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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-09-03 11:46
創(chuàng)新藥研發(fā)是一個探索性的研究過程，具有不同于仿制藥的研發(fā)規(guī)律和研究特點，研究和審評應遵循其規(guī)律有序開展。
參考FDA、歐盟發(fā)布的IND 申請藥學相關技術指南，結合筆者近年來的審評實踐，對創(chuàng)新藥藥學研發(fā)的特點、階段性的技術要求進行討論，并介紹近期國內(nèi)創(chuàng)新藥審評的相關政策。
正文
創(chuàng)新藥的研發(fā)涉及生物學、醫(yī)學、藥學等諸多領域，是一個國家藥品研發(fā)實力的綜合體現(xiàn)。
建國后，我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以仿制藥為主，仿制藥占據(jù)了國內(nèi)醫(yī)藥市場的絕大部分份額，創(chuàng)新藥的研發(fā)水平與歐美等先進國家還有較大的差距。
近年來，隨著國內(nèi)研發(fā)水平的提高和社會經(jīng)濟的發(fā)展，在國家“重大新藥創(chuàng)制”等政策的推動下，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)事業(yè)快速成長，創(chuàng)新藥的申報量明顯增加。
但由于人員、技術、經(jīng)驗等方面的欠缺，創(chuàng)新藥的研發(fā)、管理、審評還面臨諸多問題和挑戰(zhàn)，例如藥學研發(fā)、藥學審評中還或多或少的摻雜了多年來仿制藥的慣性研發(fā)思路、技術要求。
本文參考FDA、歐盟發(fā)布的IND 申請藥學相關技術指南，結合筆者近年來的審評實踐，對創(chuàng)新藥藥學研發(fā)的特點、階段性的技術要求進行討論，并介紹近期國內(nèi)創(chuàng)新藥審評的相關政策，期望能給相關研究工作提供有益的借鑒和參考。
1、創(chuàng)新藥藥學研究的特點
2016 年3 月4 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2016 年第51 號文中明確新的注冊分類1 為創(chuàng)新藥，指國內(nèi)外均未上市、含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。
創(chuàng)新藥研發(fā)是一個探索性的研究過程，是由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的研究工作。
因研發(fā)基礎不同，創(chuàng)新藥與仿制藥具有完全不同的研發(fā)路徑。
創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個高風險、高投入、長周期的過程，首先是研究靶點的確認以及數(shù)百萬個候選化合物的篩選；接著在動物體內(nèi)進行臨床前研究，重點評估藥物的安全性，并為首次人體試驗設計提供數(shù)據(jù)支持；I 期臨床是對臨床藥理學及人體安全性的初步評價，并為給藥方案的制定提供依據(jù)；II 期臨床是藥物治療作用的初步評價階段，初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也為III 期臨床試驗設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)；III 期臨床是藥物治療作用的確證階段，進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益和風險關系，最終為藥物注冊申請?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。
在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選化合物的主要問題，藥學研究主要是支持臨床前研究和臨床研究的順利開展，并保證擬上市藥物的質(zhì)量可控性。
由于研發(fā)路徑的不同，創(chuàng)新藥的藥學研發(fā)也呈現(xiàn)不同于仿制藥的特有規(guī)律和研究特點，可歸納為漸進性、不確定性。
創(chuàng)新藥藥學研究的深度和廣度是伴隨藥物的開發(fā)進程逐步推進的，不同階段藥學研究的目的不同。
在早期開發(fā)階段，安全性和有效性的信息不足，還不可能以保證產(chǎn)品的安全性和有效性為目的建立相應的質(zhì)量控制要求，隨著研究的推進，不斷積累相關知識和信息，逐漸建立起安全性、有效性與產(chǎn)品特性及質(zhì)量之間的關系，并結合擬定工業(yè)化生產(chǎn)的需要，逐步建立起完善的商業(yè)化質(zhì)量控制體系。
在創(chuàng)新藥研究過程中，結合臨床研究的需要、放大生產(chǎn)需要、隨著對藥物認知逐漸深入等等，不斷需要對藥學研究工作進行調(diào)整優(yōu)化，例如劑型、規(guī)格的調(diào)整，處方工藝的不斷完善，分析方法的不斷優(yōu)化，等等。
