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辛伐他?。╯imvastatin）化學(xué)名稱為[1S-[1α，3α，7β，8β，（2S*，4S*）8αβ]]-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-（四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯，是一種羥甲戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，主要用于治療高脂血癥[1-3]。辛伐他汀是一種前藥，為內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)（圖 1-a），它不是抑制HMGCoA還原酶的活性結(jié)構(gòu)，報(bào)道的晶型有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和S型；其開環(huán)酸式結(jié)構(gòu)（圖 1-b）則是活性結(jié)構(gòu)，經(jīng)體內(nèi)代謝產(chǎn)生，晶型有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型[4-8]，均為藥用晶型。中國(guó)食品藥品檢定研究院辛伐他汀對(duì)照品及2家公司的原料藥晶型相同，均為內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的晶型Ⅰ[9]。本文對(duì)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的晶型Ⅰ含量進(jìn)行測(cè)定。

 

a.內(nèi)酯環(huán)（lactone）b.開環(huán)酸式（dihydroxy open-acid） 圖 1 辛伐他汀的結(jié)構(gòu) Fig.1 The structures of simvastatin

制劑規(guī)格小和輔料干擾是目前定量測(cè)定制劑中晶型含量的屏障。粉末X-射線衍射技術(shù)（PXRD）常用于原料藥的晶型鑒別，在無(wú)輔料峰干擾時(shí)亦可用于制劑中晶型的定量。本文根據(jù)已知專利文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，參照《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版通則0451第二法[粉末X-射線衍射法（標(biāo)準(zhǔn)曲線法）]進(jìn)行定量分析，建立了片劑中辛伐他汀晶型Ⅰ的定量測(cè)定方法，研究制劑中原料藥的晶型Ⅰ含量差異。本文為該品種的晶型Ⅰ含量控制提供參考方法，對(duì)于提高該類藥品的有效性、安全性和質(zhì)量可控性均具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。

 

1 儀器與試藥

D8 Advance粉末X射線衍射儀（BRUKER公司）；辛伐他汀對(duì)照品（批號(hào)100601-201003，含量96.2%，晶型Ⅰ含量100.0%，中國(guó)食品藥品檢定研究院）；辛伐他汀原料藥（批號(hào)DK40-1601152，A公司；批號(hào)130807，B公司）；辛伐他汀片[批號(hào)3425200、3425210、3425220（40 mg），3427350、3427360、3427400（20 mg）（A公司），批號(hào)A1603191、1506111、1506121（40 mg）（B公司）]；辛伐他汀片輔料（A公司，B公司）。

 

2 方法與結(jié)果

 

2.1 實(shí)驗(yàn)條件

采用CuK輻射配制石墨單色器；設(shè)置管壓40 kV，管流40 mA，采用LynxEye探測(cè)器，探測(cè)器狹縫1 mm，常規(guī)掃描設(shè)置掃描范圍3~40 °，掃描速度0.02 s·步-1，步長(zhǎng)0.02 °。精細(xì)掃描設(shè)置掃描范圍6~19 °，掃描速度5 s·步-1，步長(zhǎng)0.02 °。

 

2.2 特征峰選取

A公司和B公司片劑所用輔料不同，故分別取辛伐他汀對(duì)照品、原料藥[批號(hào)DK40-1601152，（A公司），批號(hào)130807（B公司）]、輔料與片劑[批號(hào)3427350（A公司）、A1603191（B公司），分別取10片研細(xì)，過100目篩]適量，各精密稱取50 mg樣品用于粉末X-射線衍射檢測(cè)常規(guī)掃描，圖譜見圖 2。從對(duì)比圖中可以看出，原料藥9.315 °、10.892 °、14.920 °和15.274 °處的特征峰輔料無(wú)干擾。原料藥的特征衍射峰見表 1，9.3 °處的峰強(qiáng)度最強(qiáng)，故選擇2θ=9.3°衍射峰為定量檢測(cè)峰。

 

a.制劑（preperatuor）b.原料藥（API）c.輔料（excipient）

A.A公司（A company）B. B公司（B company） 圖 2 輔料、原料藥、制劑比對(duì)掃描圖 Fig.2 The scanning spectrum of excipient, API, preparation

 

 

表 1 原料藥特征衍射峰 Tab.1 Characteristic diffraction peaks of API

2.3 儀器精密度

取批號(hào)3427350（A公司）和批號(hào)A1603191（B公司）批片劑20片研細(xì)，過100目篩，分別稱取50.08 mg和50.24 mg，采用粉末X-射線衍射法常規(guī)掃描和精細(xì)掃描分別測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)常規(guī)掃描RSD較大，故采用精細(xì)掃描的方法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)峰高值計(jì)算精密度，批號(hào)3427350和A1603191的樣品的儀器精密度為1.3%（n=6）和0.83%（n=6）。

 

2.4 線性關(guān)系

根據(jù)2家公司提供的處方量，精密稱取辛伐他汀原料藥（見表 2）與對(duì)應(yīng)質(zhì)量（A公司0.18 g，B公司0.11 g）的輔料均勻混合后研磨，過100目篩，獲得6個(gè)樣品進(jìn)行粉末X-射線衍射法精細(xì)掃描。選取2θ=9.3 °的位置為特征衍射峰，采用粉末X-射線衍射法法精細(xì)掃描測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)樣品量對(duì)絕對(duì)峰強(qiáng)度數(shù)據(jù)根據(jù)實(shí)驗(yàn)樣品量，將峰強(qiáng)度校準(zhǔn)為以50 mg計(jì)時(shí)的強(qiáng)度，以絕對(duì)峰強(qiáng)度對(duì)原料藥含量和晶型含量進(jìn)行線性擬合，得到A公司和B公司的線性方程：

