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藥品質(zhì)量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）是為在藥品質(zhì)量方面指導(dǎo)和制藥公司為控制藥品質(zhì)量而建立的管理體系[1]，質(zhì)量管理體系通過(guò)對(duì)產(chǎn)品的整個(gè)生命周期（包括藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品退出市場(chǎng)）中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進(jìn)行管理[2]，從而對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量提供全面有效的保證，實(shí)施全生命周期的質(zhì)量管理，對(duì)于藥品質(zhì)量至關(guān)重要。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization，ICH）發(fā)布的ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10和ICH Q11[3-5]，是藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系的基本綱要和管理的基礎(chǔ)，為藥品研發(fā)和監(jiān)管決策提供了基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法[6]，對(duì)于指導(dǎo)整個(gè)制藥行業(yè)全面理解藥品全生命周期質(zhì)量管理具有重要意義。隨著中國(guó)加入ICH以及ICH相關(guān)指導(dǎo)原則在中國(guó)相繼執(zhí)行，中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也相繼出臺(tái)了一系列藥品研發(fā)質(zhì)量相關(guān)的文件；2015年7月22日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration, CFDA）印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號(hào)）》 [7]；2016年5月4日，CFDA發(fā)布《化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)資料要求（試行）2016年第80號(hào)》 [8]，該文件加強(qiáng)了對(duì)臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性的監(jiān)管及加強(qiáng)了申報(bào)者對(duì)資料的負(fù)責(zé)度要求，數(shù)據(jù)真實(shí)性要求更嚴(yán)格；2017年8月2日，CFDA發(fā)布了新版《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第34號(hào)）[9]，其中，再次強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)管理和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的規(guī)范管理；2018年1月15日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）發(fā)布了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》 [10]，該文件是對(duì)新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的一次多向的延伸，對(duì)藥品全生命周期的數(shù)據(jù)管理做出了全面的規(guī)定，是一個(gè)針對(duì)藥品全生命周期管理的數(shù)據(jù)管理規(guī)范。中國(guó)的制藥行業(yè)必須將監(jiān)管法規(guī)及指導(dǎo)原則應(yīng)用到實(shí)際工作中，建立完善藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系，保證藥品研發(fā)質(zhì)量。

 

目前，我國(guó)制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段的質(zhì)量管理一直處于探索階段，研發(fā)質(zhì)量管理體系亟待完善。因此，制藥企業(yè)建立一套科學(xué)、合規(guī)的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系非常有必要。本文針對(duì)我國(guó)目前藥品研發(fā)質(zhì)量管理的現(xiàn)狀，分析研發(fā)階段質(zhì)量管理存在的具體問(wèn)題，為完善研發(fā)質(zhì)量管理體系、提升藥品研發(fā)質(zhì)量提出建議。

 

1 我國(guó)藥品研發(fā)質(zhì)量管理存在的問(wèn)題

 

通過(guò)對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)官方檢查報(bào)告進(jìn)行分析，梳理出藥品研發(fā)過(guò)程中由于質(zhì)量管理缺陷引起的藥品研發(fā)質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題。然后又進(jìn)一步調(diào)研了多家大、中、小型制藥企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，對(duì)企業(yè)內(nèi)部藥品研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的質(zhì)量管理問(wèn)題進(jìn)行匯總。通過(guò)對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)藥品研發(fā)過(guò)程中的質(zhì)量管理主要存在以下問(wèn)題。

 

1.1 監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)的藥品研發(fā)質(zhì)量管理存在的問(wèn)題

 

筆者梳理了2015-2017年CFDA的食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《藥品檢查報(bào)告》 [11-13]和2013- 2018年美國(guó)FDA給中國(guó)企業(yè)發(fā)布的警告信[14]中關(guān)于研發(fā)階段的藥品質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性問(wèn)題較為突出，主要體現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)記錄、工藝研究、物料管理、偏差處理和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等方面。

 

