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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-09-20 10:10
可分割的刻痕片是指帶有一道或多道刻痕，以便于進(jìn)行劑量分割的片劑。在實(shí)際應(yīng)用中，分割片劑存在片劑破碎、分劑量不準(zhǔn)確等風(fēng)險(xiǎn)，因此國(guó)外的一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)刻痕片分割后部分的關(guān)鍵質(zhì)量控制提出了一些技術(shù)要求。本文在總結(jié)上述技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)可分割刻痕片的設(shè)計(jì)和體外質(zhì)量研究提出了建議，希望為后續(xù)類似產(chǎn)品的研發(fā)提供一定的參考。
刻痕片( scored tablets) 一般是指帶有一道刻痕( 一字型)、兩道刻痕( 十字型) 或多道刻痕的片劑。生產(chǎn)片劑時(shí)壓制刻痕的作用一方面是在片劑上做一定的標(biāo)示，如特定的生產(chǎn)商或特定的規(guī)格等。另一方面的重要功能是為了便于分割片劑，這種帶有功能性刻痕(functional score) 的片劑也是本文重點(diǎn)討論的可分割的刻痕片?？煞指畹目毯燮O(shè)計(jì)的主要目的在于：有時(shí)老年、兒童和一些特殊患者吞服固體片劑比較困難，通過將整片掰成多片可解決這方面的問題；對(duì)于一些特殊的藥物，生產(chǎn)線無法滿足最小劑量的片劑要求，可通過刻痕片放大劑量解決；從經(jīng)濟(jì)方面講，刻痕片由于其劑量調(diào)整更加靈活，可以一定程度上節(jié)省藥物的治療花費(fèi)。
根據(jù)文獻(xiàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，分割片劑已經(jīng)成為臨床上調(diào)節(jié)劑量普遍使用的一種方法。中國(guó)住院藥房中使用率達(dá)到 25.8％ [1] ；在德國(guó)，約有49％的初級(jí)保健患者將片劑進(jìn)行分割[2] ；在英國(guó)，一項(xiàng)針對(duì)養(yǎng)老院的調(diào)查顯示，超過80％的護(hù)理服務(wù)中存在搗碎藥片或打開膠囊的做法[3] ；另一項(xiàng)在澳大利亞進(jìn)行的研究表明，養(yǎng)老院使用的藥物中有34％在服藥前改變了原本的劑量[4]。常見的適應(yīng)證領(lǐng)域均可能涉及帶有刻痕的片劑，并且分割方式多種多樣，包括手掰法，剪刀、刀片和切藥器分割等。在片劑上壓制刻痕，可以較大程度地增加分割片劑的便利性，但研究同時(shí)也顯示刻痕片的形狀、大小、厚薄、曲率以及刻痕線的形狀、深度均可影響刻痕片分劑量的準(zhǔn)確性[5]。實(shí)際使用中，刻痕片主要存在的問題包括：刻痕片不易分割，分割時(shí)由于出現(xiàn)粉末或碎片導(dǎo)致藥量損失[6]、分割導(dǎo)致劑量不均勻等[7—8]。
為了在一定程度上避免刻痕片分割劑量帶來的使用風(fēng)險(xiǎn)，各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)或藥典均明確了刻痕片分割相關(guān)的技術(shù)要求，本文對(duì)這些技術(shù)要求進(jìn)行了介紹，并在此基礎(chǔ)上對(duì)可分割刻痕片的設(shè)計(jì)和質(zhì)量研究提出了建議，以期為后續(xù)類似產(chǎn)品的研發(fā)提供參考。
1 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于可分割刻痕片的主要技術(shù)要求
FDA 對(duì)于片劑的刻痕(tablet scoring) 問題一直非常關(guān)注，出臺(tái)了一系列的指南文件，功能性刻痕的理念也是在FDA 的指導(dǎo)原則中首先提出的。根據(jù)FDA“安全源于設(shè)計(jì)”的理念[9]，基本的產(chǎn)品設(shè)計(jì)可以在最大程度上減少藥物的錯(cuò)誤使用，因此在片劑刻痕設(shè)計(jì)時(shí)也應(yīng)該充分考慮安全性的問題，避免刻痕片分割后給藥劑量與說明書中不一致或藥物過度暴露等用藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)于刻痕片的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)的《藥典論壇》中也進(jìn)行過討論[10]，其中提出了幾個(gè)考察指標(biāo)，包括分割劑量的均一性、質(zhì)量的損失( 應(yīng)小于3％ )、以及分割的難易程度評(píng)估等，但是相關(guān)的指標(biāo)尚未收載入美國(guó)藥典。
