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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-09-04 10:26
粘沖是固體制劑開發(fā)過程中常見的問題之一，通過對乙酰舒泛粘沖行為的研究，揭示初始粘沖是由表面化學(xué)電位介導(dǎo)的電荷傳遞過程導(dǎo)致，并由于物料塑性在不斷壓片過程中逐漸變得嚴(yán)重。
1、緒論
粘沖（物料粘結(jié)在沖釘表面）是生產(chǎn)中常見的問題之一，輕微的粘沖會導(dǎo)致片劑表面粗糙與外觀光潔度較差，而嚴(yán)重的粘沖則會導(dǎo)致片劑表面產(chǎn)生明顯缺陷（坑洼不平、脫蓋等）。在生產(chǎn)過程中，一旦發(fā)生了粘沖，往往需要對所有的沖釘進(jìn)行清洗才能繼續(xù)進(jìn)行生產(chǎn)。此外，由于質(zhì)檢環(huán)節(jié)的抽樣檢測并不能保證檢測出所有由粘沖所產(chǎn)生的不合格片劑，這就使得整個(gè)批次的產(chǎn)品質(zhì)量都打上了問號。因此，對于連續(xù)生產(chǎn)作業(yè)來說，粘沖是極為麻煩的問題。
粘沖可以理解為多個(gè)因素之間的相互作用，這些因素包括API、輔料、設(shè)備（通過壓片參數(shù)如壓片速度、壓力進(jìn)行影響）、沖釘表面材質(zhì)、API的性質(zhì)（粘結(jié)強(qiáng)度、塑性、粒徑）、特殊功能基團(tuán)的暴露、處方組成（如潤滑劑型號、潤滑劑濃度、粘合劑型號）。現(xiàn)代研究顯示引起粘沖的主要因素是顆粒性質(zhì)，根據(jù)報(bào)道，通過晶體工程獲得的布洛芬與布洛芬鈉二水合物顆粒，對不同涂層的沖釘顯示出不同的粘附性質(zhì)，然而，并沒有報(bào)道對該現(xiàn)象從機(jī)械性質(zhì)角度進(jìn)行更進(jìn)一步的解釋。
為了從分子級別理解粘沖行為發(fā)生的機(jī)制，采取了人工合成的甜味劑乙酰舒泛（Acs-H），由于其具有較高的粘性，并不能應(yīng)用于片劑處方中作為掩味劑。因此，粘度較低的乙酰舒泛鉀（Acs-K）也就具有更廣的應(yīng)用。通過對不同粒徑的乙酰舒泛和乙酰舒泛鉀的粘附行為進(jìn)行研究，揭示了粘沖與晶體機(jī)械性能以及表面化學(xué)性質(zhì)高度相關(guān)。在壓片過程中，表面含有大量負(fù)電功能基團(tuán)的乙酰舒泛會與缺少電子的沖釘有更強(qiáng)的相互作用。此外，相較于脆性物料Acs-K，高塑性物料Acs-H更容易發(fā)生API-API粘結(jié)，使得粘沖越發(fā)嚴(yán)重。
總體來說，較強(qiáng)的粘附性質(zhì)是包括特定功能基團(tuán)暴露致使初始粘附、較大的塑性與粘結(jié)強(qiáng)度、以及與基質(zhì)較低的相互作用強(qiáng)度三者的共同作用，最終引起了物料轉(zhuǎn)移到了沖釘上。
2、單晶性質(zhì)研究
Acs-H與Acs-K都具有細(xì)長的晶體結(jié)構(gòu)，通過使用鉗子與針對單晶進(jìn)行彎曲，可以對其機(jī)械性質(zhì)進(jìn)行定性評估。結(jié)果顯示，Acs-H能夠較為容易的彎曲而不會斷裂（圖2a），然而Acs-K在未觀測到明顯塑性形變的情況下發(fā)生了斷裂（圖2b），這意味著Acs-H是塑性物料，而Acs-K則是脆性物料。由于在每次壓縮過程中API會發(fā)生自發(fā)性聚集，因此高塑性的API會引起更嚴(yán)重的多層粘附，這也就是說塑性物料相較于脆性物料更容易引起粘沖。
納米壓痕是對單晶性質(zhì)進(jìn)行定量表征的一種技術(shù)，通過測定加載、保持、卸載三個(gè)階段下位移-力之間的關(guān)系，可以更深入的探查物料性質(zhì)。在加載階段，物料會發(fā)生彈性和塑性形變。通過對檢測器探頭施加恒定的加載或卸載力，物料會處于受恒定壓力的保持階段，在該階段中材料的粘彈性流動是其體積縮小的主要機(jī)制。而在卸載階段，彈性形變是形變的主要機(jī)制。