1）實(shí)驗(yàn)記錄：原始記錄不完整，缺少儀器使用記錄，圖譜信息不完整，無(wú)電子圖譜，缺少對(duì)照藥品來(lái)源證明，有謄抄記錄現(xiàn)象，隱瞞合作研究單位等。實(shí)驗(yàn)室的研究記錄與申報(bào)資料的內(nèi)容、格式完全一致，沒(méi)有失敗的實(shí)驗(yàn)記錄，無(wú)法體現(xiàn)研究探索過(guò)程。

 

2）工藝研究：工藝驗(yàn)證出現(xiàn)偏差時(shí)，未能及時(shí)進(jìn)行記錄和分析，沒(méi)有找到根本原因，未能制定預(yù)防和糾正措施。關(guān)鍵性臨床研究的樣品與注冊(cè)申報(bào)的商業(yè)化生產(chǎn)工藝存在顯著性差異，藥學(xué)變更的影響評(píng)估不充分。

 

3）物料和樣品管理：原輔料來(lái)源和使用記錄不完整，未能提供原輔料來(lái)源的憑證，未對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量稽查，未進(jìn)行檢驗(yàn)；試制樣品管理混亂；未能按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

 

4）偏差處理：在出現(xiàn)偏差、超標(biāo)結(jié)果時(shí)沒(méi)有及時(shí)調(diào)查，或者調(diào)查不深入、不全面，沒(méi)有對(duì)產(chǎn)生偏差的根本原因進(jìn)行充分的調(diào)查。

 

5）計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證：部分企業(yè)沒(méi)有建立研發(fā)體系的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理規(guī)程，沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證、電子數(shù)據(jù)的采集、備份和還原、系統(tǒng)安全等制定相關(guān)的管理規(guī)范，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)人員的權(quán)限設(shè)置不合理。

 

1.2 企業(yè)調(diào)研發(fā)現(xiàn)的藥品研發(fā)質(zhì)量管理問(wèn)題

 

筆者訪談了10家不同規(guī)模的制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量負(fù)責(zé)人，并根據(jù)從業(yè)人員、營(yíng)業(yè)收入和資產(chǎn)總額分為大、中、小型，其中大型企業(yè)3家，中型企業(yè)4家，小型企業(yè)3家，對(duì)藥品研發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)的質(zhì)量管理問(wèn)題匯總?cè)缦隆?/span>

 

1）未建立研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)：其中部分小型企業(yè)未建立獨(dú)立的研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)，沒(méi)有開(kāi)展研發(fā)質(zhì)量管理工作或由研發(fā)人員或項(xiàng)目管理人員兼任該項(xiàng)工作，當(dāng)出現(xiàn)研發(fā)質(zhì)量有關(guān)問(wèn)題時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)以犧牲質(zhì)量來(lái)?yè)Q取研發(fā)項(xiàng)目進(jìn)度的情況。

 

2）雖已建立質(zhì)量管理部門(mén)，但是制度不完善；有些中型企業(yè)成立了研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)，但缺少足夠的授權(quán)，導(dǎo)致在實(shí)際工作中研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)形同虛設(shè)，在實(shí)際工作中，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和部門(mén)負(fù)責(zé)人的權(quán)力大于研發(fā)質(zhì)量負(fù)責(zé)人；有的企業(yè)雖然成立了研發(fā)質(zhì)量管理部，但照搬《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），未根據(jù)研發(fā)不同階段的實(shí)際情況和特點(diǎn)針對(duì)性地建立研發(fā)質(zhì)量管理體系，導(dǎo)致研發(fā)效率低下。還有一些企業(yè)建立了研發(fā)質(zhì)量管理體系，但是，相關(guān)制度不完善，比如缺少技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中相關(guān)流程和規(guī)范，導(dǎo)致技術(shù)轉(zhuǎn)移不暢、研發(fā)和生產(chǎn)體系相互推諉責(zé)任等。

 

