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前言

 

測量不確定度是在實(shí)驗(yàn)之中測量而得,不確定度是一個(gè)數(shù)值范圍,并且是被賦予分散性質(zhì),被測量是落入了一個(gè)分散區(qū)間,在這個(gè)區(qū)間中含有正確的測得值。在日常實(shí)驗(yàn)中正確掌握測量不確定度是十分必要的。本文是基于色譜實(shí)驗(yàn)中測量不確定度的評(píng)價(jià)，供廣大讀者討論。文中如有錯(cuò)誤觀點(diǎn)，歡迎指正。

 

測量不確定度從詞義上理解，意味著對(duì)測量結(jié)果可信性、有效性的懷疑程度或不肯定程度，是定量說明測量結(jié)果的質(zhì)量的一個(gè)參數(shù)。實(shí)際上由于測量不完善和人們的認(rèn)識(shí)不足，所得的被測量值具有分散性，即每次測得的結(jié)果不是同一值，而是以一定的概率分散在某個(gè)區(qū)域內(nèi)的許多個(gè)值。

 

雖然客觀存在的系統(tǒng)誤差是一個(gè)不變值，但由于我們不能完全認(rèn)知或掌握，只能認(rèn)為它是以某種概率分布存在于某個(gè)區(qū)域內(nèi)，而這種概率分布本身也具有分散性。測量不確定度就是說明被測量之值分散性的參數(shù)，它不說明測量結(jié)果是否接近真值。

 

2002年版中國藥典已經(jīng)將《藥品檢測結(jié)果不確定度評(píng)定指導(dǎo)原則》收錄，目前正在社會(huì)征求意見。未來是否強(qiáng)制執(zhí)行也不得而知，不過在日常測量中考慮測量不確定度是一個(gè)大趨勢(shì)，特別是作為色譜人一定要站得更高一些，看的更遠(yuǎn)一些！ 

 

1、色譜實(shí)驗(yàn)中測量不確定度來源

 

色譜實(shí)驗(yàn)中測量不確定度來源的識(shí)別應(yīng)從分析測量過程入手，從影響測量結(jié)果的因素考慮，即對(duì)測量方法、測量系統(tǒng)和測量程序作詳細(xì)研究，為此應(yīng)盡可能畫出測量系統(tǒng)原理或測量方法的方框圖和測量流程圖。測量結(jié)果不確定度的一般來源有：隨機(jī)性不確定度和模糊性不確定度。

 

•隨機(jī)性

 

隨機(jī)性的不確定度可以用測量列結(jié)果（觀測值）的統(tǒng)計(jì)分布來進(jìn)行估算，并且以實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)偏差表征，主要是條件不充分導(dǎo)致的。主要分為隨機(jī)性導(dǎo)致的不確定度和系統(tǒng)導(dǎo)致的不確定度。下表是色譜實(shí)驗(yàn)中隨機(jī)性不確定度的舉例。

 

•模糊性

 

模糊性的不確定度可以用其它方法（根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或其它信息的假定概率分布）來進(jìn)行估算，并且也以標(biāo)準(zhǔn)偏差表征。主要是物本身概念不明確導(dǎo)致的。下表是色譜實(shí)驗(yàn)中模糊性不確定度的舉例。

 

2、色譜實(shí)驗(yàn)中測量數(shù)學(xué)模型建立

 

應(yīng)規(guī)定被測量，如：含量、有關(guān)物質(zhì)含量等，明確被測量與其所依賴的輸入量的關(guān)系，還應(yīng)包括對(duì)已知系統(tǒng)影響量的修正，建立數(shù)學(xué)模型。

 

Y = f (X1，X2，…，Xn)

 

Y為被測量（輸出量）；

 

X為影響量（輸入量）。

 

