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嘉峪檢測網(wǎng) 2019-09-09 19:18
問題1.腸溶制劑在建立溶出方法時，是否還需要考慮100RPMs時0.01N鹽酸（2h）和pH 4.5 介質(zhì)(2 h)中的溶出情況？對于有較強(qiáng)區(qū)分能力的pH6.0介質(zhì)，需要考察不同轉(zhuǎn)速50RPMs和100RPMs自研藥物和原研的溶出情況嗎？如果需要，那是否還需要針對不同轉(zhuǎn)速和不同pH介質(zhì)組合進(jìn)行研究？綜上，請問對于腸溶制劑應(yīng)該怎樣去合理的對溶出方法進(jìn)行研究？該研究多少情況呢？
答：如果你只是開發(fā)一個QC方法，你不需要做太多?？紤]一下儀器和轉(zhuǎn)速就可以了，介質(zhì)使用USP建議，2小時0.1 N HCl 和45-60分鐘pH 6;8 buffer就可以了。很多藥監(jiān)局會要求你提供pH 4.5 或其他pH (如3，4 等)， 但這多是一次性要求，不影響你的QC方，目的多半是要了解你的腸衣聚合物開始溶解的門檻， 以防藥物過早釋放。
如果是研發(fā)方法，對于緩沖相，與一般的普通制劑方法的開發(fā)沒有本質(zhì)區(qū)別， 關(guān)鍵的是介質(zhì)的pH， pH 5.5 -6.0都可以嘗試。我的個人經(jīng)驗(yàn)時，如果原研藥在某pH介質(zhì)中迅速溶出，腸衣溶解，藥物迅速放出，仿制藥在該介質(zhì)中也應(yīng)迅速釋放。但因腸衣的厚度和類型不同，常有溶解早幾分鐘或晚幾分鐘而導(dǎo)致的f2 小于５０并不重要。
問題2.提到對溶出試驗(yàn)方法是否有區(qū)分力（譯為“評判力”）要進(jìn)行判定，可以采用不同粒徑的API制劑、不同粘合劑用量等制成制劑的方式進(jìn)行考察，個人覺得這個應(yīng)該是在基本確定自制制劑處方工藝的前提下才可能進(jìn)行。但如果是對參比制劑進(jìn)行剖析時，自制制劑尚未進(jìn)行開發(fā)，無法按照上述方式來評判溶出試驗(yàn)方法的區(qū)分力，按照目前我們基于經(jīng)驗(yàn)判斷的“在60-120min內(nèi)達(dá)到連續(xù)兩點(diǎn)溶出度85%以上且差值在5%以內(nèi)的試驗(yàn)條件具有區(qū)分力”的判定方式是否合理？是否有更好的判定方法？
答：很對。好像雞生蛋，蛋生雞的問題。我們在早期研發(fā)時我們的重點(diǎn)是生物預(yù)見性/相關(guān)性。當(dāng)仿制藥的配方基本確定時，我們考慮區(qū)分力。我們希望一個方法既有相關(guān)性又有區(qū)分力。有很多時候不一定。比如，方法可以區(qū)分不同的顆粒度大小?？墒俏矣么箢w粒制劑和小顆粒都通過了等效性測試。方法不定有相關(guān)性。個人經(jīng)驗(yàn)，個人判斷很重要。
問題3.目前我們有個品種，在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，原研公司給出的溶出介質(zhì)為pH4.0，查詢說明書要求飯后服用（飯后胃內(nèi)pH在3-5之間）；暫無BCS分類的報道，查詢其溶解性，在生理pH范圍內(nèi)均是高溶解性（但具有pH依賴，pKa為7.7，隨著pH升高溶解度顯著降低），其滲透性無具體數(shù)據(jù)，查詢其體內(nèi)PK， 生物利用度在80%左右，但低于85%，LOG P在pH6.0以下均低于1.72，說明其應(yīng)為在pH6.0以下應(yīng)為低滲透性，而在pH6.0以上的LOG P均高于1.72，說明其可屬于高滲透性藥物，同時原研公司非臨床及臨床PK試驗(yàn)結(jié)論均描述其滲透性良好。