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穩(wěn)定性研究：貫穿研發(fā)始終的重要試驗(yàn)

 

 

 

 

 

 

 

 

　　藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究是藥物研發(fā)中的一個(gè)重要部分，貫穿研發(fā)始終，能夠?yàn)樗幤返奶幏焦に囘x擇、包材選擇、有效期的制定、貯藏條件的確定、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度和檢驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)置等提供數(shù)據(jù)支持。本公眾號(hào)《藥物穩(wěn)定性研究的思考》一文中介紹了引起藥物不穩(wěn)定的類型、影響因素、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路、結(jié)果分析與評(píng)價(jià)、提高穩(wěn)定性的措施，以及常見的穩(wěn)定性問題的解答。本文補(bǔ)充了10個(gè)需要注意的細(xì)節(jié)問題，供大家參考，不足之處歡迎討論。

 

 

 

 

一、樣品最好親眼所見

 

 

 

 

 

　　因?yàn)榉€(wěn)定性試驗(yàn)主要包括物理、化學(xué)、微生物等方面的考察，常見的影響結(jié)果的外部因素除了溫度、濕度、光照條件外，還包括樣品本身的因素，如樣品的包裝材料是否完整、批號(hào)是否正確、數(shù)量是否正確，是否需要放置其他空白樣品、原料藥等同步進(jìn)行對(duì)比分析雜質(zhì)的變化原因，這些樣品是否都已按照擬定的條件包裝好，所有這些項(xiàng)目負(fù)責(zé)人最好要親眼所見，以免后期出現(xiàn)問題！

 

 

 

 

二、檢查項(xiàng)目要綜合評(píng)估

 

 

 

 

 

　　方案中所包括的檢查項(xiàng)目除藥典穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中各劑型規(guī)定項(xiàng)下的要求外，一定要結(jié)合品種特點(diǎn)去增加設(shè)計(jì)。例如某片劑，經(jīng)檢索FDA評(píng)估報(bào)告，日本IF文件中均進(jìn)行了水分、崩解時(shí)限的考察，盡管該品種標(biāo)準(zhǔn)中沒有這兩項(xiàng)規(guī)定，但是通過前期研究發(fā)現(xiàn)，這兩項(xiàng)可能影響產(chǎn)品的溶出，甚至變化比較敏感，因此這時(shí)就需要增加這兩項(xiàng)的考察，不能拘泥于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或藥典指導(dǎo)原則規(guī)定。對(duì)于有些品種可能還要增加硬度或晶型的考察，等結(jié)果出來后把多種因素放在一起進(jìn)行評(píng)估。溶出曲線的評(píng)估是仿制藥的一個(gè)重點(diǎn)，根據(jù)一致性評(píng)價(jià)工作的要求，即使是仿4類也建議將參比制劑和仿制制劑同時(shí)進(jìn)行考察，比較變化趨勢(shì)，仿制藥不應(yīng)比參比制劑差。對(duì)于多劑量包裝產(chǎn)品需要要注意考察拆封后的穩(wěn)定性?？傊?，對(duì)于仿制藥，研究中發(fā)現(xiàn)的、確認(rèn)的產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）均需要進(jìn)行評(píng)估，證明仿制藥和參比制劑藥學(xué)等效。

 

 

 

 

三、放樣數(shù)量要充分充足

 

 

 

 

 

　　考察時(shí)為了不影響后期的判斷或重新做放樣，可以根據(jù)品種或劑型的特點(diǎn)，同時(shí)將40℃、30℃或25℃等多個(gè)條件同時(shí)進(jìn)行考察。放樣時(shí)要考慮到檢驗(yàn)失敗的可能，如斷電、儀器故障、配制錯(cuò)誤等，因此放樣數(shù)量應(yīng)根據(jù)樣品（或參比制劑）獲得的難易、是否貴重等考察，一般在1.5~3倍量。放樣時(shí)各批次的數(shù)量要認(rèn)真核對(duì)，檢查外包裝是否破損，加速試驗(yàn)一般至少4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（起止+2個(gè)中間時(shí)間），長(zhǎng)期試驗(yàn)一般考察8~10個(gè)時(shí)間點(diǎn)（起止+6~8個(gè)中間時(shí)間）。

 

 

 

 

四、樣品的使用要可溯源

 

 

 

 

 

　　樣品的使用情況是現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)內(nèi)容。參比制劑需要有入庫(kù)、領(lǐng)用和使用記錄保證可溯源。仿制制劑根據(jù)批生產(chǎn)記錄、入庫(kù)記錄、領(lǐng)用記錄、放樣記錄、每次穩(wěn)定性取樣點(diǎn)的取樣記錄進(jìn)行追蹤溯源。在穩(wěn)定性研究中，樣品的上游（批記錄）或下游（使用）是需要特別注意的。各種記錄應(yīng)長(zhǎng)期保存。記住一個(gè)原則：如果沒有記錄，那么就什么都沒有發(fā)生過。

 

 

 

 

五、設(shè)備要有驗(yàn)證和監(jiān)控

 

 

 

 

 

　　穩(wěn)定性中使用的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱、檢驗(yàn)儀器（色譜儀、溶出儀、熔點(diǎn)儀、水分儀、粒度儀、XRPD等）、儀表都要經(jīng)過驗(yàn)證（IQ、OQ、PQ）或校驗(yàn)合格。相應(yīng)的驗(yàn)證方案和報(bào)告都要齊全完整。穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的管理要有SOP進(jìn)行規(guī)定，哪些人員負(fù)責(zé)日常檢查？哪些人有權(quán)限進(jìn)入穩(wěn)定性考察室？哪些人負(fù)責(zé)填寫記錄（樣品放置、樣品取出），如果遇到突然斷電、缺水、漏水、缺打印紙、濕度超限……這些問題該如何處理，是否有應(yīng)急措施和方案，如UPS電源。所有保證樣品在正常放置條件下的工作都要考慮到位。