3）研發(fā)質(zhì)量管理執(zhí)行不到位：研發(fā)人員對(duì)質(zhì)量管理的理解不深刻，在藥品研發(fā)過(guò)程中質(zhì)量管理規(guī)范執(zhí)行不足、原始記錄不規(guī)范、偏差及超標(biāo)調(diào)查不充分等問(wèn)題突出。研發(fā)人員質(zhì)量管理意識(shí)淡薄，缺少相應(yīng)的管理和制度來(lái)從根本上提升研發(fā)人員的質(zhì)量意識(shí)和行為。

 

4）未能厘清技術(shù)問(wèn)題和質(zhì)量管理問(wèn)題：部分企業(yè)在前期研究不足，產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程不充分，藥品工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不科學(xué)，這些問(wèn)題實(shí)質(zhì)是技術(shù)問(wèn)題，而非質(zhì)量管理的問(wèn)題。

 

2 如何建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系

 

雖然目前沒(méi)有明確的法規(guī)要求研發(fā)階段必須建立質(zhì)量管理體系，研發(fā)機(jī)構(gòu)可以根據(jù)自身規(guī)模和組織架構(gòu)，結(jié)合所開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的特點(diǎn)，構(gòu)建相應(yīng)的研發(fā)質(zhì)量管理體系，制定相關(guān)管理制度，保證體系的建立和執(zhí)行到位。

 

2.1 設(shè)立獨(dú)立的研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)，明確相關(guān)職責(zé)并充分賦權(quán)是履行研發(fā)質(zhì)量職責(zé)的保障

 

制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)設(shè)立獨(dú)立于研發(fā)和生產(chǎn)體系的質(zhì)量管理部門(mén)，從公司管理制度上確保質(zhì)量管理部及其部門(mén)負(fù)責(zé)人的權(quán)力，以便充分發(fā)揮質(zhì)量管理部門(mén)的監(jiān)督和管理作用，促進(jìn)質(zhì)量管理體系相關(guān)制度的執(zhí)行。制藥企業(yè)組織架構(gòu)見(jiàn)圖 1。

 

圖 1 制藥企業(yè)組織架構(gòu)示意圖

 

藥品研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)的具體工作職責(zé)主要有以下內(nèi)容：

 

1）建立并不斷完善藥品研發(fā)質(zhì)量管理的文件體系。例如制定研發(fā)質(zhì)量管理的方針、政策和質(zhì)量手冊(cè)、程序管理類(lèi)（Standard Management Procedure，SMP）及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Procedure，SOP）等文件；負(fù)責(zé)建立檔案管理工作。

 

2）實(shí)施和持續(xù)改進(jìn)研發(fā)質(zhì)量體系并保證其在不同研發(fā)階段的質(zhì)量符合性。監(jiān)督和檢查所負(fù)責(zé)項(xiàng)目研究節(jié)點(diǎn)的進(jìn)度及該節(jié)點(diǎn)研究文檔的合規(guī)性（符合性/數(shù)據(jù)真實(shí)性）；審核所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)方案和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)規(guī)程；對(duì)所負(fù)責(zé)項(xiàng)目在藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查前模擬藥品研制現(xiàn)場(chǎng)核查；組織內(nèi)部稽查等質(zhì)量管理活動(dòng)，批準(zhǔn)稽查方案、報(bào)告，并確保適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施得到執(zhí)行；管理實(shí)驗(yàn)室與所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的相關(guān)偏差、變更；定期檢查所負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)質(zhì)量管理，例如研發(fā)計(jì)量器具檢定、外部校準(zhǔn)工作等。

 

3）臨床研究用樣品的管理。確保臨床研究用藥品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)放行后方可使用；負(fù)責(zé)臨床研究用樣品生產(chǎn)、包裝過(guò)程的質(zhì)量監(jiān)管和最終樣品的批放行，以保證臨床試驗(yàn)受試者的安全。

 