變更是創(chuàng)新藥研發(fā)過程中一個永恒的主題，一般情況下變更主要發(fā)生I、II期臨床試驗階段，進入III 期臨床后很少再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，即在創(chuàng)新藥的早期研發(fā)階段，藥學方面還存在很大的不確定性。
2、分階段的技術考慮
基于創(chuàng)新藥藥學研究的漸進性、不確定性的特點，無論是申請人藥學研究開發(fā)策略的制定，還是監(jiān)管機構對于研發(fā)過程中藥學技術要求的把握都應與藥物所處的研發(fā)階段相適應。
監(jiān)管機構對于藥學研究信息的要求主要是基于以下幾個方面的綜合考慮：臨床研究階段，受試者的數(shù)量和研究周期，藥物結構和作用機制的新穎性，劑型和給藥途徑，已暴露的和潛在的風險等。
多年來，國內(nèi)的研發(fā)和審評均是以仿制藥為主，對創(chuàng)新藥研發(fā)規(guī)律的認識比較有限，申請人普遍存在未按照研發(fā)階段開展相應研究的問題，例如在早期研發(fā)階段做了很多沒有必要的過多、過細的藥學研究工作，形式上幾乎相當于申報生產(chǎn)的相關要求，或是忽視研究過程中關鍵信息的積累，沒有關注影響藥物體內(nèi)行為的關鍵質(zhì)量特性的跟蹤研究；同時，技術審評中也存在未按照創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段區(qū)分關注的重點，存在早期臨床階段對藥學部分技術資料要求過多等問題。
近幾年來，藥審中心遵循創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律，正逐步調(diào)整創(chuàng)新藥的藥學審評策略，下面結合筆者的審評工作實踐，參考FDA、歐盟發(fā)布的IND 相關指導原則，對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中階段性的藥學技術要求進行探討。
1、I 期臨床的藥學研究信息
對于 I 期臨床申請，藥理毒理專業(yè)是評價的核心。
藥學研發(fā)和審評的主要目的是保證受試者的安全，重點關注與安全性相關的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等。
1.1 原料藥的制備工藝
提供合成工藝研究的簡要總結，說明現(xiàn)有試制規(guī)模，合成路線圖中建議明確各步驟的反應條件、所用試劑、溶劑、催化劑等，建議開始關注對關鍵起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)積累；因精制工藝的不同可能影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜、晶型、粒度等，需注意說明粗品的純化/精制方法。
1.2 原料藥的特性鑒定
此階段提供支持化學結構的初步研究數(shù)據(jù)即可；說明可能影響安全性的理化性質(zhì)，如溶解性（不同pH 溶液中）、粒度、晶型等。
建議在早期臨床階段即確定藥用晶型，但粒度還需要結合臨床研究的推進不斷積累數(shù)據(jù)。
1.3 制劑的處方工藝
說明處方組成，輔料功能、合理性；提供制備工藝的簡要描述、流程、現(xiàn)有試制規(guī)模。
I 期臨床通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊，或者制備成混懸液、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性，不是藥學評價的重點，重點是保證臨床試驗樣品的穩(wěn)定、安全。
但對于無菌制劑，出于安全性的考慮，應提供詳細的滅菌/除菌工藝條件，制備工藝應能保證產(chǎn)品的無菌。
應注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學試驗所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異，討論這些差異對安全性可能的影響程度，總之，要保證用于臨床前動物試驗、臨床試驗等所用藥物的質(zhì)量具有可比性。
此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風險信號，如有，應對這些潛在的危險信號進行分析，闡述監(jiān)測計劃。
1.4 質(zhì)量控制
列出質(zhì)量標準的項目、方法和可接受限度。
建議對涉及安全性的有關物質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)等檢測方法的適用性進行初步驗證，初步界定雜質(zhì)譜；擬定限度應基于已有批分析數(shù)據(jù)的積累，臨床樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應雜質(zhì)的水平；提供已有批次（如安全性評價、穩(wěn)定性試驗等）和擬進行臨床試驗批次（如有）的批分析數(shù)據(jù)。
