lái)的備案信息進(jìn)行分析，描述近3 年我國(guó)已上市仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 試驗(yàn)備案的主要特征，為科學(xué)、有序推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)與參考。

材料與方法

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)提取自國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局“化學(xué)藥BE 試驗(yàn)備案信息平臺(tái)”數(shù)據(jù)庫(kù)，選取其中仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 試驗(yàn)備案平臺(tái)( 面向已上市的化學(xué)藥) 2016 年至2018年度備案信息。選取備案信息中月份、藥品名稱、企業(yè)名稱、完成時(shí)間、備案類型等多個(gè)維度進(jìn)行梳理、匯總。

2 研究方法

本研究采用描述性統(tǒng)計(jì)分析的方法，采用備案藥品名稱、備案時(shí)間、備案企業(yè)所在省份等指標(biāo)，分析我國(guó)2016 年至2018 年度仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 備案情況。

結(jié)  果

1 BE 備案的總體情況

截至2018 年12 月31 日，備案平臺(tái)共收到已上市化學(xué)藥備案信息1241 條，其中狀態(tài)為“已備案”信息957 條，“備案中止”信息283 條，2 條測(cè)試信息。本文分析的主要信息來(lái)源為順利進(jìn)行備案的957 條BE 備案信息。

2 年度、月度BE 備案情況

2. 1 2016 年至2018 年度分布情況

2016 年至2018 年備案平臺(tái)中，BE 試驗(yàn)備案數(shù)量逐年增加。2016 年度備案數(shù)量9 件，總數(shù)占比0. 94%; 2017 年度備案數(shù)量244 件，總數(shù)占比25. 5%;2018 年度備案數(shù)量704 件，總數(shù)占比73. 6%。

2. 2 2017 年至2018 年月度分布情況

2017 年至2018 年BE 試驗(yàn)備案平臺(tái)中，月度BE試驗(yàn)備案數(shù)量保持穩(wěn)定增長(zhǎng)，見(jiàn)圖1。

3 具體品種BE 備案情況分析

3. 1 備案品種劑型分布及處方工藝變更情況

近3 年來(lái)完成BE 試驗(yàn)備案信息，從劑型角度進(jìn)行分析可見(jiàn)，主要備案的品種為片劑以及膠囊劑型，復(fù)雜注射劑共7 條BE 試驗(yàn)備案信息，具體為丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、丙泊酚乳狀注射液、注射用依諾肝素鈉等5 個(gè)品種。具體劑型分布情況，見(jiàn)表1。

3. 3 主要備案品種分布、適應(yīng)證及市場(chǎng)規(guī)模情況

根據(jù)備案統(tǒng)計(jì)表格可以看出，10條以上條備案信息的品種共計(jì)14 個(gè)( 累計(jì)占比4. 9%) ，共有涉及BE試驗(yàn)備案296件( 占比30. 9%) ; 5 條以上條備案信息的品種共計(jì)53 個(gè)( 累計(jì)占比18. 2%) ，共有涉及BE試驗(yàn)備案544 件( 占比56. 8%) ，BE 試驗(yàn)開(kāi)展品種具有較高的集中性，主要BE 試驗(yàn)備案品種適應(yīng)證為抗感染、高血壓、糖尿病等重大疾病，2016 年至2017 年度市場(chǎng)銷售總額均較高。具體品種及數(shù)量分布情況，見(jiàn)下表2 和表3。

4 各省份生產(chǎn)企業(yè)BE 備案分布情況

957 條BE 試驗(yàn)備案信息共涉及411 家生產(chǎn)企業(yè)，按照企業(yè)所屬省、自治區(qū)、直轄市劃分，共有12 個(gè)省( 市、自治區(qū)) 所屬企業(yè)近3 年BE 備案數(shù)量超過(guò)25件，占全部備案件數(shù)的82. 4%，其中江蘇與山東兩省的BE 試驗(yàn)備案數(shù)量均超過(guò)100 件; 內(nèi)蒙古、廣西、青海等11 個(gè)省( 市、自治區(qū)) 所屬企業(yè)BE 備案數(shù)量不足10 件，BE 備案數(shù)量?jī)H占全部備案件數(shù)的2. 7%。BE試驗(yàn)備案數(shù)量≥25 件省( 市、自治區(qū)) 分布情況，見(jiàn)表4。

