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今日，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則

 

一、前言

肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國(guó)惡性腫瘤之首[1]。2015年中國(guó)新發(fā)腫瘤患者392.9萬(wàn)例，死亡233.8萬(wàn)例，新發(fā)肺癌78.7萬(wàn)例，死亡63.1萬(wàn)例[2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總體的85%，大部分初診時(shí)已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已顯著提高了患者生存。

晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物眾多，臨床證據(jù)鏈日趨復(fù)雜，涌現(xiàn)出了復(fù)雜的終點(diǎn)指標(biāo)和研究設(shè)計(jì)——包括替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)和其它創(chuàng)新終點(diǎn)；并出現(xiàn)共同終點(diǎn)平行檢驗(yàn)、復(fù)合終點(diǎn)序貫檢驗(yàn)等復(fù)雜設(shè)計(jì)。現(xiàn)有指導(dǎo)原則尚不能涵蓋。因此，本文旨在闡述當(dāng)前晚期NSCLC臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性設(shè)計(jì)與審評(píng)考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇上提供參考，科學(xué)、高效地確定藥物療效，提高臨床研發(fā)效率，使患者更早獲益。

本指導(dǎo)原則適用于支持晚期NSCLC適應(yīng)癥注冊(cè)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及終點(diǎn)選擇。本指導(dǎo)原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)同樣應(yīng)遵循臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（international conference for harmonization，ICH）所發(fā)布的E8[1]、E9[2]、E10[3]和E17[4]等指導(dǎo)原則，以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則所涉及的觀點(diǎn)代表當(dāng)前NMPA對(duì)晚期NSCLC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇的審評(píng)認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況。鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并及時(shí)與NMPA的審評(píng)部門溝通和交流。

 

二、背景

當(dāng)前晚期NSCLC的治療目標(biāo)為延長(zhǎng)生命和提高生活質(zhì)量，關(guān)鍵注冊(cè)研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo)或事件。上世紀(jì)九十年代前批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物多以總生存期（overall survival，OS）為主要終點(diǎn)。OS的定義明確、客觀穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但試驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)且需較大樣本量。監(jiān)管部門為加速藥品上市、改善治療可及性，對(duì)難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批，即允許使用可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)，如：客觀緩解率（objective response rate，ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為主要終點(diǎn)支持新藥批準(zhǔn)上市[3-5]。

近年晚期NSCLC的治療模式已從基于組織病理學(xué)的細(xì)胞毒化療，轉(zhuǎn)變?yōu)榛隍?qū)動(dòng)基因突變等療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的分子靶向治療，以及免疫、細(xì)胞毒和抗血管生成等藥物聯(lián)合治療。監(jiān)管部門通?；谥苯拥呐R床獲益批準(zhǔn)新藥，如OS的延長(zhǎng)和腫瘤相關(guān)癥狀的改善，也可接受可預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)新藥，如較高的ORR和足夠的緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要權(quán)衡替代終點(diǎn)和創(chuàng)新研究設(shè)計(jì)對(duì)臨床獲益評(píng)價(jià)的影響。本指導(dǎo)原則將對(duì)療效評(píng)估的一般性監(jiān)管要求及支持批準(zhǔn)的終點(diǎn)選擇進(jìn)行討論。

 

三、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的常用終點(diǎn)

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)常用的終點(diǎn)依據(jù)來(lái)源可分為三類：基于死亡事件的終點(diǎn)，如OS及OS率；基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)，如采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)估的ORR，或基于RECIST和訪視的至進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、PFS和至治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）等；基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)如疼痛的減輕、生活質(zhì)量（quality of life，QoL）等患者報(bào)告結(jié)果（patient report outcome，PRO）。

終點(diǎn)的選擇應(yīng)結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點(diǎn)等因素綜合考量。

 