現(xiàn)階段FDA對(duì)可分割刻痕片的主要技術(shù)指南是“片劑刻痕：命名、標(biāo)簽及用于評(píng)估的數(shù)據(jù)”(Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling,and Data for Evaluation)[11]。該指南為申報(bào)帶有功能性刻痕的片劑提供了比較全面的建議，同時(shí)適用于新藥申請(qǐng)(new drug application，NDA) 和簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)(abbreviate new drug application，ANDA)，其內(nèi)容包括片劑刻痕的基本設(shè)計(jì)要求、體外評(píng)價(jià)方法和可接受的標(biāo)準(zhǔn)、申報(bào)時(shí)需提供的數(shù)據(jù)以及產(chǎn)品的命名和標(biāo)簽內(nèi)容的相關(guān)要求。
對(duì)于仿制制劑，也就是FDA定義的ANDA，另有“ 仿制制劑的刻痕特征”(MAPP 5223.2 Scoring Configuration of Generic Drug Products) 和“仿制藥立卷審查標(biāo)準(zhǔn)”(ANDA Submissions:Refuse-to-ReceiveStandards) 對(duì)ANDA 的刻痕進(jìn)行更進(jìn)一步說明[12—13]，其中明確建議ANDA的刻痕特征應(yīng)與參比制劑(reference listed drug，RLD) 保持一致，并需要證明ANDA在給藥上能夠與 RLD推薦的劑量一致。如果仿制制劑與 RLD 的刻痕特征不一致，并且在ANDA提交前沒有經(jīng)過FDA的審核和批準(zhǔn)，FDA將會(huì)拒收ANDA。ANDA 申請(qǐng)人擬定的刻痕如果與RLD 不同，例如在RLD 的刻痕發(fā)生了變化、RLD 的刻痕有專利保護(hù)的情況下，ANDA 申請(qǐng)人應(yīng)在申報(bào)前聯(lián)系FDA 仿制藥辦公室(Officeof Generic Drugs，OGD)。
與FDA不同，EMA將刻痕表述為“breakmarks”。目前EMA尚未發(fā)布專門針對(duì)可分割刻痕片的技術(shù)指南，但在2006 年和2013年針對(duì)兒科制劑制定的兩份指南文件中提到了這一問題[14—15]。第一份文件建議關(guān)注體積較小、劑量低、無刻痕的片劑的分割風(fēng)險(xiǎn)。第二份文件擴(kuò)展了這一論題，探討了在藥物說明書中告知患者刻痕用途( 調(diào)整劑量或便于吞咽) 的必要性，并評(píng)估了片劑是否適合分割。
歐洲藥典(European pharmacopoeia，EP) 很早就對(duì)片劑分割的質(zhì)量控制做出了規(guī)定。EP 9.6 版附錄“片劑的分割”(subdivision of tablets) 部分提到，為了易于服用或者服用整個(gè)藥片的一部分劑量，片劑可以帶有刻痕以便于分割。如果必須使用片劑的一部分來滿足標(biāo)簽所陳述的給藥劑量，則應(yīng)對(duì)研發(fā)和驗(yàn)證期間的樣品通過以下方法來考察分割部分的劑量均一性：隨機(jī)取樣品30 片，手掰開，取單片中的一個(gè)分割部分進(jìn)行測(cè)試，其他部分不用。逐個(gè)稱取30 個(gè)分割部分，一一記錄，計(jì)算平均質(zhì)量。分割部分質(zhì)量在平均質(zhì)量的85％～ 115％之外的不能超過1 個(gè)。如果有超過1 個(gè)分割部分超過上述標(biāo)準(zhǔn)，或者有1 個(gè)分割部分質(zhì)量超過平均質(zhì)量的75％～ 125％，則判定為不合格。
WHO 藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)發(fā)布的“多來源制劑產(chǎn)品的研發(fā)要點(diǎn)”[Pharmaceuticaldevelopment of multisource (generic) pharmaceutical products – point toconsider] 中明確指出如果申報(bào)品種為刻痕片，或者帶有刻痕的產(chǎn)品被列入?yún)⒈戎苿┠夸?，或者產(chǎn)品的用藥劑量需要被分成更小的劑量等情況下，應(yīng)提供刻痕片[16]。