 

 

 

 

六、要避免混淆確保安全

 

 

 

 

 

　　樣品在放置前要檢查批號(hào)、數(shù)量、取樣時(shí)間點(diǎn)。取樣時(shí)要根據(jù)方案正確取樣，不要多取少取或取錯(cuò)樣品，此時(shí)宜進(jìn)行雙人復(fù)核。當(dāng)有很多批次樣品、很多不同條件的樣品需要檢驗(yàn)時(shí)，要做出標(biāo)識(shí)防止發(fā)生混淆，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)失敗。樣品取出后要保證樣品的安全，避免濕、熱、光、丟等因素的影響。

 

 

 

 

七、方案/SOP/記錄要量化細(xì)節(jié)

 

 

 

 

 

　　方案、檢驗(yàn)SOP要細(xì)化，例如規(guī)定方法中采用什么品牌色譜柱（具體到廠家、品牌、批號(hào)，新的還是舊的……），采用什么材質(zhì)的濾膜（尼龍、還是PTFE的……），什么品牌的試劑（鹽、有機(jī)試劑）。因?yàn)檫@些因素在不同人、不同階段進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)往往忽視了，導(dǎo)致了錯(cuò)誤判斷。例如有些項(xiàng)目采用相對(duì)保留時(shí)間進(jìn)行定位的，有關(guān)物質(zhì)檢查也可以靠從頭到尾盡量一直采用同一根色譜柱，避免可能出現(xiàn)的異常差異。有些項(xiàng)目受到濾膜的影響較大，溶出度忽大忽小，說明當(dāng)時(shí)研究不充分，應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定濾膜材質(zhì)或廠家。有的項(xiàng)目溶出介質(zhì)含有磷酸鹽，夏天檢測(cè)如放置時(shí)間較長(zhǎng)，偶爾會(huì)出現(xiàn)結(jié)果異常的情況。這些因素要對(duì)檢驗(yàn)人員進(jìn)行充分培訓(xùn)，SOP要詳細(xì)合理。

 

 

 

 

八、結(jié)果要及時(shí)匯總分析

 

 

 

 

 

　　穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與t0時(shí)間比較（或與歷史數(shù)據(jù)比較）時(shí)，一旦出現(xiàn)異常，需要考慮偏差調(diào)查（如OOS、OOT），是檢測(cè)的原因還是穩(wěn)定性樣品自身變化的原因。因此試驗(yàn)人員要及時(shí)反映問題給相關(guān)負(fù)責(zé)人，及時(shí)把有關(guān)問題能出來組織分析、制劑等人員開會(huì)討論，避免事后很久才發(fā)現(xiàn)問題。例如，某品種經(jīng)穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)的增加速度大于參比制劑，但最終量低于參比制劑。這種情況就需要討論，分析這些趨勢(shì)的原因。水分的影響？包材的影響？樣品本身的影響？看一看色譜圖，觀察還有沒有其他未知雜質(zhì)出現(xiàn)？及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題，討論問題，就會(huì)對(duì)下一階段的工作進(jìn)行預(yù)判，提前做好準(zhǔn)備，例如制備雜質(zhì)對(duì)照品，追加方法學(xué)驗(yàn)證等。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人不能光聽結(jié)果不看過程。

 

 

 

 

九、結(jié)合影響因素/降解試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)判

 

 

 

 

 

　　影響因素（或強(qiáng)制降解試驗(yàn)）考察在高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化條件下樣品本身的穩(wěn)定性情況，采用的條件也比加速試驗(yàn)劇烈，但是由于其考察時(shí)間短的特點(diǎn)，往往會(huì)較早的提示出問題。例如可以為分析方法的選擇提供依據(jù)，為處方的選擇提供依據(jù)，為包材的選擇提供依據(jù)，為可能出現(xiàn)的降解雜質(zhì)提供依據(jù)、為可能出現(xiàn)的溶出度降低提供依據(jù)等。對(duì)于這些數(shù)據(jù)的認(rèn)真評(píng)估后可以快速發(fā)現(xiàn)問題，提出應(yīng)對(duì)措施（如相容性問題、包材問題、降解途徑途徑、降解趨勢(shì)的差異問題等），做出預(yù)判，畢竟早發(fā)現(xiàn)問題，比晚發(fā)現(xiàn)問題要好的多。

 

 

 

 

十、不要錯(cuò)過穩(wěn)定性檢驗(yàn)時(shí)間

 

 

 

 

 

　　穩(wěn)定性放樣、取樣方案做的再好，也可能有出現(xiàn)問題的時(shí)候，比如錯(cuò)過了取樣時(shí)間。為了防止問題的出現(xiàn)，除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，SOP、記錄、各種檢驗(yàn)試劑、對(duì)照品、色譜柱等必須提前準(zhǔn)備充足外，要列出詳細(xì)的取樣時(shí)間表，例如可以采用專人負(fù)責(zé)提醒、管理的方式，以免錯(cuò)過取樣時(shí)間。最初的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)嚴(yán)格按照時(shí)間進(jìn)行取樣，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，例如6月以后可以在±2~3天內(nèi)取樣，如果間隔過長(zhǎng)將會(huì)影響結(jié)果。