4）確保驗(yàn)證工作的完成。臨床樣品和申報(bào)批的生產(chǎn)及檢驗(yàn)、分析方法驗(yàn)證等過(guò)程所涉及的驗(yàn)證工作應(yīng)按照GMP要求開(kāi)展，對(duì)驗(yàn)證方案和報(bào)告進(jìn)行審核和批準(zhǔn)，保證驗(yàn)證方案的合理性，并對(duì)驗(yàn)證文件進(jìn)行歸檔管理；對(duì)完成的驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行審核，保證各階段驗(yàn)證報(bào)告數(shù)據(jù)的真實(shí)性，能夠?qū)︱?yàn)證過(guò)程中發(fā)生的偏差，按照偏差處理報(bào)告的方式進(jìn)行跟蹤處理；下達(dá)年度驗(yàn)證計(jì)劃，對(duì)上年度驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)，能夠按照每年的驗(yàn)證計(jì)劃對(duì)每個(gè)驗(yàn)證的進(jìn)度進(jìn)行跟蹤和管理。

 

5）評(píng)估和批準(zhǔn)相應(yīng)的供應(yīng)商。在早期研發(fā)階段應(yīng)協(xié)助研發(fā)人員從未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)和GMP合規(guī)的角度選擇合適的供應(yīng)商，保證項(xiàng)目物料來(lái)源的合規(guī)性；通常在技術(shù)轉(zhuǎn)移階段供應(yīng)商確定后，再對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，以滿(mǎn)足未來(lái)商業(yè)化生產(chǎn)階段GMP對(duì)于供應(yīng)商的要求。

 

6）及時(shí)跟進(jìn)國(guó)內(nèi)外質(zhì)量管理相關(guān)法律法規(guī)，提供有效的法規(guī)符合性支持，并反饋執(zhí)行到研發(fā)質(zhì)量管理活動(dòng)中，持續(xù)維護(hù)藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系的質(zhì)量符合性。

 

2.2 樹(shù)立“大研發(fā)”的概念，分階段制定質(zhì)量管理規(guī)程

 

本文所述“大研發(fā)”指的是上市之前的所有階段，包括ICH Q10中所指的藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移（新產(chǎn)品由研發(fā)向生產(chǎn)轉(zhuǎn)移）和批準(zhǔn)上市前涉及到的發(fā)生在商業(yè)化車(chē)間的活動(dòng)，比如注冊(cè)批樣品的生產(chǎn)、無(wú)菌制劑的工藝驗(yàn)證等。如圖 2所示。

 

圖 2 藥品全生命周期示意圖

 

與商業(yè)化生產(chǎn)比較，藥品研發(fā)具有不確定性和不可預(yù)見(jiàn)性。藥品質(zhì)量是通過(guò)完整的藥品研發(fā)過(guò)程逐步構(gòu)建和形成的，研發(fā)質(zhì)量管理體系的建立可參考商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量體系理念去思考問(wèn)題，但不能完全照搬商業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量管理體系文件，否則，可能會(huì)導(dǎo)致工作無(wú)法進(jìn)行或嚴(yán)重脫節(jié)[15]。在研發(fā)過(guò)程中分階段制定質(zhì)量管理規(guī)程有助于全面提高藥品研發(fā)質(zhì)量，提高研發(fā)效率。

 

研發(fā)階段的質(zhì)量體系要涵蓋上市前階段，并根據(jù)不同研發(fā)階段的差異和目標(biāo)的不同，以適當(dāng)?shù)姆绞竭\(yùn)用ICH Q10的4大要素，即工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施（Corrective Action & Preventive Action，CAPA）系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧[1]，并充分利用風(fēng)險(xiǎn)管理和知識(shí)管理這兩個(gè)有效的驅(qū)動(dòng)力要素，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩個(gè)基本原則，即一方面質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的最終目的在于保護(hù)患者的利益；另一方面質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險(xiǎn)的程度相匹配[16]。

 

筆者訪談的一家制藥企業(yè)研發(fā)中心實(shí)施了分階段質(zhì)量管理的規(guī)程，具體措施如下：以偏差管理為例，涉及到臨床試驗(yàn)樣品、工藝驗(yàn)證樣品、注冊(cè)批樣品時(shí)，完全按照GMP的要求進(jìn)行管理；但對(duì)于臨床前樣品，如小試、中試工藝探索樣品等有關(guān)的偏差，可以進(jìn)行簡(jiǎn)化管理，譬如僅在實(shí)驗(yàn)記錄中如實(shí)記錄，不進(jìn)行全面的調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估和各種審批流程。

