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丁恩峰等總結(jié)了2006-2011年歐洲藥品質(zhì)量理事會（EDQM）公布的化學(xué)實體原料藥首次申請歐洲藥典適應(yīng)性（CEP）證書的十大缺陷，結(jié)果起始原料及其相關(guān)問題在所有缺陷問題中所占比例約為三分之一[1]。EDQM還曾于2016年12月公布了2015年下半年至2016年上半年20份首次申請化學(xué)實體原料藥CEP證書的十大缺陷[2]，其中，起始原料不被監(jiān)管機構(gòu)所接受位列缺陷第四條，而缺陷第二條和缺陷第三條也和起始原料有關(guān)（雜質(zhì)譜、制備工藝等）。由此可見，起始原料的選擇需引起申請人足夠的重視。

 

隨著國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）發(fā)布的《原料藥開發(fā)與制造》（Q11）的正式實施，ICH國家/地區(qū)對于起始原料的選擇原則基本達成了共識?？紤]到我國已正式加入ICH，藥品監(jiān)管理念和技術(shù)要求也有待和國際現(xiàn)行通用技術(shù)要求接軌。筆者嘗試在進一步梳理ICH Q11問答文件正式稿（Questions and Answers, Step 4，2017-08- 23）[3]和原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱總局）“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告”（2016年第80號）[4]的相關(guān)要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合日常藥學(xué)審評工作，就化學(xué)合成原料藥中起始原料的選擇問題及質(zhì)控要求展開初步探討，以期為國內(nèi)原料藥注冊申報提供一定的借鑒和幫助。

 

1 國內(nèi)外相關(guān)要求

 

鑒于起始原料選擇的重要性和復(fù)雜性，各國及ICH均出臺了一系列的指導(dǎo)原則，國內(nèi)已有文獻進行了相應(yīng)的歸納與總結(jié)[5-8]。同時，總局發(fā)布的“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告”（2016年第80號）及其解讀[9]，也進一步明確了我國化學(xué)仿制藥申報資料中對于起始原料的相關(guān)要求。其中以4、5.2類申報資料為例，要求提供起始原料的選擇依據(jù)，明確對終產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的關(guān)鍵步驟均應(yīng)納入本品的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的要求，選擇合適的起始原料，起始原料的選擇應(yīng)符合ICH Q11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。對于外購的起始原料，需要提供起始原料生產(chǎn)商出具的制備工藝，并根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，制訂合理的內(nèi)控標準，說明內(nèi)控標準（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)，并提供數(shù)批外購起始原料的質(zhì)檢報告與相關(guān)圖譜等。對外購的關(guān)鍵起始原料應(yīng)制定供應(yīng)商審計計劃，并提供審計報告。

 

根據(jù)ICH Q7[10]，起始原料是用于合成原料藥的原材料、中間體或本身即是原料藥。起始原料應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)片段，其可以是商品，外包定制或是自行合成，通常應(yīng)有明確的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。需要指出的是ICH Q7強調(diào)了起始原料的監(jiān)管地位，明確了起始原料是GMP開始正式實施的引入點，但并沒有明確起始原料的選擇依據(jù)。ICH Q11[11]進一步明確了起始原料選擇的6條原則，體現(xiàn)了基于科學(xué)和風(fēng)險的監(jiān)管思考，ICH Q11同時強調(diào)應(yīng)綜合考慮所有的原則，還要求進一步論述起始原料選擇的合理性。ICH Q11雖沒有明確擬定工藝應(yīng)包含幾步化學(xué)合成步驟，但提出通常應(yīng)包含對原料藥雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的步驟。同時，ICH Q11還明確若采用市售化學(xué)品作為起始原料，則可以不必額外論述選擇依據(jù)，但并未進一步明確市售化學(xué)品和定制化學(xué)品的區(qū)別。

 

考慮到ICH Q11指導(dǎo)原則的概況性以及實際情況的復(fù)雜性，ICH于2017年8月發(fā)布了ICH Q11問答文件正式稿[3]，就起始原料的選擇問題及質(zhì)控要求細化為16個系列問答，進一步闡述了相關(guān)原則。筆者現(xiàn)節(jié)選部分重要內(nèi)容概況如下。

 

重要的結(jié)構(gòu)片斷僅用于區(qū)分起始原料和一般試劑、溶劑、催化劑或其他原材料，僅單獨將重要結(jié)構(gòu)片斷作為選擇起始原料的依據(jù)不被官方接受。

 