討  論

1 開(kāi)展BE 備案的化學(xué)仿制藥主要特征

2017 年以來(lái)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 試驗(yàn)備案的品種呈現(xiàn)逐月上升的趨勢(shì)，適應(yīng)證以高血壓、糖尿病及抗感染等市場(chǎng)份額較大的藥物為主; 品種方面，原國(guó)家基本藥物目錄( 2012 版) 289 品種占備案信息總數(shù)的60% 以上，處方變更備案信息占全部信息的80%以上。

2 仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展存在較為明顯地區(qū)差異

近3 年來(lái)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)BE 備案多集中在我國(guó)東南部沿海省份所屬企業(yè)。從監(jiān)管角度，對(duì)于備案相對(duì)集中的省( 市、自治區(qū)) ，開(kāi)展BE 試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)相對(duì)較多，應(yīng)加強(qiáng)日常監(jiān)督檢查的力度; 對(duì)于備案開(kāi)展較少的省( 市、自治區(qū))，則應(yīng)加強(qiáng)機(jī)構(gòu)建設(shè)，做好技術(shù)指導(dǎo)與資源共享，力爭(zhēng)做到各地區(qū)均衡發(fā)展。

3 仿制藥一致性評(píng)價(jià)后續(xù)工作的推進(jìn)與思考

我國(guó)仿制藥質(zhì)量參差不齊，重復(fù)品種過(guò)多，部分品種的生產(chǎn)企業(yè)間存在惡性競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象，通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，可有效的提高藥品質(zhì)量，降低醫(yī)療總費(fèi)用支出，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。對(duì)于BE 試驗(yàn)備案以及開(kāi)展高度集中的品種( 如阿莫西林膠囊、苯磺酸氨氯地平片、鹽酸二甲雙胍片BE 備案數(shù)量均≥40 件) ，可能造成BE臨床資質(zhì)機(jī)構(gòu)資源的浪費(fèi)，也可能因過(guò)評(píng)品種過(guò)多導(dǎo)致市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，并給獲批后監(jiān)管帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

2016 年2 月《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》( ［國(guó)辦發(fā)］8 號(hào)) 公布，明確了“國(guó)家基本藥物目錄( 2012 版) 中2007 年10 月前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑應(yīng)在2018 年底前完成一致性評(píng)價(jià)”，從近3 年BE 試驗(yàn)備案情況看，基本藥物目錄(2012 版) 中289 品種備案條數(shù)占60%以上，為企業(yè)BE 試驗(yàn)的開(kāi)展主體。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，國(guó)際上尚沒(méi)有完整成熟的經(jīng)驗(yàn)可借鑒，目前一致性評(píng)價(jià)工作在推進(jìn)過(guò)程中，仍面臨著提升科學(xué)認(rèn)知，參比制劑選擇、評(píng)價(jià)方法確定、臨床試驗(yàn)資源不足等諸多挑戰(zhàn)。基本藥物是仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的重點(diǎn)，對(duì)于保障公眾用藥具有重要意義。隨著2018 年年底《國(guó)家基本藥物目錄( 2018 年版) 》和《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有關(guān)事項(xiàng)的公告》( 2018年第102 號(hào)) 的發(fā)布，對(duì)納入國(guó)家基本藥物目錄的品種，不再統(tǒng)一設(shè)置評(píng)價(jià)時(shí)限要求。預(yù)計(jì)未來(lái)BE 試驗(yàn)備案及開(kāi)展將進(jìn)一步趨于品種的理性化與分散化，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也將繼續(xù)發(fā)布相關(guān)藥學(xué)研究、BE研究等技術(shù)指南及參比制劑目錄，建立符合國(guó)際通行做法的現(xiàn)代化仿制藥審評(píng)體系，提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障人民用藥安全、有效，促進(jìn)企業(yè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力。