故通過對其溶解性和滲透性文獻(xiàn)資料的分析，可歸屬為BCSI或 III類藥物；而該藥物的主要吸收部位為小腸，小腸段腸液的pH應(yīng)為弱堿性，按照這個規(guī)律及該藥物pKa數(shù)據(jù)和PK結(jié)論，更應(yīng)該歸屬為BCSI類藥物。通過這些數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)分析，該藥物在胃內(nèi)的溶出應(yīng)是其體內(nèi)吸收的限速因素（該藥物制劑在pH4.0介質(zhì)中在槳法50rpm下15min內(nèi)的溶出度可達(dá)到90%左右），那么在進(jìn)行處方工藝篩選及溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定時是否僅需對比pH4.0中的溶出曲線相似性而不必比較其它pH介質(zhì)中的溶出曲線相似性？
答：對于這個藥，仿制藥的目標(biāo)是非?？烊艹觯?gt; 85% in 15 mins）. 但如果是我，我還會嘗試低pH介質(zhì)的。如果在酸性下不穩(wěn)定，是不是仿制藥的配方會導(dǎo)致更多的藥物降解而影響等效性。即使降價產(chǎn)物是活性代謝物，目藥的等效性仍然是要求的。
問題4.就是現(xiàn)在原研還有自制都要做12個單位了可是我現(xiàn)在沒有12杯的溶出儀可以拿六杯的溶出儀做兩次的數(shù)據(jù)當(dāng)做n為12的數(shù)據(jù)么被認(rèn)可嗎？
答：我也沒見過有12杯的溶出儀。我們都是做兩組。同一儀器，不同儀器均可，只要是驗(yàn)證過的就行。
問題5.請問，f2計算時大于85%的點(diǎn)取一個，是以原研制劑和仿制藥釋放慢的那個產(chǎn)品大于85%的點(diǎn)取一個嗎？
答：當(dāng)兩個都大于85%的時候。
問題6.：1.要求參比與仿制制劑溶出條件應(yīng)完全一致，如果兩者對比測定的時間間隔幾個月，不是同一時間段測定，會認(rèn)為測定條件一致嗎？2.參比制劑15min溶出度達(dá)到86%，大于85%，仿制藥15min溶出達(dá)到92%以上，都符合快速溶出標(biāo)準(zhǔn)，像這種情況可以確定最終處方，直接判斷兩者溶出相似嗎？
答：1. 可以比較不同測試時間。測試條件指的是儀器，轉(zhuǎn)速，介質(zhì)，體積等條件，不是測試時間。
2. 就曲線比較而言，兩溶出曲線相似， 無需計算f2。但能不能確定最終處方要根據(jù)很多方面，是就一個pH 還是生理pH 范圍，通透性如何等等。相似不等于等效。
問題7. 儀器3條件下確定的處方，為什么在開發(fā)普通溶出方法時還進(jìn)行調(diào)整？
答：你是指案例分析嗎? 沒有專門調(diào)整，不同量的聚合物可以從早期的試驗(yàn)批尋找（根據(jù)它在儀器３的結(jié)果）。生產(chǎn)變量可以從工藝優(yōu)化中尋找。
問題8.測定飽和溶解性，是不是不能超聲啊；測定不同濃度sds中的溶解度時，是不是選取的四個介質(zhì)都要測?。块L期穩(wěn)定性及加速試驗(yàn)測定參比制劑溶出曲線還有測定自制制劑批件和批內(nèi)的溶出曲線是只測QC介質(zhì)還是4個都測。
答：提供需要使用超聲的證明就可以；不需要，尤其對于中性藥物，溶解度不受pH影響，不同濃度在水中的溶解度就夠了。如果USP或FDA或開發(fā)的QC的方法介質(zhì)是SDS在某緩沖液中，你可以測一下在該介質(zhì)的溶解度?！?/span>
對于穩(wěn)定性測試，只測QC介質(zhì)。所有的穩(wěn)定性條件（長期，中期和加速），所有包裝類型，所有的遞交的批號都要測。這是穩(wěn)定性測試要求。
問題9.你們在做仿制藥研發(fā)過程中，有沒有應(yīng)用反向工程，反向工程具體做哪些工作，在開發(fā)品種過程中會考慮將具體輔料開發(fā)出一種針對性的方法進(jìn)行測定嗎？