Acs-K具有比Acs-H更高的硬度（表1），事實(shí)上，Acs-K甚至在最大荷載力（14.7mN）下都不能推進(jìn)1000nm（圖3），保持在最大壓力10s后，Acs-K僅僅前行了40nm。而對于Acs-H，達(dá)到最大位移1000nm所需的力顯著降低。根據(jù)位移-力之間的關(guān)系，可以發(fā)現(xiàn)Acs-K的彈性模量E與硬度H是Acs-H的3.5倍（表1），這也就是說Acs-H具有高塑性。
Hirshfeld Surface是一種用于測定分子間距離的方法，該方法基于將范德華力的距離作為標(biāo)準(zhǔn)距離，小于范德華力被標(biāo)記為紅色，大于范德華力則被標(biāo)位藍(lán)色，最終可以繪制出基于di（表面至同一個(gè)分子中最近原子核的距離）為橫坐標(biāo)與de（表面至其它分子原子核的最近距離）為縱坐標(biāo)的指紋圖譜。
通過Hirshfeld Surface技術(shù)對Acs-H與Acs-K的晶型結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，可以解釋為什么Acs-K具有更高的硬度?？傮w上來說，Acs-K具有更短的原子間距離（紅色），也就是說Acs-K的分子間作用比Acs-H要強(qiáng)（Acs-H在H-H以及O-H上具有更短的接觸距離，但這種作用形式要比離子鍵弱的多）。由于Acs-K具有更短的分子間距離，這也就意味著Acs-K比Acs-H更容易進(jìn)行分子堆疊，進(jìn)而導(dǎo)致Acs-K具有更高的硬度，因此其塑性也就比Acs-H弱。
3、API粉末可壓性研究
測定不同壓力下的片劑強(qiáng)度與孔隙率是表征顆粒性質(zhì)的常用方法。其中孔隙率可以采用氦比重計(jì)進(jìn)行測定（孔隙率ε=1-片劑密度ρ/真實(shí)密度ρt），抗張強(qiáng)度可以由片劑硬度與尺寸計(jì)算而來（抗張強(qiáng)度σ=2F/（π.D.h），F(xiàn)：片劑硬度（N），D：片劑直徑（mm），h：片劑厚度（mm））。此外，利用Heckel法，可以建立孔隙率e與壓力之間的關(guān)系，-lnε =K.P+A（P是壓力，A是經(jīng)驗(yàn)常數(shù)）。通過對100-300MPa壓力范圍進(jìn)行線性分析可以獲得K值，基于最大荷載壓力Py=1/K的關(guān)系可以進(jìn)一步獲得Py，而低的Py值意味著較高的塑性。
在壓力相同的情況下，Acs-H形成的片劑比Acs-K抗張強(qiáng)度更高（圖1a），孔隙率更低（圖1c），表明Acs-H晶體具有比Acs-K更強(qiáng)的粘結(jié)性質(zhì)。從圖1b中可以發(fā)現(xiàn)，同樣孔隙率的情況下，Acs-H具有更高的抗張強(qiáng)度，這同樣意味著其粘結(jié)性質(zhì)更強(qiáng)。通過繪制Heckel圖（圖1c）可以計(jì)算最大荷載壓力，Acs-H的最大荷載壓力（250±40Mpa）明顯比Acs-K（427±37Mpa）要低，證實(shí)了Acs-H具有更高的塑性。
根據(jù)所報(bào)道的研究，更高的API-API相互作用對多層粘附行為的發(fā)生具有促進(jìn)作用，因此，Acs-H晶體的高粘結(jié)性質(zhì)也就暗示了其會具有更嚴(yán)重粘沖傾向。
4、處方性質(zhì)研究
以25%乙酰舒泛或乙酰舒泛鉀、74.75%微晶纖維素PH102、0.25%硬脂酸鎂制備了批量25g的處方，于料斗混合機(jī)中50rpm混合4min后，23℃/33%RH條件存放2天。
研究表明，更高的基質(zhì)強(qiáng)度，也就是API與輔料之間具有更強(qiáng)的結(jié)合能力，能夠減少API粘附在沖釘表面的質(zhì)量。雖然Acs-K本身具有較差的成片性以及粘結(jié)強(qiáng)度，但含有Acs-K的處方卻表現(xiàn)出了更好的成片性（圖5a），而更好的成片性使得Acs-K比Acs-H在表觀強(qiáng)度σ0上明顯要高（圖5b）。