 

以變更控制管理為例，按照ICH Q10指南，在藥品研發(fā)階段，變更是研發(fā)過(guò)程的固有部分，應(yīng)有文件記錄；在早期研發(fā)階段的變更比較頻繁，可以簡(jiǎn)化管理，采用適當(dāng)?shù)姆绞饺鐚?shí)記錄變更內(nèi)容即可，事實(shí)上這也是項(xiàng)目研發(fā)過(guò)程知識(shí)積累的一部分；隨著研發(fā)過(guò)程的不斷推進(jìn)，對(duì)變更的管理和控制也應(yīng)逐步加強(qiáng)，通常在進(jìn)入技術(shù)轉(zhuǎn)移階段后，往往是在商業(yè)化生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行，這時(shí)應(yīng)按照GMP要求進(jìn)行全面的變更控制，需采用商業(yè)化生產(chǎn)的變更管理規(guī)程。所以，“大研發(fā)”階段應(yīng)當(dāng)建立研發(fā)過(guò)程中的變更控制管理規(guī)范，以便規(guī)范研發(fā)過(guò)程中的變更控制，使任何可能影響研發(fā)藥品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的變更得到有效控制，確保研發(fā)藥品質(zhì)量。

 

以物料的管理為例，圍繞研發(fā)物料選擇要求、供應(yīng)商管理、入庫(kù)及貯存管理、放行管理、物料復(fù)驗(yàn)管理、研究用對(duì)照藥的國(guó)際采購(gòu)管理、臨床前樣品的供應(yīng)管理、臨床樣品的供應(yīng)管理等方面建立全面的物料管理體系。對(duì)于涉及到臨床用樣品、工藝驗(yàn)證樣品、注冊(cè)批樣品等的物料，要與商業(yè)化生產(chǎn)階段相同。

 

2.3 分類(lèi)建立文件體系，使質(zhì)量管理有章可循

 

藥品研發(fā)質(zhì)量體系文件分為3個(gè)層次：第一層為質(zhì)量手冊(cè)，第二層為SMPs、SOPs和技術(shù)文件類(lèi)（也有的將SMP和SOP分為兩層），第三層為記錄類(lèi)。質(zhì)量手冊(cè)位于文件體系的頂層，闡明了該公司研發(fā)對(duì)于符合中國(guó)及相關(guān)國(guó)家的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》等藥品研發(fā)相關(guān)要求的承諾，列出了該公司藥品研發(fā)的質(zhì)量方針和政策，并對(duì)其研發(fā)質(zhì)量體系進(jìn)行了概述。文件體系的第二層，是支持質(zhì)量手冊(cè)的指導(dǎo)性文件，將質(zhì)量手冊(cè)中提到的研發(fā)質(zhì)量體系的各關(guān)鍵要素轉(zhuǎn)化成具有可操作性的各種程序文件，為某項(xiàng)特定工作或任務(wù)提供工作指導(dǎo)，包括SMPs、SOPs、工藝規(guī)程、驗(yàn)證文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方法等。記錄類(lèi)位于文件體系的最底層，是操作者用于記錄某項(xiàng)任務(wù)實(shí)施全過(guò)程的書(shū)面文件，并可證實(shí)該任務(wù)或過(guò)程是按照規(guī)定的要求實(shí)施的，包括日志、批記錄、實(shí)驗(yàn)記錄、標(biāo)簽、報(bào)告等。訪談中某制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量管理相關(guān)SOP文件共有兩千多項(xiàng)，實(shí)例如表 1所示。

 

表 1 某制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量管理相關(guān)文件舉例

 

表 1 某制藥企業(yè)研發(fā)質(zhì)量管理相關(guān)文件舉例

 

 

2.4 加強(qiáng)培訓(xùn)，確保和鞏固培訓(xùn)效果

 