1.5 穩(wěn)定性研究
提供已有的穩(wěn)定性試驗結果、后續(xù)的穩(wěn)定性研究計劃；對于復溶、稀釋或混合后多次應用的制劑，應開展使用中的穩(wěn)定性研究；建議開展影響因素等試驗，以了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性情況、潛在的降解途徑，幫助穩(wěn)定性試驗條件的選擇、分析方法的考察。
已有的穩(wěn)定性研究結果應支持擬進行的臨床研究，保證擬定臨床試驗期間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。
2.II/III 期臨床的藥學研究信息
到了II/III 期臨床階段，隨著研究的深入，藥學研究信息要比I 期豐富很多，藥學評價依然是關注與安全性相關的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關的問題，如雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等。
通常，變更多發(fā)生在II 期臨床試驗期間，注意評估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的可銜接性，以及對藥物安全性、有效性的影響。
2.1 原料藥的制備工藝
提交制備工藝的變化及相關研究資料，評估變更對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響；對于保證產(chǎn)品安全性的生產(chǎn)步驟（如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟）的過程控制應有清晰描述；提供起始原料的質(zhì)量控制信息（來源、分析方法、檢測結果），對于結構復雜的關鍵起始原料應提供詳細生產(chǎn)工藝信息；提供關鍵步驟、中間體的控制信息。
2.2 原料藥的特性鑒定
提供合理支持藥物化學結構的證明，單晶X衍射、構象分析等可在III 期提供；結合臨床試驗制劑的劑型特點和藥物特性，提供進一步完善的原料藥理化性質(zhì)信息，包括溶解性、晶型、粒度、滲透性、旋光性、引濕性、分配系數(shù)、電離常數(shù)等，對于口服固體制劑，建議盡早研究其原料藥的滲透性，了解其BCS 分類，對制劑處方工藝開發(fā)以及體外釋放方法的建立很有幫助。
2.3 制劑的處方工藝
提交 I 期或II 期臨床期間劑型、處方、工藝的變化及相關研究資料，溶出行為等質(zhì)量特性可能具有潛在臨床相關性，請關注變更對這些質(zhì)量特性的影響，評價早期臨床試驗制劑與后續(xù)擬使用制劑的相關性。
對于III 期申報，如已明確關鍵生產(chǎn)步驟，應記錄關鍵步驟的控制和中間體的控制信息。
III 期臨床試驗是確認藥品安全性有效性最重要的試驗部分，III 期臨床試驗所用的樣品是關聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關鍵批次，對于
將來新藥上市申請（NDA）申報時制定全面的質(zhì)量控制體系非常重要，建議高度關注III 期臨床試驗樣品的CMC 相關信息。
通常是根據(jù)擬定商業(yè)化生產(chǎn)來對III 期臨床樣品的生產(chǎn)和其他藥學研究工作進行合理安排，盡量避免NDA 之前再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，加強對工藝控制信息、關鍵質(zhì)量信息的收集。
2.4 質(zhì)量控制
提供分析方法部分驗證結果摘要（可列表，如專屬性、精密度、準確度、線性、定量限/檢測限等）；繼續(xù)進行雜質(zhì)譜的鑒定；對原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進行定性和定量研究，建議申報III 期臨床時確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物；重新評估先前I 期或II 期的質(zhì)量標準和可接受限度，根據(jù)當前的研究階段進一步評估和調(diào)整。
對于難溶性口服固體制劑，建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù)，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關性；建立溶出度/釋放度方法，結合藥物特性選擇介質(zhì)和試驗方法，建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品、穩(wěn)定性試驗樣品的溶出/釋放行為進行考察，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關性。
提交各項臨床試驗樣品的批分析數(shù)據(jù)。
2.5 穩(wěn)定性研究
總結已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；描述原料藥化學和物理敏感性，如光敏感性、吸濕性等，潛在的降解途徑。