建立模型時(shí)，有一些潛在的不確定度來源不能明顯地呈現(xiàn)在上述函數(shù)關(guān)系中，它們對(duì)測量結(jié)果本身有影響，但由于缺乏必要的信息，無法寫出它們與被測量的函數(shù)關(guān)系。因此，在具體測量時(shí)無法定量地計(jì)算出它對(duì)測量結(jié)果影響的大小，在計(jì)算公式中只能將其忽略，而在模型中應(yīng)包括這些來源。不過對(duì)于色譜實(shí)驗(yàn)中的數(shù)學(xué)模型大多數(shù)都可用計(jì)算公式代表。 

 

3、色譜實(shí)驗(yàn)中測量標(biāo)準(zhǔn)不確定度評(píng)估

 

標(biāo)準(zhǔn)不確定度是用一倍標(biāo)準(zhǔn)偏差表示的測量不確定度。標(biāo)準(zhǔn)不確定度u(xi)與測量結(jié)果xi的比值為相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度，計(jì)算合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度時(shí)，一般以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度代入計(jì)算公式，可以達(dá)到量綱的統(tǒng)一。包括A 類評(píng)定和B 類評(píng)定。

 

（1）A類評(píng)定

 

通過對(duì)規(guī)定測量條件下獲得的測得量值的統(tǒng)計(jì)分析評(píng)定測量不確定度分量。采取逐項(xiàng)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)不確定度。

 

在重復(fù)性條件或重現(xiàn)性條件下對(duì)同一被測量X獨(dú)立重復(fù)測量n次，得到n個(gè)測量值xi(i=1,2,3…n)組成一個(gè)測量列,被測量X的最佳估計(jì)值是n個(gè)獨(dú)立測量值算數(shù)平均值，單個(gè)測量列的標(biāo)準(zhǔn)偏差為：

 

 

上式中n-1是自由度，標(biāo)準(zhǔn)偏差表征了被測量X的分散性。測量列的標(biāo)準(zhǔn)偏差隨著測量次數(shù)的增加而趨于一個(gè)穩(wěn)定的數(shù)值。

 

單個(gè)測量列平均值標(biāo)準(zhǔn)偏差就是測量X的A類標(biāo)準(zhǔn)不確定度。即：

 

 

測量列的平均值標(biāo)準(zhǔn)偏差則將隨著測量次數(shù)的增加而減少。 

 

如果存在m個(gè)這樣的測量列，單個(gè)測量列的合并樣品標(biāo)準(zhǔn)偏差Sp為：

 

 

上式中Si是單個(gè)測量列的標(biāo)準(zhǔn)偏差，如果Si的自由度是υ0，則單個(gè)測量列的合并樣品標(biāo)準(zhǔn)偏差為mυ0。

 

（2）A類評(píng)定流程

 

 

（3）B類評(píng)定

 

B類評(píng)定系指被測量X的估計(jì)值xi不像A類那樣是由重復(fù)測得，其標(biāo)準(zhǔn)不確定度可用xi的可能變化的相關(guān)信息或資料來進(jìn)行的一類評(píng)估。比如：權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的量值、有證標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的量值、校準(zhǔn)證書、儀器的漂移、經(jīng)檢定的儀器的準(zhǔn)確度等級(jí)、根據(jù)人員經(jīng)驗(yàn)推斷的極限值等。

 

B類評(píng)定的方法是根據(jù)有關(guān)的信息或經(jīng)驗(yàn)，判斷被測量的可能值區(qū)間[-a,+a]，假設(shè)被測量值的概率分布，根據(jù)概率分布和要求的包含概率p估計(jì)因子k，則B類標(biāo)準(zhǔn)不確定度uB可由公式得到：

 

uB=a/k

 

式中：a為被測量可能值區(qū)間的半寬度。當(dāng)k為擴(kuò)展不確定度的倍乘因子時(shí)（擴(kuò)展不確定度是標(biāo)準(zhǔn)差的倍數(shù)）稱包含因子（如果xi來源于說明書、校準(zhǔn)證書、手冊(cè)或其他資料），其他情況下根據(jù)概率論獲得的k稱置信因子。B類評(píng)定常用到正態(tài)分布、均勻分布和三角分布。對(duì)應(yīng)k值見下表：