明確了雜質(zhì)含量水平對原料藥雜質(zhì)譜有影響的定義，以及ICH Q11例4中“持續(xù)存在”雜質(zhì)的定義。說明對于工藝上游中早期形成的，經(jīng)多步步驟后仍“持續(xù)存在”的雜質(zhì)，可以基于一定的科學(xué)認知和風(fēng)險評估，制訂相應(yīng)的控制策略，并非必需要將此雜質(zhì)的形成步驟納入生產(chǎn)工藝中。

 

明確了如何確定哪些工藝步驟會影響原料藥的致突變性雜質(zhì)譜。同時，并不建議將涉及致突變性雜質(zhì)的所有步驟、或涉及區(qū)域選擇性/立體選擇性的所有步驟均包括在工藝描述中。

 

明確了評估是否包括足夠工藝步驟所應(yīng)考慮的事項，同時建議應(yīng)保證在GMP條件下能有足夠的工藝步驟，以降低潛在交叉污染或是今后起始原料相應(yīng)變更（如，合成路線、供應(yīng)商）所帶來的風(fēng)險。

 

明確了市售化學(xué)品（Commercially Available Chemical）和定制化學(xué)品（Custom Synthesized Chemical）的區(qū)別，已有多個供應(yīng)商不能作為判斷市售化學(xué)品的唯一依據(jù)，并進一步就市售化學(xué)品的生產(chǎn)規(guī)模和結(jié)構(gòu)特點進行了相關(guān)闡述。若起始原料不是市售化學(xué)品，則應(yīng)提供其制備路線，以及起始原料中實際/潛在存在的雜質(zhì)信息。明確應(yīng)提供起始原料的質(zhì)量標準，并論述擬定起始原料內(nèi)控標準在原料藥整體控制策略中所起的作用。同時強調(diào)，申請人應(yīng)對所有的起始原料進行適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制。

 

ICH Q11問答文件還闡述了關(guān)于起始原料的生命周期管理，以及起始原料的批準后變更管理，并提供了起始原料選擇的決策樹。

 

2 案例分析

 

筆者嘗試結(jié)合具體案例分析，進一步就ICH Q11的相關(guān)原則進行闡述，但需要指出的是，本研究觀點僅代表作者個人的現(xiàn)有認知，不代表任何監(jiān)管機構(gòu)的法規(guī)要求，同時也歡迎業(yè)界同仁的批評指正。另外，同ICH Q11所聲明的事項一致，本研究所列舉案例并不暗示其中涉及的起始原料或反應(yīng)步驟（數(shù)目）可被接受。

 

2.1 關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元

 

ICH Q11明確了起始原料應(yīng)包括原料藥重要的結(jié)構(gòu)片段。但是，重要的結(jié)構(gòu)片斷僅用于區(qū)分起始原料和一般試劑、溶劑和催化劑，僅依據(jù)重要的結(jié)構(gòu)片斷作為起始原料的選擇依據(jù)不被接受。

 

如圖 1所示，已有文獻公開了塞來昔布（Ⅴ，Celecoxib）的一種合成方法[12-14]。資料顯示，對甲基苯乙酮（Ⅰ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）在堿性條件下經(jīng)克萊森縮合（Claisen Condensation）得1，3-二酮（Ⅱ）中間體，后與對磺酰胺基苯肼（Ⅲ）經(jīng)環(huán)合反應(yīng)而得塞來昔布。

 

圖 1 塞來昔布案例分析-關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元

 

部分申請人僅依據(jù)原料藥重要的結(jié)構(gòu)片段作為選擇依據(jù)，擬以1, 3-二酮（Ⅱ）為起始原料，并僅在成品中對雜質(zhì)A進行控制?？紤]到1, 3-二酮僅經(jīng)一步化學(xué)合成即得塞來昔布，工藝步驟過短，則對于潛在雜質(zhì)的清除能力可能有限，同時僅通過成品放行檢驗不利于藥品整體質(zhì)量控制，故建議基于生產(chǎn)工藝的理解和風(fēng)險評估的結(jié)果，綜合考慮ICH Q11相關(guān)原則，合理選擇起始原料。同時，對甲基苯乙酮中還可能潛在殘留鄰甲基苯乙酮（Ⅶ），也應(yīng)關(guān)注其相應(yīng)的衍化及去除。需要指出的是，塞來昔布EP標準中并未收載鄰甲基苯乙酮的相應(yīng)衍生物。若申請人參照歐洲藥典標準擬定成品有關(guān)物質(zhì)檢查法，未考察鄰甲基苯乙酮及其衍生物的殘留情況，考慮到尚不明確歐洲藥典方法對于該雜質(zhì)的檢出能力，故認為申報資料的雜質(zhì)譜分析尚不全面。

 

2.2 工藝步驟涉及致突變性或異構(gòu)體雜質(zhì)