研發(fā)人員的培訓(xùn)是研發(fā)質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要內(nèi)容，培訓(xùn)內(nèi)容包括入職培訓(xùn)、崗前培訓(xùn)和在崗員工的持續(xù)培訓(xùn)。應(yīng)當(dāng)由各部門(mén)主管針對(duì)本部門(mén)情況制定年度培訓(xùn)計(jì)劃，明確培訓(xùn)對(duì)象、培訓(xùn)目標(biāo)和內(nèi)容、考核方式等。培訓(xùn)計(jì)劃經(jīng)研發(fā)質(zhì)量管理部門(mén)和部門(mén)負(fù)責(zé)人審核后執(zhí)行，并報(bào)人力資源部門(mén)備案。

 

系統(tǒng)的入職培訓(xùn)可以使新員工快速了解研發(fā)質(zhì)量管理體系，培訓(xùn)內(nèi)容涵蓋文件記錄管理、項(xiàng)目管理、儀器設(shè)備管理、物料管理、質(zhì)量管理的相關(guān)SOP以及注冊(cè)法規(guī)知識(shí)。

 

對(duì)員工的崗前培訓(xùn)需要根據(jù)各部門(mén)制定的相應(yīng)崗位培訓(xùn)目錄，由各部門(mén)進(jìn)行上崗培訓(xùn)，并依據(jù)培訓(xùn)目標(biāo)實(shí)施考核。理論和崗位操作合格后，申請(qǐng)并獲得崗位資格證后才可進(jìn)行崗位操作。以從事微生物測(cè)定的新員工為例，申請(qǐng)上崗證需要完成的培訓(xùn)有文件管理、驗(yàn)證管理、方法學(xué)驗(yàn)證等SMPs，器具滅菌、培養(yǎng)基靈敏度試驗(yàn)、隔離器操作、環(huán)境監(jiān)測(cè)、清潔消毒等SOP，具體檢測(cè)項(xiàng)目檢驗(yàn)規(guī)程及法規(guī)類(lèi)等。

 

持續(xù)培訓(xùn)包括更新的法規(guī)培訓(xùn)、SOP更新培訓(xùn)、知識(shí)技能提升培訓(xùn)、換崗后的再培訓(xùn)以及關(guān)鍵崗位定期再培訓(xùn)等。各部門(mén)主管根據(jù)工作需要，每年應(yīng)系統(tǒng)性地安排員工進(jìn)行專(zhuān)業(yè)技術(shù)和崗位工作技能培訓(xùn)，培訓(xùn)方式可采取內(nèi)訓(xùn)（如崗位SOP培訓(xùn)、專(zhuān)家講座、技術(shù)討論等）或外出培訓(xùn)，外出培訓(xùn)結(jié)束后回公司進(jìn)行相關(guān)人員的返訓(xùn)。研發(fā)質(zhì)量管理體系相關(guān)部門(mén)所有員工每年應(yīng)參加GMP及藥品相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)；進(jìn)入潔凈區(qū)的人員，每年還應(yīng)定期進(jìn)行微生物學(xué)知識(shí)等潔凈作業(yè)相關(guān)的培訓(xùn)，進(jìn)入B級(jí)潔凈區(qū)人員還應(yīng)進(jìn)行更衣操作和更衣后表面微生物監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)。如有新出臺(tái)或新修訂的藥品法規(guī)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行解讀和培訓(xùn)。表 2為某制藥企業(yè)研發(fā)中心質(zhì)量研究室崗位培訓(xùn)目錄。

 

 表 2 某制藥企業(yè)研發(fā)中心質(zhì)量研究室崗位培訓(xùn)目錄

 

該崗位培訓(xùn)內(nèi)容涉及到基礎(chǔ)培訓(xùn)、文件管理、項(xiàng)目管理、儀器設(shè)備管理、物料管理、質(zhì)量管理和注冊(cè)法規(guī)知識(shí)等，培訓(xùn)對(duì)象涉及到部門(mén)的全體員工，并且包括入職培訓(xùn)、崗前培訓(xùn)和在職員工的持續(xù)培訓(xùn)，使員工的質(zhì)量管理意識(shí)得到提高，為質(zhì)量管理工作提供人員保障。