 

很容易看出，對(duì)于已經(jīng)給出置信水平的，可以參照上表查出對(duì)應(yīng)的k值，代入公式可以計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)不確定度。對(duì)于未給出置信水平可采用假設(shè)矩形分布或三角分布進(jìn)行計(jì)算。

 

（4）B類評(píng)定流程

 

4、合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度

 

被測量Y的估計(jì)值y=f(x1,x2,…,xN)的標(biāo)準(zhǔn)不確定度是由相應(yīng)輸入量 x1,x2,…,xN的標(biāo)準(zhǔn)不確定度合理合成求得的，其表示式的符號(hào)為uc(y)。合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度uc(y)表征合理賦予被測量之值Y的分散性，是一個(gè)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果各輸入量是獨(dú)立無關(guān)的，則合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度為

 

事實(shí)上，在色譜實(shí)驗(yàn)室中為了簡化測量不確定度，我們應(yīng)盡量使得各輸入量不相關(guān)。 

 

5、擴(kuò)展不確定度

 

擴(kuò)展不確定度是被測量可能值包含區(qū)間的半寬度。根據(jù)輸出量的分布情況，求出所要求的置信概率水平p下的包含因子k ，則U=kuc(y)。

 

如果Y 接近于正態(tài)分布，則多數(shù)情況取p=95%，若不能判斷Y的分布，則取k=2或者3。 

 

6、報(bào)告測量不確定度

 

報(bào)告測量不確定度應(yīng)使用擴(kuò)展不確定度U，同時(shí)給出特定的置信水平或包含因子。報(bào)告應(yīng)盡可能詳細(xì)，以便使用者可以正確地利用測量結(jié)果，通常不確定度的有效數(shù)字不要多于兩位，末位后面如有數(shù)字需進(jìn)位。

 

7、測量不確定度的評(píng)定流程

 

看了上述的理論知識(shí)，估計(jì)大部分讀者已經(jīng)思路混亂，不知所云。下面筆者將采用色譜實(shí)驗(yàn)室中分析的例子簡單說明，希望可以幫助廣大讀者擴(kuò)展思路。 

 

8、色譜實(shí)驗(yàn)室實(shí)例

 

HPLC法測定某原料藥中主成分含量的不確定度評(píng)定

 

（1）測量方法

 

精密量取本品適量，加稀釋劑成每1ml中含100μg的溶液，取10μl注入液相色譜儀，另取對(duì)照品適量，同法制備并測定，按外標(biāo)法計(jì)以峰面積計(jì)算主成分含量。

 

（2）數(shù)學(xué)模型

式中X為某原料藥的百分含量；WR為對(duì)照品稱樣量；PR為對(duì)照品溶液中主成分的峰面積；PS為樣品中主成分的峰面積；WS為樣品稱樣量；VS為樣品稀釋倍數(shù)；VR為對(duì)照品稀釋倍數(shù)；p為對(duì)照品的純度（標(biāo)識(shí)量，無需考慮不確定度）；

 

（3）不確定度來源

 

采用魚骨法進(jìn)行羅列不確定度來源

 

（4）不確定度量化 

 

對(duì)照品的峰面積的測量不確定度主要來源于：

 

一是進(jìn)樣重復(fù)性，由前述知識(shí)可知，重復(fù)性屬于A類不確定度。對(duì)照品溶液進(jìn)行測定時(shí)，在進(jìn)樣、分離、檢測過程中，產(chǎn)生的隨機(jī)影響包括進(jìn)樣體積重復(fù)性、泵流速穩(wěn)定性、分離重復(fù)性、檢測器穩(wěn)定、積分變動(dòng)性等。

 