表1、晚期NSCLC藥物常用臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較

終點(diǎn)	研究設(shè)計(jì)	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
OS	·隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT） ·推薦盲法	·廣泛應(yīng)用的臨床獲益終點(diǎn) ·易于測(cè)量且精確	·隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，通常需較大樣本 ·易受交叉和后續(xù)治療影響 ·包括非腫瘤死亡
PFS	·RCT ·推薦盲法 ·推薦盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)估（Blinded Independent Central Review，BICR）	·與OS相比通常需要較少的樣本量、較短的隨訪時(shí)間 ·包括疾病穩(wěn)定 ·不受交叉和后續(xù)治療影響 ·通?；诳陀^、定量評(píng)估	·統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或不具有臨床意義，不總能轉(zhuǎn)化為總生存獲益 ·非精確測(cè)量，評(píng)價(jià)可存偏倚，特別是在開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中 ·不同試驗(yàn)可有不同的評(píng)估間隔，結(jié)果受評(píng)估間隔影響，需頻繁影像學(xué)評(píng)估
TTP	·同PFS	·較PFS能更加客觀體現(xiàn)藥物的抗腫瘤作用	·不包括死亡，與OS的相關(guān)性低于PFS
TTF	·同PFS	·綜合了藥物的有效性和耐受性特征，是綜合的臨床終點(diǎn)	·由于治療失敗停止治療的停藥判斷可受研究者的主觀影響，不如RECIST 判斷的PD客觀
ORR	·單臂試驗(yàn)（single arm trial，SAT）， ·單臂有條件批準(zhǔn)的常用替代終點(diǎn) ·獨(dú)立影像評(píng)估  推薦BICR	·更小的樣本量、更快達(dá)到終點(diǎn) ·更適于富集人群試驗(yàn) ·療效歸因于藥物，排除疾病自然進(jìn)程	·不是臨床獲益的直接測(cè)量 ·不是對(duì)藥物活性的綜合測(cè)量 ·需結(jié)合緩解持續(xù)時(shí)間和疾病控制判斷
癥狀終點(diǎn)	·RCT ·推薦盲法	·患者臨床獲益的直接感受	·數(shù)據(jù)缺失和不完整較普遍 ·小變化的臨床意義不明確 ·缺乏經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)量工具 可能有偏差，在不同治療組間評(píng)估時(shí)間上的可比性十分關(guān)鍵

（一）基于死亡事件的終點(diǎn)

OS定義為從隨機(jī)化到任何因素導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。OS的判定精確可靠，不易偏倚，常作為首選終點(diǎn)。以O(shè)S為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)需采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，常需較大樣本量和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，易受到交叉和后續(xù)治療影響。

OS率定義為自隨機(jī)化至指定時(shí)間節(jié)點(diǎn)同一試驗(yàn)組內(nèi)生存的受試者所占的比例，為OS的中間臨床終點(diǎn)，在既往研究中可作為次要終點(diǎn)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，可通過(guò)OS率的比較觀察到治療組的獲益，如1年OS率。雖然OS率的計(jì)算精確可靠并將更早達(dá)到，但OS率通常作為描述性終點(diǎn)，OS率的評(píng)估更多受到時(shí)間選擇的影響，其臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚不明確，提前分析OS率將導(dǎo)致破盲不利于生存獲益的檢驗(yàn)，現(xiàn)階段OS率多作為次要終點(diǎn)和支持性證據(jù)。

 

（二）基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)

腫瘤臨床治療?；诓≡畹挠跋駥W(xué)評(píng)估結(jié)果決策，腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)被視為具有臨床獲益相關(guān)性。RECIST（目前為1.1版本）是目前廣泛應(yīng)用于NSCLC的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）開(kāi)始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)不適用iRECIST判斷PFS。目前在以新藥注冊(cè)為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)中，RECIST 1.1仍為最常用的腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，推薦在單純免疫治療及“頭對(duì)頭”設(shè)計(jì)的免疫治療臨床試驗(yàn)中增加iRECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并與傳統(tǒng)RECIST結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

ORR定義為腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。ORR為完全緩解（complete response，CR）與部分緩解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影響，相比疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性，是單臂臨床試驗(yàn)常用替代終點(diǎn)。

DOR定義為腫瘤第一次評(píng)估為客觀緩解至第一次評(píng)估為PD或PD前任何原因死亡的時(shí)間，反映了ORR的持續(xù)時(shí)間。

PFS定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，是OS的替代終點(diǎn)。與TTP相比，PFS包括了任何原因?qū)е碌乃劳?，與OS相關(guān)性更高，且不受后續(xù)治療影響，是隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)最常用的替代終點(diǎn)。