 

ICH Q11在申報資料3.2.S.2.2部分的工藝描述中，通常應(yīng)該包括對原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的工藝步驟，但是，并不建議將涉及致突變性雜質(zhì)的所有步驟、或涉及區(qū)域選擇性/立體選擇性的所有步驟均包括在生產(chǎn)工藝中。

 

如圖 2所示，結(jié)合文獻報道[15-16]，塞來昔布合成工藝中涉及潛在致突變性雜質(zhì)的步驟包括對磺酰胺基苯肼（Ⅲ）的合成步驟（對磺酰胺基苯肼本身即為潛在致突變性雜質(zhì)）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）的合成步驟。其中，對磺酰胺基苯肼（Ⅲ）一般是由對氨基苯磺酰胺經(jīng)亞硝酸鈉氧化后，酸性還原而得。經(jīng)進一步檢索（如Scifinder），對氨基苯磺酰胺主要有兩條制備路線：硝基苯途徑和氯苯途徑。同時，三氟乙酸乙酯一般由乙醇和三氟乙酸/三氟乙酸酐經(jīng)酯化反應(yīng)而得，反應(yīng)的催化劑包括濃硫酸或?qū)妆交撬岬龋赡軡撛谏闪蛩岫榛セ驅(qū)妆交撬岫榛?。一般認為，硝基苯、氯苯、硫酸二烷基酯和對甲苯磺酸二烷基酯均為含有警示結(jié)構(gòu)的潛在致突變性雜質(zhì)。

 

圖 2 塞來昔布案例分析-潛在致突變性雜質(zhì)

 

ICH Q11雖未強制要求將所有涉及產(chǎn)生致突變性雜質(zhì)的步驟均包括在擬定工藝中，但是，建議結(jié)合ICH Q11和ICH M7[17]（Genotoxic Impurities）指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，全面評估原料藥的合成過程中所用的試劑、溶劑、中間體（包括合成原材料）以及潛在衍生物等的致突變性，基于對合成工藝的研究（包括已有文獻報道、研發(fā)數(shù)據(jù)積累等），明確工藝中實際/潛在存在的致突變性雜質(zhì)，評估其形成步驟對于原料藥致突變性雜質(zhì)譜是否存在影響，對于各潛在致突變性雜質(zhì)建立相應(yīng)的控制策略，同時保證在GMP條件下應(yīng)有足夠的反應(yīng)步驟，在此基礎(chǔ)上，合理選擇起始原料，以保證患者用藥安全。另需要指出的是，圖 2中塞來昔布采用匯聚型合成路線，根據(jù)ICH Q11的相關(guān)要求，則每個分支均應(yīng)包含一個或多個起始原料。

 

如圖 3所示，全國原料藥工藝匯編公開了可的松醋酸酯（Ⅳ，又名醋酸可的松）的制備路線[18]。資料顯示，薯蕷皂素（Ⅰ）經(jīng)三步化學(xué)合成得雙烯醇酮醋酸酯（Ⅱ），其再經(jīng)八步化學(xué)合成得可的松醋酸酯。經(jīng)分析，可的松醋酸酯分子中含有六個手性碳原子，其中8、9、10、13、14位手性碳的構(gòu)型均來源于薯蕷皂素分子，且后續(xù)化學(xué)反應(yīng)不涉及上述手性中心，同時考慮到其均為甾體母核的橋聯(lián)碳原子，因為螺環(huán)分子的剛性結(jié)構(gòu)，難以發(fā)生消旋化，除反應(yīng)涉及橋聯(lián)碳原子外，一般認為上述手性構(gòu)型較為穩(wěn)定。但是，相比薯蕷皂素，雙烯醇酮醋酸酯在雙氧水/氫氧化鈉的作用下，立體選擇性地生成α構(gòu)型的環(huán)氧化物中間體（Ⅲ），其經(jīng)后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化，新引入了可的松醋酸酯分子中17位的手性碳構(gòu)型。

 

圖 3 可的松醋酸酯案例分析-異構(gòu)體雜質(zhì)

 

 