二是系統(tǒng)影響，比如泵、色譜柱、檢測器等，由于對(duì)照品溶液與樣品溶液在同等條件下進(jìn)行，故該項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)不確定度互相抵消。則對(duì)照品峰面積的測量不確定度來源于進(jìn)樣重復(fù)性。

 

故u(PR)=對(duì)照品溶液中主成分6個(gè)峰面積的標(biāo)準(zhǔn)偏差（比如為4372）。同樣，樣品溶液峰面積重復(fù)性的測量不確定度u(PS)= 樣品溶液中主成分6個(gè)峰面積的標(biāo)準(zhǔn)偏差(比如4303)。 

 

對(duì)照品稀釋倍數(shù)的測量不確定度主要來源于：

 

一是容量瓶校準(zhǔn)，屬于B類不確定度。10ml的容量瓶的容量允差為±0.01ml，按矩形分布，標(biāo)準(zhǔn)偏差為：

 

 

二是容量瓶定容時(shí)的變動(dòng)性，屬于A類不確定度，將同一個(gè)10ml的容量瓶用水定容10次并稱重，得出標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.00040。

 

三是溫度，液體膨脹系數(shù)，不過對(duì)照品溶液和樣品溶液是在同一溫度下制備，故膨脹系數(shù)引起的測量不確定度是可以忽略的。則對(duì)照品溶液稀釋倍數(shù)VR的標(biāo)準(zhǔn)偏差：

 

 

同樣，樣品溶液的系數(shù)倍數(shù)VS的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.0058。

 

對(duì)照品稱樣量的測量不確定度主要來源于：

 

一是天平校準(zhǔn)，屬于B類測量不確定度。比如天平的最大允差為±0.03mg，按正態(tài)分布計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.03/1.96=0.0153。此外還有天平靈敏度，不過由于對(duì)照品和樣品的稱樣均在同一天平上，故天平稱量范圍內(nèi)的系統(tǒng)漂移將被抵消，此項(xiàng)影響不計(jì)。

 

二是稱量的重復(fù)性，屬于A類不確定度?？筛鶕?jù)天平說明書直接讀取對(duì)應(yīng)稱樣量重復(fù)性的標(biāo)準(zhǔn)偏差（比如0.02）。則對(duì)照品稱樣量WR的標(biāo)準(zhǔn)偏差：

 

 

同樣，樣品稱樣量WR的標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.0252。

 

（5）計(jì)算合成測量不確定度

 

各來源測量不確定度總結(jié)如下：

 

 

某原料藥中主成分百分含量

 

 

則合成不確定度為：

 

（6）計(jì)算擴(kuò)展不確定度

 

測量結(jié)果符合正態(tài)分布，取置信概率為95%，選擇包含因子k=2，U=2×93%=1.86%

 

（7）測量不確定度報(bào)告

 

HPLC法測定某原料藥中主成分含量為X=（96.84±1.86）%，k=2。

 

結(jié) 語

 

色譜實(shí)驗(yàn)中測量不確定度的評(píng)定是一個(gè)及其繁瑣和復(fù)雜的過程，在評(píng)定中應(yīng)該最大程度上將測量不確定的來源考慮全面。測量不確定度評(píng)定能幫助我們找出測量結(jié)果超限的真正原因，規(guī)范測量過程中操作。

 

此外筆者認(rèn)為，在藥物研究中會(huì)逐漸強(qiáng)制要求對(duì)測量不確定度進(jìn)行評(píng)定。因此，色譜實(shí)驗(yàn)中應(yīng)該具有測量不確定度評(píng)定的意識(shí)。

 

另外測量不確定度與設(shè)備管理具有緊密聯(lián)系，掌握好測量不確定度能夠?qū)υO(shè)備進(jìn)行最優(yōu)選擇，節(jié)約實(shí)驗(yàn)室采購成本。有興趣者可與筆者單獨(dú)聯(lián)系。

 

以上是筆者對(duì)色譜實(shí)驗(yàn)中測量不確定度理論的簡淺總結(jié)，難免不妥，還望批評(píng)指正!