TTP定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀進(jìn)展的時(shí)間，不包括死亡。TTP能精確反映治療帶來(lái)的近期生存獲益，由于排除了死亡，TTP對(duì)治療臨床獲益的相關(guān)性差于PFS和TTF。

TTF定義為從隨機(jī)化至治療失敗或退出試驗(yàn)的時(shí)間，退出試驗(yàn)的原因可為患者要求、疾病進(jìn)展、死亡或不良事件等。與PFS相比，TTF覆蓋了非疾病進(jìn)展導(dǎo)致的退出，并可包括疾病進(jìn)展后的繼續(xù)治療，是綜合的臨床終點(diǎn)。因TTF不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區(qū)分，當(dāng)前，不常用于抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點(diǎn)。

TTP、PFS和TTF結(jié)果的判定均受訪視間隔設(shè)計(jì)和試驗(yàn)質(zhì)量的影響，如由失訪或在研究期間未觀察到終點(diǎn)事件而產(chǎn)生的刪失和截尾值過(guò)多，將影響以上終點(diǎn)結(jié)果的分析。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的納入及終點(diǎn)指標(biāo)考慮

腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期NSCLC疾病進(jìn)展和治療失敗的重要原因，有癥狀患者需進(jìn)行臨床干預(yù)。既往晚期NSCLC臨床試驗(yàn)多排除腦轉(zhuǎn)移患者，或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，因此臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，將導(dǎo)致重要有效性信息的缺失?？紤]肺癌腦轉(zhuǎn)移高發(fā)，且控制腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移性NSCLC重要治療目標(biāo)，鼓勵(lì)基于藥物前期的臨床研究結(jié)果，在試驗(yàn)中納入腦轉(zhuǎn)移患者。注意在基線收集完整準(zhǔn)確的腦轉(zhuǎn)移信息，在療效評(píng)估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評(píng)價(jià)，如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間等。

 

（三）基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)

腫瘤患者癥狀和體征的改善被認(rèn)為是直接的臨床獲益，而非替代終點(diǎn)。監(jiān)管當(dāng)局可能基于顯著的癥狀改善（如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關(guān)事件的改善等）批準(zhǔn)新藥上市。復(fù)合癥狀終點(diǎn)中的不同癥狀指標(biāo)應(yīng)具有相似的臨床重要性，其臨床獲益不僅歸因于單個(gè)指標(biāo)的改善，對(duì)復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)對(duì)具體單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。

當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是試驗(yàn)組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點(diǎn)，受試者需在基線時(shí)存在該癥狀并且癥狀由疾病導(dǎo)致。

數(shù)據(jù)缺失、評(píng)價(jià)不充分將增加癥狀終點(diǎn)的評(píng)價(jià)復(fù)雜性，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行訪視計(jì)劃使訪視完成率均衡和最大化，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan，SAP）應(yīng)說(shuō)明如何處理缺失數(shù)據(jù)，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息。應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集。存在多重檢驗(yàn)情況時(shí)，需要在SAP中說(shuō)明必要的一類錯(cuò)誤控制方法。

 

四、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮

我國(guó)晚期NSCLC具有高比例的驅(qū)動(dòng)基因突變，其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)有無(wú)療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物分為富集人群試驗(yàn)和非富集人群試驗(yàn)。

 

（一）以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的臨床試驗(yàn)

以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)考慮生物標(biāo)志物和治療分線等因素：

1.生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物選擇：需明確具體的生物標(biāo)志物命名，例如明確某表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）適用于EGFR第19外顯子缺失突變和第21外顯子L858R突變。晚期肺癌相關(guān)生物標(biāo)志物的命名應(yīng)遵循ICH E15[5]。

生物標(biāo)本要求：標(biāo)本的取材、固定、儲(chǔ)運(yùn)條件等可顯著影響判定結(jié)果，需明確研究可采納的生物標(biāo)志物來(lái)源——原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶或外周血（如ctDNA）等；明確標(biāo)本的固定要求——石蠟包埋或新鮮冰凍組織；明確標(biāo)本的儲(chǔ)運(yùn)條件等。以上內(nèi)容應(yīng)要在研究方案給予說(shuō)明或細(xì)化為相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。生物標(biāo)本的采集、處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)運(yùn)和處置的一般性原則應(yīng)遵循ICH E18[6]的相關(guān)要求。

