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工藝路線的開(kāi)發(fā)階段

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，不同的工藝路線導(dǎo)致API的雜質(zhì)譜會(huì)有較大的區(qū)別。故在工藝路線開(kāi)發(fā)階段，需要對(duì)路線全面的工藝分析（反應(yīng)條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。

對(duì)不同的工藝路線，分析每個(gè)反應(yīng)步驟的反應(yīng)機(jī)理，后處理方案等，對(duì)工藝路線的雜質(zhì)譜有一個(gè)大致的判斷。綜合分析，確定擬開(kāi)發(fā)的工藝路線。然后，根據(jù)注冊(cè)申報(bào)指導(dǎo)原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵起始原料對(duì)API質(zhì)量影響的控制策略。

1) 反應(yīng)設(shè)計(jì)

工欲善其事，必先利其器。在開(kāi)始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑，溶劑，催化劑及各中間體的物理化學(xué)性質(zhì)。例如, 化合物的溶解度，為選擇適宜的反應(yīng)介質(zhì)提供了參考。

根據(jù)化合物的化學(xué)性質(zhì)，結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，我們可以在理論上分析反應(yīng)過(guò)程中的物料平衡，副反應(yīng)。對(duì)副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物--雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設(shè)計(jì)提供思路和依據(jù)。

 2) 后處理設(shè)計(jì)

后處理的目的, 一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個(gè)好的后處理方法，能使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。

后處理設(shè)計(jì)的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的物理化學(xué)性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響API的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘?jiān)龋?/span>

3) 在打通工藝階段，我們還需要完成以下的研究工作：

（1） 分析部門(mén)開(kāi)發(fā)初步的分析方法。

（2） 工藝雜質(zhì)研究

除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是雜質(zhì)研究中的重中之重。合成部門(mén)在此階段，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)，并結(jié)合文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。

判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗(yàn)告訴我們：關(guān)注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過(guò)重結(jié)晶的方式，都能比較容易的有效除去；而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過(guò)重結(jié)晶的方式有效的除去。

那些物理化學(xué)性質(zhì)與API相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過(guò)重結(jié)晶方式有效除去，對(duì)于這種情況，我們需要往前追溯其雜質(zhì)，弄清楚該雜質(zhì)的來(lái)源及衍化。

同時(shí)，對(duì)于關(guān)鍵工藝雜質(zhì)，我們需要通過(guò)合成或者分離純化手段（制備HPLC），拿到樣品，通過(guò)結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學(xué)性質(zhì)，找出與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。

（3） 打通工藝的樣品與小試三批驗(yàn)證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應(yīng)該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故個(gè)人認(rèn)為，打通工藝的樣品還可用于以下的研究。

[1]：鹽型的研究

[2]：晶型的研究

對(duì)于me-too創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，可根據(jù)陽(yáng)性藥的藥理毒理文獻(xiàn)資料，判斷IND吸收過(guò)程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過(guò)程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。

一般來(lái)說(shuō)，API晶型的溶解度順序是：無(wú)定型＞亞穩(wěn)晶型＞穩(wěn)定晶型。

晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索→→①晶體的熔點(diǎn)、溶解度、粒度等；②晶型的穩(wěn)定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性；③擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究→→擬定動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)用或擬上市API晶型→→擬定晶型的工藝研究：

①攪拌方法，靜置、攪拌

②結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）

③干燥工藝（水份標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)晶水的判斷—TG、DSC、單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）

④制劑工藝模擬（研磨、濕法制粒、壓片等）→→建立擬定晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（熔點(diǎn)、溶解性、粒度；IR、x-ray、DSC、TG）。

（對(duì)于仿制藥而言，不需要進(jìn)行鹽型的研究，但是晶型的研究還是必需的。如果是擬選用原研上市晶型，研究的工作重點(diǎn)應(yīng)放在晶型工藝的考察上，確保自制晶型與原研晶型的一致性，以及批間的穩(wěn)定性。如果開(kāi)發(fā)新晶型，則需要進(jìn)行更全面的考察）

 [3]：影響因素預(yù)試驗(yàn)---降解雜質(zhì)的研究

分析部門(mén)可用打通工藝的樣品進(jìn)行影響因素預(yù)試驗(yàn)。在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步完善分析方法；合成部開(kāi)始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備）。

(1) 合成部

起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程 (試行)、崗位操作規(guī)程 (試行)、批生產(chǎn)記錄 (試行) 和中試設(shè)備清潔方案 (試行)。

(2) 分析部

起草批檢驗(yàn)記錄 (試行)。

中試車(chē)間連續(xù)生產(chǎn)1-3批次，分析部驗(yàn)證并修訂原輔料、中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (試行)；修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (試行)；修訂批檢驗(yàn)記錄；初步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料和包裝規(guī)格。

(1) 合成部

起草中試工藝驗(yàn)證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP，崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。

聯(lián)合設(shè)備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證方案，工藝用水系統(tǒng)驗(yàn)證方案和生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案。中試車(chē)間實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證，制定生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程。

(2) 分析部

分析部實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證，起草正式穩(wěn)定性試驗(yàn)方案。

中試驗(yàn)證三批，分析部對(duì)成品全檢，開(kāi)始正式穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，制劑部門(mén)開(kāi)始制劑中試研究工作。