如果申報(bào)的藥物制劑成品( finished pharmaceutical product，FPP) 含有功能性刻痕，那么需要進(jìn)行分割后片劑的質(zhì)量差異或含量均勻度試驗(yàn)( 分割后部分主成分含量小于5 mg或者主成分占比小于5％的進(jìn)行含量均勻度考察，其他進(jìn)行質(zhì)量差異考察)，以確保等分后片劑的均一性。產(chǎn)品檔案中的這部分?jǐn)?shù)據(jù)中應(yīng)包括測(cè)試方法、單個(gè)測(cè)定值、平均值、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差的結(jié)果。
具體的測(cè)定方法為：隨機(jī)選擇至少10 片，從分割后的最小劑量開始測(cè)試。比如一分為二的刻痕片測(cè)定10 個(gè)半片，一分為四的刻痕片測(cè)定10 個(gè)1/4片，產(chǎn)品的每個(gè)規(guī)格均應(yīng)該進(jìn)行測(cè)試。理想的情況，研究應(yīng)對(duì)一定硬度范圍內(nèi)的樣品進(jìn)行測(cè)定?？毯燮指畹姆绞綉?yīng)該是消費(fèi)者通常使用的方式( 例如手掰)。半片的均勻度應(yīng)進(jìn)行研究但不需要列入制劑的標(biāo)準(zhǔn)中。如果刻痕片是為兒科用藥，那么需要證明片劑等分后的含量均勻性。
在FPP標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品信息的性狀描述中應(yīng)該能反映產(chǎn)品的分割情況。如果刻痕線只是為了方便吞咽，而不是為了能把藥片分成相等的劑量，應(yīng)在說明書中標(biāo)明。
《中華人民共和國(guó)藥典》(ChP) 沒有對(duì)刻痕片單獨(dú)的規(guī)定。但是在《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》中提到[17] ：“對(duì)某些制劑還需要進(jìn)行其他相關(guān)性能的研究，證明其合理性。例如，對(duì)帶有刻痕的可分割片劑，需要首先明確分割后劑量在臨床治療中的合理性，在此基礎(chǔ)上，對(duì)分割后片劑的含量均勻性進(jìn)行檢查，對(duì)分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進(jìn)行比較，應(yīng)符合該片劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定”。
基于“安全源于設(shè)計(jì)”的基本考慮，新藥刻痕的設(shè)計(jì)應(yīng)該同時(shí)兼顧臨床使用的必要性、劑量分割的便利性和使用安全性。在沒有分割劑量需要的情況下，通常不建議設(shè)計(jì)功能性刻痕，以免誤導(dǎo)患者[9,12]。
在刻痕設(shè)計(jì)時(shí)，需要考慮以下幾個(gè)方面的問題：①在分割片劑后擬定達(dá)到的劑量不應(yīng)低于批準(zhǔn)說明書中擬定的最小治療劑量，以免誤導(dǎo)患者，造成給藥不足的問題。②分割片應(yīng)該是安全的，并且不會(huì)造成意外藥物暴露的風(fēng)險(xiǎn)。③刻痕不宜過多，以免使用外形較小的刻痕片時(shí)，刻痕片不易被分割或分割容易破碎。④對(duì)于緩控釋制劑，如果分割片劑會(huì)造成產(chǎn)品釋放特性的變化，則不應(yīng)該設(shè)計(jì)刻痕。⑤分割后的片劑應(yīng)該在適宜的容器和保存條件下具有良好的穩(wěn)定性，如果分割會(huì)造成片劑不穩(wěn)定，則應(yīng)該考慮其他的設(shè)計(jì)方式。⑥分割后的片劑部分，其各項(xiàng)質(zhì)量應(yīng)該能夠滿足相應(yīng)劑量整片制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。⑦在擬定說明書的時(shí)候，也應(yīng)在說明書中進(jìn)行一定的標(biāo)識(shí)，以便于患者的使用。
為進(jìn)行表面裝飾、標(biāo)示生產(chǎn)商、區(qū)分劑量等目的而設(shè)計(jì)的非功能性刻痕，如字母、數(shù)字、花紋等，一般不需要求仿制制劑與參比制劑一致。《中國(guó)上市藥品目錄集》( 征求意見稿) 中提到[18]，“治療等效藥品也可能在一些其它特性上有所不同，如形狀、刻痕、釋放機(jī)理、包裝、輔料( 包括著色劑、矯味劑、防腐劑)、有效期、說明書及貯藏條件等”。這里的刻痕通常就是指這類刻痕。
隨著《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案的公告》的實(shí)施[19]，中國(guó)上市的仿制藥被定義為“原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑”。相同的刻痕特征可以保證患者使用仿制制劑時(shí)能夠采用與參比制劑相同的方式進(jìn)行片劑的分割。因此，基于上述仿制藥的定義，對(duì)于功能性的刻痕，為了充分保證臨床使用中的可替換性，仿制制劑的刻痕應(yīng)盡量與參比制劑保持一致。