A.A公司（A company）B. B公司（B company） 圖 3 相對(duì)標(biāo)示量含量100%的圖譜 Fig.3 The spectrum of relative labeling content(100%)

 

2.5 重復(fù)性

取批號(hào)3427350和A1603191樣品研細(xì)、混合均勻，精密稱取50 mg，共計(jì)6份，選取2θ=9.3°的位置為特征衍射峰，采用PXRD精細(xì)掃描測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)，計(jì)算得到片劑中原料藥晶型Ⅰ的含量，批號(hào)3427350平均值（n=6）為59.4%，RSD為1.5%；批號(hào)A1603191平均值（n=6）為100.3%，RSD為1.1%。

 

2.6 回收率

精密稱取辛伐他汀原料藥和輔料，A公司原料藥16.42 mg與輔料0.1796 g，B公司原料藥16.14 mg與輔料0.1054 g，均勻混合后研磨，過100目篩，獲得的實(shí)驗(yàn)用樣品進(jìn)行粉末X-射線衍射分析。選取2θ=9.3 °的位置為特征衍射峰，采用粉末X-射線衍射法精細(xì)掃描測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)，制備該濃度水平的供試品6份，用6份測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，計(jì)算回收率（n=6），A公司為99.5%（RSD為0.58%），B公司為99.5%（RSD為1.0%）。

 

2.7 檢測(cè)下限

分別在2家公司輔料中添加不同質(zhì)量的辛伐他汀原料藥，選取2θ=9.3 °的位置為特征衍射峰，采用PXRD精細(xì)掃描測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)。A公司的檢測(cè)下限為1.3 mg·g-1（S/N為4.7），定量下限為6.6 mg·g-1（S/N為12.6）；B公司的檢測(cè)下限為1.6 mg·g-1（S/N為5.6），定量下限為6.5 mg·g-1（S/N為11.1）。

 

2.8 樣品測(cè)定

取2家公司9批樣品，按表 4中的稱量，選取2θ=9.3 °的位置為特征衍射峰，采用粉末X-射線衍射法精細(xì)掃描測(cè)定晶型特征衍射峰絕對(duì)強(qiáng)度數(shù)據(jù)，根據(jù)實(shí)驗(yàn)樣品量，將峰強(qiáng)度校準(zhǔn)為以50 mg計(jì)時(shí)的強(qiáng)度，利用線性方程計(jì)算含量。結(jié)果見表 4。

 

表 4 辛伐他汀片劑中晶型Ⅰ含量測(cè)定結(jié)果 Tab.4 The results of crystal typeⅠcontent in simvastatin tablets

 

 

3 討論

 

3.1 原輔料混合均勻度

待測(cè)樣品中原料藥與輔料的混勻是保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確的重要因素之一，由于實(shí)驗(yàn)設(shè)備所限，本文混勻方式無(wú)法做到與公司制劑生產(chǎn)時(shí)相同，只能采用分別稱取原料藥和輔料，將原料藥加入輔料中并手動(dòng)振搖5 min的方法。本方法線性良好，表明手動(dòng)振搖5 min已混合均勻。

 

3.2 方法適用范圍

本文采用單峰法，選擇原料藥晶型中4個(gè)無(wú)輔料干擾特征衍射峰中強(qiáng)度最高的峰進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，采用精細(xì)掃描，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，掃描范圍小，靈敏度高，方法簡(jiǎn)單，適合大批量樣品晶型定量檢測(cè)[10]。國(guó)內(nèi)辛伐他汀片由于不同廠家所使用的輔料不同，2θ=9.3 °衍射峰可能存在輔料干擾情況。本方法僅適用于輔料對(duì)特征峰無(wú)干擾的制劑。

 

3.3 其他晶型干擾的可能性

本文所用原料藥經(jīng)檢測(cè)并及與文獻(xiàn)圖譜對(duì)比，確認(rèn)為晶型Ⅰ。文獻(xiàn)報(bào)道低溫狀態(tài)時(shí)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型可進(jìn)行轉(zhuǎn)化[11]，從制劑工藝中的溫度條件來看，產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)化的可能性較小，此外未見文獻(xiàn)報(bào)道Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型與S型之間的晶型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，故基本排除其他晶型對(duì)晶型Ⅰ測(cè)定的影響。

 

3.4 制劑晶型測(cè)定結(jié)果差異的原因推測(cè)

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，A公司片劑中晶型Ⅰ含量偏低，均為60%左右，B公司片劑中晶型Ⅰ含量接近100%。2家公司輔料用量和部分輔料種類均不同，文獻(xiàn)報(bào)道片劑中的晶型含量變化可能與輔料相容性有關(guān)[12]，2家公司晶型含量差異較大的原因有待進(jìn)一步研究。

 

3.5 研磨對(duì)原料藥晶型的影響

本文對(duì)2家公司辛伐他汀原料藥研磨前后進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)研磨對(duì)辛伐他汀原料藥晶型無(wú)影響。

 

3.6 不同規(guī)格制劑的方法適用性

A公司2個(gè)規(guī)格的處方和工藝一致，僅原輔料比例不同，故2個(gè)規(guī)格片劑適合于同一線性方程。

 

 

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作者：張淼 1, 李煜 2, 樓永軍 2, 洪利婭 1,2