筆者認為，若不能證明中間體II經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)，立體專一地生成α構(gòu)型的環(huán)氧化物，則應(yīng)對潛在的β構(gòu)型異構(gòu)體進行研究與控制，但和ICH Q11中例4所述的事項一致，并非一定要選擇中間體Ⅱ作為合成可的松醋酸酯的起始原料。若申請人能提供相應(yīng)的支持性研究數(shù)據(jù)，證明：（1）中間體Ⅱ至中間體Ⅲ中所生成的β構(gòu)型異構(gòu)體為“持續(xù)存在”的雜質(zhì)，其構(gòu)型在后續(xù)的化學(xué)轉(zhuǎn)化中是穩(wěn)定的，或為定量轉(zhuǎn)化，而非部分消旋化。（2）中間體III至可的松醋酸酯中的某個已分離的中間體（Ⅹ）中，可以建立適當(dāng)?shù)模ū匾獣r，應(yīng)進行規(guī)范驗證）分析方法對β構(gòu)型異構(gòu)體（或其衍生物）進行檢測，擬定了可接受的內(nèi)控標準，提供了制訂依據(jù)，并作為原料藥質(zhì)量控制策略的一部分。（3）中間體（Ⅹ）之前的工藝步驟中沒有對可的松醋酸酯雜質(zhì)譜（致突變性雜質(zhì)譜）有影響的雜質(zhì)，也沒有經(jīng)評估認為難以控制的工藝步驟。（4）同時應(yīng)保證在GMP條件下有足夠的反應(yīng)步驟。則可能會接受將上述工藝中稍下游的某個中間體（Ⅹ）作為起始原料，但所擬定的起始原料也應(yīng)符合ICH Q11的其他相關(guān)要求。

 

2.3 市售化學(xué)品

 

ICH Q11明確若選擇市售化學(xué)品作為起始原料，考慮到其已在非藥用領(lǐng)域有了較為廣泛的應(yīng)用，則不必論述起始原料的選擇依據(jù)。同時，ICH Q11問答文件還進一步明確了市售化學(xué)品和定制化學(xué)品的區(qū)別，不能僅依據(jù)已有穩(wěn)定的市場供應(yīng)（比如多個來源），就據(jù)此判斷為市售化學(xué)品。例如，本研究圖 1所示的1，3-二酮（Ⅱ）中間體，可能已有多個供應(yīng)商，但基于現(xiàn)有認知，其僅能應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，且對于制備工藝中相關(guān)雜質(zhì)的來源、衍化及去除尚不十分了解，故認為其不為市售化學(xué)品。又例如，水楊酸是一種重要的有機合成原料，本身可作為原料藥用來制備多種外用皮科制劑，還可以用來合成對氨基水楊酸（4-Aminosalicylic Acid）、乙酰水楊酸（Aspirin）等藥用分子，同時也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、橡膠、染料、食品及香料工業(yè)。如若選擇水楊酸作為擬定的起始原料，一般不必進行選擇依據(jù)的論述。

 

需要指出的是，雖然選擇市售化學(xué)品作為起始原料可被接受，但并不意味著就可以減免相關(guān)的質(zhì)量研究。例如，硝呋太爾（Nifuratel）為硝基呋喃衍生物，為抗原蟲、抗真菌及抑制真菌生長繁殖的抗真菌藥，主要用于治療陰道炎及泌尿系統(tǒng)感染。如圖 4所示，根據(jù)Stuart Warren等提出的反向合成理論（Retrosynthetic Analysis, the Disconnection Approach）[19]，硝呋太爾（Ⅰ）分子的一個潛在的合成子（Synthon）為中間體Ⅱ，并可進一步逆向分解為環(huán)氧氯丙烷（Ⅲ）。眾所周知，環(huán)氧氯丙烷是一種重要的有機化工原料和精細化工產(chǎn)品，主要應(yīng)用于制備環(huán)氧樹脂。若申請人基于環(huán)氧氯丙烷為市售化學(xué)品，擬以其作為起始原料用于合成硝呋太爾，可能會被接受。但是，已有文獻表明[20]，如圖 5所示，環(huán)氧氯丙烷主要有兩條制備路線：氯丙烯途徑和甘油途徑。其既可能作為石化產(chǎn)業(yè)下游產(chǎn)品，由氯丙烯經(jīng)兩步化學(xué)合成制備，也可能作為生物柴油產(chǎn)業(yè)下游產(chǎn)品，由甘油經(jīng)兩步化學(xué)合成制備?？紤]到環(huán)氧氯丙烷存在不同的制備路線，反應(yīng)體系（取代反應(yīng)）較為復(fù)雜，且對于反應(yīng)的區(qū)域選擇性尚不了解，同時部分潛在雜質(zhì)為含有警示結(jié)構(gòu)的潛在致突變性雜質(zhì)（如氯丙烯等），若申請人不基于環(huán)氧氯丙烷生產(chǎn)商所提供的生產(chǎn)工藝，對于各實際/潛在存在雜質(zhì)進行相應(yīng)的研究與控制，則認為難以科學(xué)合理地制訂原料藥整體的控制策略。

 

  圖 4 硝呋太爾反向合成分析

 

 