 

2.5 建立有效的質(zhì)量考核管理制度，確保質(zhì)量體系有效運(yùn)行

 

制藥企業(yè)藥品研發(fā)階段的績(jī)效考核不應(yīng)只關(guān)注結(jié)果而忽視流程，研發(fā)體系的業(yè)績(jī)?cè)u(píng)價(jià)應(yīng)由工作的創(chuàng)新性、速度和質(zhì)量組成[17]。藥品研發(fā)質(zhì)量管理最根本的是要形成研發(fā)質(zhì)量文化，明確問(wèn)責(zé)機(jī)制，樹(shù)立主體責(zé)任意識(shí)，建立有效的質(zhì)量考核管理制度，以增強(qiáng)科研人員的質(zhì)量意識(shí)并提高管理人員的專(zhuān)業(yè)素質(zhì)，對(duì)于確保質(zhì)量體系的有效運(yùn)行至關(guān)重要[18]。

 

筆者訪談的一家制藥企業(yè)研發(fā)中心建立并實(shí)施了《質(zhì)量考核管理辦法》，由研發(fā)質(zhì)量管理部根據(jù)日常檢查情況，從部門(mén)和項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)維度進(jìn)行評(píng)分和考核，考核內(nèi)容涉及到記錄管理、儀器設(shè)備管理、樣品/物料管理、數(shù)據(jù)備份管理、文件管理、培訓(xùn)管理、試劑試液管理等方面，采取扣分制，部門(mén)考核扣分和項(xiàng)目考核扣分結(jié)果作為部門(mén)負(fù)責(zé)人和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人年終考核的一項(xiàng)指標(biāo)。根據(jù)2017-2018年考核結(jié)果對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，實(shí)施該考核制度后，研發(fā)質(zhì)量方面存在的各類(lèi)問(wèn)題都得以改善，尤其是和人相關(guān)的因素，比如原始記錄的規(guī)范性、及時(shí)性、完整性等方面的問(wèn)題改善比較明顯。

 

3 總結(jié)與展望

 

藥品研發(fā)是制藥企業(yè)長(zhǎng)期發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力，建立完善的藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系是保證藥品研發(fā)質(zhì)量和成功注冊(cè)的基礎(chǔ)。隨著我國(guó)的藥品監(jiān)管法規(guī)與國(guó)際全面接軌，確保藥品研發(fā)的規(guī)范性迫在眉睫，制藥企業(yè)要從戰(zhàn)略上重視研發(fā)質(zhì)量管理體系的建設(shè)和完善。藥品相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)也要充分發(fā)揮作用，積極組織藥品研發(fā)質(zhì)量管理的法規(guī)培訓(xùn)及企業(yè)經(jīng)驗(yàn)分享等；組織行業(yè)建立一些規(guī)范性模板，并推廣使用，提高整個(gè)行業(yè)藥品研發(fā)質(zhì)量的水平。監(jiān)管機(jī)構(gòu)也要加強(qiáng)國(guó)際合作，開(kāi)展已經(jīng)轉(zhuǎn)化的ICH指南、歐洲美國(guó)相關(guān)法規(guī)的培訓(xùn)。針對(duì)不同的研發(fā)階段或者研發(fā)內(nèi)容制定相關(guān)指南，例如《生物制品研發(fā)階段藥學(xué)變更技術(shù)要求》《化學(xué)藥品研發(fā)階段藥學(xué)變更技術(shù)要求》《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)移技術(shù)要求》《臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊(cè)研發(fā)質(zhì)量管理指南》等技術(shù)指南，有效指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展相關(guān)工作，以便企業(yè)更好地建立質(zhì)量管理體系。期待通過(guò)多方努力，行業(yè)共治，全面提升我國(guó)藥品研發(fā)質(zhì)量管理水平，更好地參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。

 

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