基于粘結(jié)面積-粘結(jié)強(qiáng)度模型，片劑抗張強(qiáng)度的決定因素為由相互作用組分的粘結(jié)面積與粘結(jié)強(qiáng)度。在所制備的兩個(gè)處方中，總粘結(jié)面積由作為高塑性物料的微晶纖維素（74.75%）直接決定。事實(shí)上，兩個(gè)處方的Py值在數(shù)據(jù)上極為相似（表1），也就是說兩個(gè)處方具有類似的塑性。因此，Acs-K處方具有更高的表觀強(qiáng)度的原因是其具有更高的粘結(jié)強(qiáng)度，這與Acs-K單晶具有更高的E和H值結(jié)果一致，這也就導(dǎo)致了Acs-K具有更低的粘沖行為。
在不同的Acs-H與Acs-K粒徑下（d50分別為20μm與125-180μm），考察了壓縮次數(shù)對粘附質(zhì)量的影響。在兩個(gè)粒徑條件下，Acs-H的粘附量幾乎一直是Acs-K的3-5倍（圖6）。同一個(gè)處方中，250Mpa條件比100Mpa粘附的質(zhì)量更高（圖6）。低壓力條件下，高粘附行為可以被歸因于更高的API-沖釘粘附相互作用，這種相互作用的發(fā)生基于API-API以及API-輔料的粘結(jié)相互作用（低壓力條件下，片劑的強(qiáng)度較低，基質(zhì)將API顆粒推離沖釘表面的能力更弱，換而言之，API-API以及API-輔料間的結(jié)合相互作用更低）。然而，隨著壓力的升高，Acs-K粘附增長較少，Acs-H的增長較多，表明Acs-H可能存在多層構(gòu)建行為。
從第一次壓縮后，Acs-H比其鹽Acs-K在沖釘表面的粘附質(zhì)量更高，也就是說Acs-H比Acs-K具有更高的粘沖性質(zhì)。Acs-H更高的粘附性質(zhì)與其具有更高的塑性以及粘結(jié)強(qiáng)度的結(jié)果一致（表1）。Acs-H/MCC具有較低的結(jié)合強(qiáng)度（Acs-H的處方具有更低的成片性以及可壓性，參見圖5與表1），也是導(dǎo)致其更高粘沖行為的原因。在100Mpa條件下，Acs-H的細(xì)顆粒比粗顆粒具有更低的粘沖性質(zhì)，兩者之間具有顯著差異。這和抗張強(qiáng)度的結(jié)果是一致的，也就是Acs-H的細(xì)粉的抗張強(qiáng)度σ（1.85±0.05Mpa，n=3）要稍微高于大粒徑的Acs-H顆粒（（1.6±0.07Mpa，n=3）。因此，小粒徑的Acs-H具有更高的API-輔料（Acs-H與微晶纖維素）結(jié)合強(qiáng)度以及更高的片劑基質(zhì)強(qiáng)度，這導(dǎo)致了其粘附性能比大粒徑的低。
5、晶體表面化學(xué)與粘沖的初始發(fā)生
晶體的機(jī)械性質(zhì)影響了粘沖的嚴(yán)重程度，而沖釘與API接觸面的表面化學(xué)性質(zhì)對于剛開始形成粘沖的過程中至關(guān)重要。通過評估特殊功能基團(tuán)在沖釘表面的暴露程度，可以對表面化學(xué)在粘沖過程中的角色進(jìn)行評判。XRD數(shù)據(jù)顯示，Acs-H與Acs-K在壓縮后（單獨(dú)壓縮或者與MCC等輔料組成處方后壓縮）都表現(xiàn)出了一定的趨勢，Acs-H與沖釘表面接觸的主要是（103）微面，Acs-K為（100）微面。
在與沖釘接觸的晶體微面上，通過可以顯示表面元素組成的XPS（一種用于研究固體表面電子分布的技術(shù)）圖譜，證實(shí)了兩種化合物在表面的暴露基團(tuán)存在差異。對于Acs-H，主要暴露基團(tuán)是（103）微面上的極性部分（圖8a）。與之相對，Acs-K的（100）微面暴露的主要是疏水的甲基基團(tuán)，而具有極性的-NH、C=O以及S=O都被埋藏在內(nèi)部。
表2列出了片劑表面的元素分布，其中Acs-K片中碳元素有明顯增漲，表明當(dāng)（100）微面形成片劑表面時(shí)，其表面暴露的主要是甲基基團(tuán)。與理論值相比（理論百分比是10%），K離子的濃度有大幅降低，可以認(rèn)為這是因?yàn)镵離子在晶體微面一個(gè)分子長度以下，其很難被檢測到，也就是說鉀離子深深埋在微面的下層。同時(shí)，Acs-K的中較高濃度的氧元素分布，表明只有一個(gè)化學(xué)鍵與Acs的六元環(huán)中的C-O-S關(guān)聯(lián)（圖8b）。