伴隨診斷方法：在確定生物標(biāo)志物和標(biāo)本要求后，需明確伴隨診斷方法。

部分應(yīng)用廣泛、效能已被證實(shí)的生物標(biāo)志物伴隨診斷，如檢測(cè)EGFR敏感突變的測(cè)序法或突變擴(kuò)增系統(tǒng)（amplification refractory mutation system，ARMS）法，可在本地實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，不需明確伴隨診斷/診斷試劑盒。

尚未廣泛應(yīng)用，正在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中的生物標(biāo)志物伴隨診斷，如PD-L1表達(dá)、c-MET擴(kuò)增和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency，MSI-H/dMMR），需明確伴隨診斷方法/診斷試劑盒，并推薦采用中心實(shí)驗(yàn)室（接受本地中心實(shí)驗(yàn)室）。

鼓勵(lì)新藥和體外伴隨診斷試劑同步開(kāi)發(fā)。如開(kāi)發(fā)一個(gè)新生物標(biāo)志物或檢測(cè)方法，在遞交上市申請(qǐng)時(shí)應(yīng)提交充分的關(guān)于所選定生物標(biāo)志物的驗(yàn)證資料。建議在開(kāi)展關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)前與監(jiān)管溝通討論所需提交的資料要求。應(yīng)遵循ICH E16[7]對(duì)遞交材料的背景、結(jié)構(gòu)以及格式要求準(zhǔn)備資料，逐步推進(jìn)。

2.對(duì)治療分線的考慮：通常初治患者體能狀態(tài)好，耐受性優(yōu)于經(jīng)多線治療患者。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需考慮對(duì)既往治療線數(shù)進(jìn)行分層。

應(yīng)綜合疾病背景、藥物可及性、臨床需求、前期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等因素，綜合決定以RCT或SAT支持新藥注冊(cè)。

3.RCT的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)考慮：RCT是確證藥物療效最為可靠的方法，OS為反映抗腫瘤藥物臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，通常作為RCT的主要終點(diǎn)。隨著治療手段的豐富，OS不斷延長(zhǎng)增加了評(píng)價(jià)難度，因此，單獨(dú)PFS或PFS與OS共終點(diǎn)可被接受作為初治晚期NSCLC注冊(cè)研究的主要終點(diǎn)。納入復(fù)發(fā)難治或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療患者的RCT則仍推薦OS為主要終點(diǎn)。

選定主要研究終點(diǎn)的同時(shí)應(yīng)確定試驗(yàn)設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)——優(yōu)效、非劣效或是等效設(shè)計(jì)。當(dāng)對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)，可接受優(yōu)效、非劣效或等效設(shè)計(jì)，選擇等效或非劣效假設(shè)時(shí)，申請(qǐng)人需要與監(jiān)管部門溝通等效或非劣效界值；當(dāng)為安慰劑對(duì)照或試驗(yàn)設(shè)計(jì)為加載設(shè)計(jì)（Add on）時(shí)，僅接受優(yōu)效設(shè)計(jì)，安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)推薦聯(lián)合最佳支持治療（best support care，BSC），以提高對(duì)受試者的保護(hù)。

在RCT試驗(yàn)中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)以合理的替代終點(diǎn)和預(yù)設(shè)的期中分析支持批準(zhǔn)，在多臂RCT、預(yù)設(shè)期中分析、共同主要終點(diǎn)或擬對(duì)主要終點(diǎn)多重檢驗(yàn)的情況下，需保障復(fù)雜設(shè)計(jì)下主要終點(diǎn)的總體一類錯(cuò)誤值，控制在雙側(cè)0.05以下。

4.SAT的設(shè)計(jì)及終點(diǎn)考慮：在難治的疾病背景下觀察到新藥具有突破性療效時(shí)，申請(qǐng)人可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，考慮采用替代終點(diǎn)的SAT作為支持有條件批準(zhǔn)的關(guān)鍵注冊(cè)研究，并通過(guò)后續(xù)確證性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)獲得完全批準(zhǔn)。