  圖 5 硝呋太爾案例分析-市售化學(xué)品

  

 

3 討論

 

對于特定的原料藥，監(jiān)管機構(gòu)從未規(guī)定不同申請人應(yīng)采用“相近”的合成工藝，也未要求應(yīng)選擇“相同”的起始原料。起始原料的選擇應(yīng)是一個具體問題具體分析（Case by Case）的過程，應(yīng)根據(jù)起始原料供應(yīng)商所提供的制備路線，基于申請人對于生產(chǎn)工藝的理解，厘清工藝的關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)，在全面雜質(zhì)研究的基礎(chǔ)上，制訂相應(yīng)的控制策略，從而保證原料藥的質(zhì)量。

 

3.1 存在問題

 

筆者在日常審評工作中發(fā)現(xiàn)，部分國內(nèi)注冊申報資料存在如下問題：（1）在原料藥首次注冊申報時，擬定的工藝路線僅包括一步化學(xué)合成步驟；或在原料藥批準后的生產(chǎn)工藝變更申請中，擬縮短原工藝路線；但均未進一步論述擬定起始原料的選擇依據(jù)；（2）未結(jié)合起始原料的合成路線，對起始原料中實際/潛在存在雜質(zhì)進行相關(guān)的質(zhì)量研究；（3）未明確起始原料質(zhì)量標準的擬定依據(jù)；（4）未提供針對起始原料供應(yīng)商詳細的審計報告，未明確是否同供應(yīng)商簽訂質(zhì)量保證協(xié)議和變更管理協(xié)議。上述問題反映出起始原料的選擇及其質(zhì)控尚未引起足夠的重視，部分申請人尚未充分認識到起始原料在保證原料藥的質(zhì)量中所起的重要作用。

 

另外，起始原料的選擇若不被監(jiān)管機構(gòu)所接受，將可能嚴重影響原料藥的審評進程。若最終重新定義起始原料，將擬定工藝前移，原擬定起始原料作為更新后的工藝路線的中間體，則需要重新提供起始原料的相關(guān)信息，包括但不限于制備路線（如，詳細的工藝流程圖）、質(zhì)量標準及質(zhì)量研究等，還需要根據(jù)對生產(chǎn)工藝的研究及理解，評估原制訂的原料藥控制策略，比如有關(guān)物質(zhì)（有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、潛在致突變性雜質(zhì)等），是否需要進行相應(yīng)的調(diào)整。值得關(guān)注的是，在今后的原料藥和制劑關(guān)聯(lián)申報過程中，還需要評估原料藥變更起始原料后對于關(guān)聯(lián)制劑的潛在影響。如若制劑已經(jīng)進行了臨床試驗，則應(yīng)評估相關(guān)差異是否會影響產(chǎn)品的質(zhì)量，并提供支持性資料。

 

3.2 建議關(guān)注

 

筆者認為，ICH Q11及其問答文件所明確的起始原料選擇的原則是一個不可分割的整體，應(yīng)綜合考慮所有的原則，若僅進行起始原料選擇的文字表述或是非判斷，而缺乏對于工藝的研究與理解，脫離整體風(fēng)險評估及相應(yīng)的控制策略，也是不恰當(dāng)?shù)?。為合理地選擇起始原料，建議關(guān)注：首先，申請人是第一責(zé)任主體。結(jié)合總局第80號文的要求及其相關(guān)解讀[9]，申請人應(yīng)明確其既是藥品研發(fā)過程的主體，也是藥品整個生命周期中保證藥品質(zhì)量的主體。申請人有義務(wù)和責(zé)任進行全面而深入的系統(tǒng)研發(fā)，并不斷進行多學(xué)科的自我評價，真正做到基于科學(xué)認知和研究結(jié)果，合理地選擇起始原料，而絕非僅依據(jù)日后的生產(chǎn)成本或變更難易。其次，應(yīng)基于風(fēng)險管理、并結(jié)合控制策略。為避免引入不可控的因素，進一步確保用藥安全，應(yīng)從源頭開始全程控制藥品的質(zhì)量。申請人應(yīng)根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響的雜質(zhì)或可能潛在引入成品的雜質(zhì)，并在此基礎(chǔ)上，采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM行控制，制訂科學(xué)合理的內(nèi)控標準。另外，考慮到起始原料選擇的復(fù)雜性，指導(dǎo)原則難以涵蓋各種實際問題。借鑒國外新藥上市時，監(jiān)管機構(gòu)和申請人會定期進行階段性討論。如有可能，建議申請人就起始原料選擇的合理性問題進行溝通交流。

 

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龔青, 仲宣惟, 田潔, 孫桂霞