根據(jù)最新的科學(xué)研究，分割的過程一定程度上會(huì)改變藥物治療方案所決定的預(yù)期劑量，導(dǎo)致劑量不足或者過量[20]。FDA 的研究團(tuán)隊(duì)在已出臺(tái)的刻痕片研究指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)在美國(guó)上市的5 個(gè)供應(yīng)商的苯磺酸氨氯地平片、6 個(gè)供應(yīng)商的加巴噴丁片，進(jìn)行了分割質(zhì)量的考察。結(jié)果顯示，片劑的大小、形狀、是否帶有刻痕，均可能影響分割后的片重差異和含量均勻性，手工分割和切片器分割，也會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的變異[21]。因此，在刻痕片的研發(fā)和生產(chǎn)過程中，分割后片劑的質(zhì)量也應(yīng)該作為產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，設(shè)計(jì)合理的指標(biāo)進(jìn)行考察并體現(xiàn)在申報(bào)資料之中。
目前，中國(guó)專門針對(duì)可分割刻痕片的研究技術(shù)要求尚未正式出臺(tái)，需要參考FDA 的指導(dǎo)原則、EP、WHO 技術(shù)指南、ChP 的相關(guān)要求，并結(jié)合中國(guó)口服固體制劑的包裝和使用習(xí)慣，綜合設(shè)計(jì)刻痕片的體外評(píng)價(jià)內(nèi)容。
由于不同的分割方式可能對(duì)片劑分割后的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此在實(shí)際研究時(shí)應(yīng)該考慮選用不同原理的分割方式。手工分割的方式由于其便利性在國(guó)內(nèi)應(yīng)用比較普遍，必須進(jìn)行考察，同時(shí)考慮選擇一種機(jī)械的方式進(jìn)行分割，如切片器、刀等，以保證產(chǎn)品在不同原理的分割條件下均能夠符合要求。產(chǎn)品不同階段的代表性樣品，如穩(wěn)定性批次、生物等效性批次、工藝驗(yàn)證批次等，均應(yīng)進(jìn)行研究，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。對(duì)于多規(guī)格的產(chǎn)品，各規(guī)格均應(yīng)該進(jìn)行研究。分割部分的體外評(píng)價(jià)通常需要在產(chǎn)品研發(fā)、放大和驗(yàn)證過程中進(jìn)行，如果通過上述研究能夠證明刻痕片的質(zhì)量符合要求，一般不需要在終產(chǎn)品中進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。
此項(xiàng)目是保證半片給藥劑量準(zhǔn)確的基礎(chǔ)，研究時(shí)需要檢測(cè)分割后部分劑量的均一性。根據(jù)ChP2015 年版四部的要求，若分割后部分的理論劑量小于25 mg 或制劑主藥在處方中占比小于25％，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度的檢查。其他情況則可通過檢測(cè)分割后部分的片重差異來考察單位劑量的均勻度。試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以參考ChP 進(jìn)行，對(duì)于劑量低、含量均勻度風(fēng)險(xiǎn)較高的制劑，建議參考EP 增加測(cè)試的樣本量。
分割片劑時(shí)會(huì)出現(xiàn)粉末或碎片，從而損失最終藥量；圓形刻痕片的損失可能比橢圓形或膠囊型片更加明顯，因此需對(duì)其質(zhì)量損失進(jìn)行控制。建議參考FDA 指導(dǎo)原則的方法，取15 整片，分割后的部分( 二分片共30個(gè)半片，三分片共45個(gè)三分片)與15 整片相比，質(zhì)量損失應(yīng)在3.0％以內(nèi)。在整片片劑硬度的上限和下限處分別進(jìn)行上述檢測(cè)，分割過程中的藥片碎屑不應(yīng)參與計(jì)算。
參考ChP2015 年版對(duì)分割后部分進(jìn)行脆碎度的檢查，這項(xiàng)檢測(cè)同樣建議在整片片劑硬度的上限和下限處分別進(jìn)行。
分割后的部分需進(jìn)行與其整片相應(yīng)的溶出測(cè)試，溶出結(jié)果應(yīng)符合成品質(zhì)量放行標(biāo)準(zhǔn)，建議采用12 個(gè)制劑單位進(jìn)行比較。
分割后部分的質(zhì)量應(yīng)能符合相應(yīng)規(guī)格整片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