SAT最大的局限是無(wú)對(duì)照帶來(lái)的偏倚，導(dǎo)致藥物療效評(píng)價(jià)的不確定性。因此，如考慮以SAT作為支持新藥加速批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究，應(yīng)具備如下條件：

充分的歷史數(shù)據(jù)：SAT的歷史對(duì)照數(shù)據(jù)應(yīng)來(lái)自高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)——具備相近年代、相同疾病背景和足夠樣本量的特點(diǎn)。數(shù)據(jù)可來(lái)自單個(gè)RCT、真實(shí)世界證據(jù)、系統(tǒng)回顧和meta分析的結(jié)果，并分析現(xiàn)階段下該數(shù)據(jù)的可靠性。

難治的疾病背景：SAT應(yīng)在復(fù)發(fā)難治的、醫(yī)療需求亟待滿足的疾病中開(kāi)展。SAT受試者應(yīng)為目前標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療的患者人群。

以緩解率/客觀指標(biāo)為主要終點(diǎn)：由于無(wú)對(duì)照設(shè)計(jì)及歷史對(duì)照的不確定性，SAT需慎重考慮主要研究終點(diǎn)。ORR定義準(zhǔn)確、排除腫瘤自然病程并直接反映藥物的抗腫瘤療效。因此晚期NSCLC的SAT常采用ORR為主要終點(diǎn)。

預(yù)設(shè)的緩解率目標(biāo)值：應(yīng)預(yù)設(shè)ORR的目標(biāo)值。目標(biāo)ORR值95%的置信區(qū)間下限應(yīng)在充分歷史數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上結(jié)合產(chǎn)品自身早期臨床數(shù)據(jù)后，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通共同確定。通常期望目標(biāo)ORR值與歷史對(duì)照相比有較大提高，目標(biāo)ORR值95%的置信區(qū)間下限需高于標(biāo)準(zhǔn)治療歷史數(shù)據(jù)上限[10]。

持續(xù)的緩解時(shí)間：在確定ORR達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，評(píng)價(jià)緩解持續(xù)時(shí)間非常重要，持續(xù)的緩解時(shí)間將增加治療獲益的穩(wěn)健性，較長(zhǎng)的用藥時(shí)間也反映藥物的安全耐受性信息。

獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（independent review committee，IRC）：SAT必須使用獨(dú)立影像評(píng)審委員會(huì)，以減少研究者偏倚，并采用研究者評(píng)價(jià)的ORR進(jìn)行敏感性分析。

SAT上市后要求和模式：由于SAT為有條件的加速批準(zhǔn)，申請(qǐng)人需在開(kāi)展SAT前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通完全批準(zhǔn)的條件。通常情況下，在同一線患者中開(kāi)展的RCT被視為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇_證性臨床[11]，因分子靶向治療不過(guò)分強(qiáng)調(diào)化療的分線，因此在前一線人群中具有嚴(yán)謹(jǐn)統(tǒng)計(jì)假設(shè)的確證性臨床試驗(yàn)也可能被接受。監(jiān)管部門將結(jié)合目標(biāo)疾病人群發(fā)病率、療效數(shù)據(jù)的強(qiáng)度、倫理要求等方面綜合考慮確證性研究的具體要求。無(wú)法完成RCT的罕見(jiàn)情況下，可依據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持完全批準(zhǔn)。

 

（二）不以腫瘤生物標(biāo)志物富集人群的臨床試驗(yàn)

晚期NSCLC中，因尚無(wú)明確的療效預(yù)測(cè)因子，細(xì)胞毒和抗血管藥物的臨床試驗(yàn)常在非富集人群中開(kāi)展（考慮組織學(xué)區(qū)分），部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑也選擇非富集人群開(kāi)展研究。

非富集試驗(yàn)需著重考慮影響預(yù)后的因素（如病理組織學(xué)類型、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、既往治療和基線腦轉(zhuǎn)移等），并將重要預(yù)后因素分層。在非富集試驗(yàn)中，治療分線是試驗(yàn)主要終點(diǎn)選擇的重要依據(jù)。