對于Acs-H來說，由于表面上分子的傾斜排列，實(shí)驗(yàn)測得的元素分布與理論值很接近，由于（103）微面是XRD所顯示的主要平面（圖7a），因此可認(rèn)為不同的功能基團(tuán)在（103）平面上近乎均勻的分布。此外，Acs-H中高濃度的氧原子分布揭示其主要來自于Acs-H中C-O-S與O=S=O兩種化學(xué)鍵，進(jìn)而確認(rèn)了在（103）微面上的分子傾斜架構(gòu)（圖8a）。
由于壓縮過程中Acs-H與Acs-K表面功能基團(tuán)的暴露存在差異，該差異可以用于從分子角度解釋粘沖性能的差異。有研究顯示，更高表面電位差（更多的凈電荷）以及更慢電位擴(kuò)散速度的化合物會表現(xiàn)出更高的粘附性質(zhì)，這也就是說，留住電荷的能力越高，粘附性能也就越高。利用ESP圖（一種基于不同原子間的電子濃度差異對分子表面的電位差進(jìn)行定量描述的手段）對API與沖釘之間的電荷差異進(jìn)行了檢測。由于Acs-H分子中，C=O基團(tuán)具有最高的電子濃度，進(jìn)而是S=O基團(tuán)，再而是N-H基團(tuán)?；谔峁╇娮幽芰Γ腅SP圖排序?yàn)镹-H>S=O>C=O（圖9）。沖釘表面大多由以鐵作為主要成分（>95%）的鋼材鍛造而來，從ESP圖譜中（圖9b）中，可以發(fā)現(xiàn)鐵原子具有較弱的電負(fù)性。因此，在壓縮過程中會發(fā)生從C=O和S=O到?jīng)_釘表面的電荷轉(zhuǎn)移，這就會促進(jìn)由靜電作用導(dǎo)致的初始Acs-H粘附行為的發(fā)生。
6、討論
對于制劑研發(fā)來說，粘沖并不是一個(gè)罕見的問題，由于小試開發(fā)與生產(chǎn)車間之間批量與設(shè)備的差異，到了生產(chǎn)放大過程發(fā)生嚴(yán)重粘沖的并不在少數(shù)。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，某一項(xiàng)目當(dāng)初使用上海天祥的壓片機(jī)時(shí)曾發(fā)生嚴(yán)重粘沖，但后來更換為菲特的壓片機(jī)后并未顯示粘沖行為，基于本文觀點(diǎn)，可能是兩者在沖釘材質(zhì)介導(dǎo)的電荷傳遞行為上存在差異。同理，聚四氟乙烯用于沖釘表面鍍層能夠達(dá)到防止粘沖也可能是因?yàn)槠渚哂休^好的絕緣性。
除了電荷傳遞過程介導(dǎo)的初始粘附，物料本身的塑性能力也是引起粘沖的重要原因。與常識相反，增大原料的粒徑并不能減少粘沖，相反，由于小粒徑的原料與輔料的相互作用更強(qiáng)，其粘沖行為會趨向于減少。同時(shí)，塑性較好的物料更容易發(fā)生多層粘附行為。此外，對于容易發(fā)生粘沖的物料，采用更適合的物料增加API-基質(zhì)的粘結(jié)強(qiáng)度也是不錯(cuò)的方法。綜上，在制劑開發(fā)過程中，這些因素都應(yīng)該在考慮的范圍內(nèi)，并及時(shí)做好風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避。
參考文獻(xiàn):略
原文：
[1] Shubhajit Paul, Chenguang Wang, Kunlin Wang, Changquan Calvin Sun. Reduced punch sticking propensity of acesulfame by salt formation : role of crystal mechanical property and surface chemistry [J]. molecular pharmaceutics, 2019,16,2700-2707.
來源：藥事縱橫
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