使用骨架緩釋技術(shù)的制劑，除滿足上述速釋制劑的相關(guān)要求外，還需在硬度的上限和下限處分別取樣檢測(cè)釋放曲線，并與整片比較相似因子(similarityfactor，f2)，以保證分割行為沒有對(duì)緩釋骨架的基本結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。
使用包衣后壓片技術(shù)( 即微丸壓片的產(chǎn)品)，除滿足上述速釋制劑的相關(guān)要求外，還需檢測(cè)分割部分的釋放曲線，與壓片前的微丸、壓片后的整片比較相似因子，以確保在壓片和分割過程中微丸未被壓碎、釋放機(jī)制未發(fā)生改變。
分割后部分的穩(wěn)定性考察，應(yīng)考慮根據(jù)制劑的包裝形式和使用習(xí)慣擬定。FDA 規(guī)定的分割后部分應(yīng)在(25±2)℃ / 相對(duì)濕度(60±5)％條件下檢測(cè)90 d 內(nèi)的穩(wěn)定性，這是基于其處方藥常放置在大包裝中由藥劑師分發(fā)的習(xí)慣制定的，以保證其放置在藥房發(fā)藥容器中時(shí)具有一定的穩(wěn)定性。在中國(guó)，上市制劑傾向于采用單劑量包裝或小瓶裝，因此本部分的穩(wěn)定性考察應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的貯存條件和包裝規(guī)格，結(jié)合穩(wěn)定性考察的指導(dǎo)原則，擬定合理的穩(wěn)定性考察條件和時(shí)限。例如采用鋁鋁泡罩包裝的產(chǎn)品，片劑從泡罩取出后即失去了泡罩的避光保護(hù)作用，此時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮一定強(qiáng)度的光暴露。
帶有刻痕的片劑如進(jìn)行處方工藝的變更，在進(jìn)行變更研究時(shí)應(yīng)同時(shí)比較變更前后刻痕片的分割能力，作為評(píng)估變更前后產(chǎn)品質(zhì)量差異的重要數(shù)據(jù)。
對(duì)于增加或刪除刻痕的變更申請(qǐng)，首先需結(jié)合產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情況、參比制劑的刻痕特征，確認(rèn)增加或刪除刻痕的合理性以及必要性。由于增加和刪除刻痕可能涉及處方和工藝的變更，需根據(jù)《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求[22]，進(jìn)行變更程度的評(píng)估并開展相應(yīng)的研究。增加刻痕的變更，需要進(jìn)行刻痕片的分割能力考察。如果處方和工藝變更評(píng)估后歸類為“重大變更”，則還要考慮進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。
分割片劑可能帶來劑量不準(zhǔn)確等風(fēng)險(xiǎn)，建立完善的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)片劑刻痕設(shè)計(jì)的合理性以及分割對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是非常重要的。目前，中國(guó)的研發(fā)機(jī)構(gòu)對(duì)于該問題的關(guān)注度不足，相關(guān)的研究技術(shù)要求也亟待完善。隨著中國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)，化學(xué)藥品研發(fā)的技術(shù)要求逐漸與國(guó)際接軌，刻痕片的設(shè)計(jì)和體外評(píng)價(jià)也需要得到更廣泛的重視?，F(xiàn)階段的研究可以參考?xì)W美已經(jīng)出臺(tái)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)產(chǎn)品臨床應(yīng)用的實(shí)際情況，以及參比制劑的情況合理設(shè)計(jì)刻痕，并將刻痕片的分割均勻性、穩(wěn)定性等作為產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行研究。通過規(guī)范可分割刻痕片的使用和評(píng)價(jià)要求，能一定程度上消除片劑分割所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)，給患者提供更高質(zhì)量的藥品。
參考文獻(xiàn)：略
作者｜石靖（CDE）
來源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)
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