III 期臨床試驗通常周期較長，而擬用于臨床試驗樣品的穩(wěn)定性考察時間很有限，建議可提交相關的支持性研究數(shù)據(jù)，例如臨床前或早期臨床試驗的處方、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩(wěn)定性研究結果。
進入III 期臨床后通常應按照指導原則要求開展穩(wěn)定性試驗，以方便NDA 的申報。
3.NDA 的藥學研究信息
對于 NDA，臨床和藥學專業(yè)是評價的核心。藥學研究和技術評價可參考國內(nèi)及ICH等已發(fā)布的相關技術指導原則。
藥學審評的重點是基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對上市藥品質(zhì)量控制體系進行全面評價，確保擬上市的藥品具有和關鍵臨床試驗樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。
質(zhì)量控制研究應當和臨床/臨床前研究獲得的安全性、有效性數(shù)據(jù)相關聯(lián)。
仿制藥可參考原研產(chǎn)品的相關信息建立質(zhì)控要求，而創(chuàng)新藥則需要根據(jù)研發(fā)過程中積累的試驗數(shù)據(jù)來建立藥品有效安全性與產(chǎn)品質(zhì)量的關聯(lián)，因此需要注意提供完整、翔實的試驗數(shù)據(jù)，特別是關鍵Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)。
評價時特別關注與藥品安全有效性相關的關鍵質(zhì)量屬性，例如有關物質(zhì)、粒度、晶型、溶出行為等，要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業(yè)批、穩(wěn)定性批次產(chǎn)品質(zhì)量的相關性。
3、創(chuàng)新藥審評的相關政策
國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013 年2 月22日發(fā)布了《關于深化藥品審評審批改革，進一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》（國食藥監(jiān)注[2013]37 號），明確了鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新、調(diào)整創(chuàng)新藥物臨床試驗申請的審評策略、優(yōu)化創(chuàng)新藥物審評流程。
2015 年11 月11 日發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》（2015 年第230 號），優(yōu)化了創(chuàng)新藥臨床試驗申請的審評審批，實行一次性批準，不再采取分期申報、分期審評審批的方式，規(guī)定“申請人需按要求及時補報最新研究資料。
在I 期、II 期臨床試驗完成后，申請人應及時提交試驗結果及下一期臨床試驗方案。
未發(fā)現(xiàn)安全性問題的，可在與藥審中心溝通后轉入下一期臨床試驗”。
II/III 期臨床試驗雖不再需要審批，但仍請申請人按照創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律合理制定藥學研發(fā)策略，按上述討論的分階段的技術關注點來進行藥學研發(fā)和自我評估。
2016 年2 月26 日發(fā)布了《總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》（食藥監(jiān)藥化管〔2016〕19號），將創(chuàng)新藥納入了優(yōu)先審評審批的范圍。
為貫徹落實總局的相關政策、優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評工作，審評中心也制定了相關配套措施。
2012 年5 月制定了《化學藥IND 申請（I、II 期臨床）藥學研究信息匯總表》、《化學藥IND 申請藥學研究年度報告》，以方便創(chuàng)新藥的藥學審評以及臨床試驗期間后續(xù)藥學研究信息的滾動提交。
為加強創(chuàng)新藥研發(fā)過程中與申請人的溝通，《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》已于2016 年6 月6 日由總局發(fā)布，根據(jù)筆者幾年來的IND 藥學審評工作經(jīng)驗，建議申請人重視III 臨床前的藥學溝通交流會，充分討論III 期臨床樣品的生產(chǎn)要求及后續(xù)的藥學研發(fā)計劃，有助于申請人在關鍵的III 臨床試驗中獲取充分的支持NDA 的CMC 數(shù)據(jù)。
優(yōu)先審評的具體執(zhí)行措施也已基本落地，將于近期發(fā)布。
來源：Internet
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