答：有做。第四節(jié)課會涉及到一些。Luke提到，其他的培訓(xùn)課也會講到。
問題10.請問目前最新的生物等效性判別標(biāo)準(zhǔn)，只需要Cmax和AUC一樣，還是需要Cmax、AUC和Tmax三者一樣才能叫做BE一致，謝謝！
答：目前BE對Tmax沒有要求，但tmax的結(jié)果需要上報。
問題11.請問：研發(fā)階段的溶出方法與QC方法不一致，如何說服當(dāng)局我們的QC方法的是合理的？
答：好問題。藥監(jiān)局總是喜歡研發(fā)階段的方法，他們認(rèn)為這是生物預(yù)見性方法。我多次遇到同樣的問題。我的策略是，根據(jù)行業(yè)指南，ＩＣＨ等，QC溶出測試的目的是確保在商業(yè)生產(chǎn)時批間質(zhì)量的一致性。方法應(yīng)該是簡單，易操作，可驗(yàn)證，可transfer，對工藝變量和其他配方變化具有區(qū)分能力的方法。我們的QC方法具有這些特點(diǎn)，我們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是很高的，溶出條件是溫和的，所以是個好方法。研發(fā)階段的方法停留在研發(fā)實(shí)驗(yàn)室里，目的是用于早期配方的開發(fā)，過程復(fù)雜，人為因素大（舉例），他不服務(wù)與質(zhì)量控制。
問題12.藥物飽和溶解度測定具體該怎么操作呢，有的時候，我們會發(fā)現(xiàn)化合物溶解性很小，按溶解性值不滿足漏曹條件，但是片劑能溶出完全。
答：飽和溶解度的方法可見FDA生物豁免行業(yè)指南。好像CFDA的生物豁免行業(yè)指南中也講到.漏槽條件滿足（劑量／飽和溶解度）體積的三倍到五倍。但有時兩倍時，完全溶出也是可能的。如果你需用此體積，沒有問題。但如果你是指藥的溶解度很低（比如，0.01 mg/mL）,根據(jù)溶解度的計算，15 mg 劑量的藥物在900ml 飽和，理論上最大溶出度是～60％，可你得到完全溶出，沒有析出。那你要調(diào)查你的分析方法，過濾方法和操作過程或溶解度測試的準(zhǔn)確性了。
問題13.如果500毫升，或900毫升都滿足漏槽條件5倍，是否先考慮小體積條件？
答：是的。最好兩個體積都試試。500ml的水動力和900ml 的不一樣，有可能對某些藥劑數(shù)據(jù)的一致性有些影響。
問題14. 如何確定溶出度方法區(qū)分性合理，而不會區(qū)分過度？
答：好問題。有可能的。你可以利用它來放松你的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或設(shè)計空間。有時候溶出度方法的區(qū)分力是比較難掌握的，是不時區(qū)分過渡，沒有一個成功的臨床，也很難判斷。
問題15.我們遇到一個藥物，BCS2，規(guī)格10mg,溶解度非常低，在加表面活性劑時發(fā)現(xiàn)，加入0.2%SLS，15min全部溶出，加入0.18%SLS,幾乎低于藥物溶解度，藥物無法溶出。這時應(yīng)該怎么辦？
答：我覺得藥物不應(yīng)對SDS的濃度這么敏感。你測一下藥物在不同SDS下的溶解度。在做溶出時注意觀察，在不同SDS濃度時，藥片是否崩解。究竟是藥物對SDS敏感，還是配方對SDS敏感。
我仍然覺得0.02％SDS的差別不該導(dǎo)致這么大的差別，你應(yīng)從多方面包括實(shí)驗(yàn)本身找原因。
問題16.在瑞士上市的藥品，美國沒有上市，在FDA怎么查溶出度方法呢，謝謝
答：FDA只發(fā)表在美國上市的藥的溶出方法。EMA網(wǎng)站上有時會有評審人總結(jié)scientific discussion。你可以試試，有時會提到原研藥使用的方法。
來源：Internet
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