現(xiàn)階段無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療為以含鉑雙藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，可聯(lián)合抗血管或免疫治療。與富集人群的RCT設(shè)計(jì)相似，非富集人群一/二線治療的RCT可以選擇PFS為主要研究終點(diǎn)；二線后的研究推薦選擇OS為主要終點(diǎn)，但需考慮后續(xù)治療及交叉可能帶來(lái)的影響。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效主要體現(xiàn)為部分患者的長(zhǎng)期生存獲益，需在一線治療中關(guān)注OS獲益的評(píng)價(jià)，推薦將OS和PFS作為共同主要終點(diǎn)，或?qū)S作為唯一主要終點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效普遍具有延滯拖尾效應(yīng)，因此不建議對(duì)主要終點(diǎn)在過(guò)少事件數(shù)（如不足計(jì)劃OS事件數(shù)50%）時(shí)開(kāi)展期中分析。

維持治療的目的是鞏固一線治療獲益，延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展時(shí)間。因此維持治療臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)宜與治療目標(biāo)契合，可選擇PFS或TTF為主要終點(diǎn)；當(dāng)維持治療的療效為遠(yuǎn)期生存獲益時(shí)，應(yīng)選擇OS為主要終點(diǎn)。

除生物標(biāo)志物的考慮外，非富集人群與富集人群遵循相同的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇。

 

五、晚期非小細(xì)胞肺癌新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)獲益考慮

在現(xiàn)階段晚期NSCLC的藥物研發(fā)中，不同研究終點(diǎn)的RCT設(shè)計(jì)，均在主要終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性后評(píng)價(jià)臨床價(jià)值。

（一）總生存期

現(xiàn)階段晚期NSCLC的治療目標(biāo)是延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。OS是反映生存獲益的直接終點(diǎn)，其臨床意義重于PFS等替代終點(diǎn)。后續(xù)治療是OS最大的影響因素，因此，在后續(xù)治療均衡的情況下，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外專家考慮認(rèn)為，在轉(zhuǎn)移性肺鱗癌中，2.5個(gè)月以上OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，非鱗癌中3.25個(gè)月以上的OS獲益被認(rèn)為具有顯著的臨床價(jià)值，目標(biāo)HR的點(diǎn)估計(jì)值通常不高于0.80[12]。通常將風(fēng)險(xiǎn)比和中位獲益結(jié)合評(píng)價(jià)，認(rèn)為兩者均達(dá)到具有更穩(wěn)健的OS獲益。

（二）無(wú)進(jìn)展生存期

PFS為OS的替代終點(diǎn)，PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS具有不確定性，多種非治療因素可使PFS的差異達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義——預(yù)后因素分層不均衡、選擇了較弱的對(duì)照治療、甚至療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)等。現(xiàn)階段晚期一線NSCLC中，肺鱗癌中3個(gè)月以上的PFS獲益具有顯著的臨床價(jià)值，非鱗癌中4個(gè)月以上的PFS獲益具有顯著的臨床價(jià)值，目標(biāo)HR的點(diǎn)估計(jì)值通常不高于0.70[12]。

（三）客觀緩解率

以O(shè)RR為主要終點(diǎn)時(shí)，核心考慮為全分析集IRC評(píng)價(jià)的ORR是否達(dá)到了預(yù)設(shè)目標(biāo)值，并兼顧足夠的緩解持續(xù)時(shí)間。現(xiàn)階段下晚期NSCLC中，ORR 95%的置信區(qū)間下限需達(dá)到預(yù)設(shè)目標(biāo)值。

 

六、結(jié)語(yǔ)

晚期NSCLC是抗腫瘤藥物的研發(fā)熱點(diǎn)，伴隨新藥研發(fā)，晚期NSCLC治療的證據(jù)鏈日益豐富，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇趨于復(fù)雜?，F(xiàn)階段下，延長(zhǎng)生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量仍是晚期肺癌治療的核心目標(biāo)，臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇均以能夠客觀高效反映腫瘤治療臨床獲益為原則?？茖W(xué)的進(jìn)步將推動(dòng)抗腫瘤產(chǎn)品的研發(fā)，鼓勵(lì)申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通并探索創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究終點(diǎn)。本指導(dǎo)原則將基于晚期非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展情況適時(shí)進(jìn)行更新。

 

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