中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

與裸金屬支架（bare metal stents, BMS）相比，藥物洗脫支架（drug-eluting stents, DESs）有效降低了支架術(shù)后再狹窄和血栓形成的發(fā)生率。然而，第二代藥物洗脫支架作為異物，會(huì)引起血管壁長期炎癥反應(yīng)，這被認(rèn)為是導(dǎo)致支架術(shù)后遠(yuǎn)期血栓形成和支架內(nèi)再狹窄的重要誘因，并引起了廣泛關(guān)注。

生物可降解材料的出現(xiàn)，給血管支架帶來了新思路。從設(shè)計(jì)角度來說，要求生物可降解支架提供有效的徑向支撐力以保證血管良性重塑完成前血管通暢。與此同時(shí)，支架在降解過程中要求對人體無毒，降解后也要求無殘留。目前，生物可降解支架材料選擇分為高分子聚合物材料和合金材料。在可降解高分子材料中，聚乳酸（polylactic acid, PLA）和衍生物的共聚物備受關(guān)注，是目前可降解支架中最常見的材料。聚乳酸是一種具有良好生物相容性和可降解性能的高分子材料，在血管支架的制備中具有廣泛運(yùn)用。聚乳酸無生物毒性和免疫原性，易降解，易排除，是理想的生物材料。聚乳酸既是一種很優(yōu)秀的支架藥物涂層的載體，也可以被開發(fā)作為支架骨架結(jié)構(gòu)。

聚乳酸屬于脂肪族聚酯類化合物，掩埋在土壤中，在微生物作用下只需6 ～ 12 個(gè)月，便可完全分解為CO2和H2O。聚乳酸可以由富含淀粉的植物制備，乳酸被認(rèn)為是其基本的分子單位。乳酸具有一個(gè)手性碳，具有旋光性，分為左旋乳酸（L- 乳酸）和右旋乳酸（D- 乳酸）兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。因此，聚乳酸被分為左旋聚乳酸（PLLA）， 右旋聚乳酸（PDLA）、外消旋聚乳酸（PDLLA）和內(nèi)消旋聚乳酸(meso-PLA) 等異構(gòu)體。由于人體內(nèi)只存在左旋乳酸，所以做植入人體內(nèi)的醫(yī)療器械以左旋聚乳酸（PLLA）為主。在人體內(nèi)，PLLA 降解產(chǎn)物乳酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，代謝為H2O 和CO2，完全降解需要1 ～ 3 年。PLLA 的生物降解速率被認(rèn)為相當(dāng)緩慢（3 年以上），但PLLA 的降解速度可通過對其結(jié)晶度和分子量進(jìn)行調(diào)節(jié)來控制。

PLLA 的降解時(shí)間與其分子量大小，結(jié)晶溫度、尺寸形態(tài)以及外部環(huán)境有關(guān)。Cohn D 等發(fā)現(xiàn)PLLA 共聚物的降解速率比PLLA 快。PLLA 在堿性溶液中降解速度快于中性和酸性環(huán)境。近年來，以聚乳酸為基材的復(fù)合高分子抗菌材料不斷發(fā)展。聚乳酸與納米晶體制成復(fù)合材料后，能有效提高其抗菌性。有報(bào)道稱聚乳酸和纖維素納米晶體（CNCs）和還原氧化石墨烯（rGO）形成的納米制品，對革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌（金黃色葡萄球菌）和革蘭氏陰性大腸桿菌有獨(dú)特抗菌功效。

聚乳酸的合成方法分為直接縮合聚合法（Irect polycondensation, PC）和丙交酯開環(huán)聚合法。直接聚合法由乳酸直接縮水聚合而成，其相對分子質(zhì)量較小，存在解聚現(xiàn)象。丙交酯開環(huán)聚合法使用辛酸亞錫作為催化劑，由乳酸生成丙交酯，再由丙交酯合成高分子量的聚乳酸。而聚乳酸的降解速度與其分子量直接相關(guān)，因此丙交酯開環(huán)聚合法更適合醫(yī)用聚乳酸的制備。在聚乳酸的加工過程中，可通過控制其結(jié)晶速度來調(diào)整聚乳酸的宏觀性能和降解速度。

PLLA 屬于熱塑性結(jié)晶性聚合物，結(jié)晶度達(dá)40%，屬于半結(jié)晶型聚合物。聚乳酸在不同條件下會(huì)形成三種具有不同的螺旋結(jié)構(gòu)和單元對稱性的晶型：α 晶型、β 晶型和γ 晶型。

聚乳酸聚合物目前已經(jīng)進(jìn)入臨床，作為外科植入材料，藥物輸送系統(tǒng)，組織和骨再生的載體平臺(tái)，以及細(xì)胞組織生長的多孔支架。聚乳酸由于其優(yōu)越的降解性能成為了一種理想的藥物控釋載體。藥物與聚乳酸相結(jié)合，隨著聚乳酸的降解緩慢釋放，藥物的釋放量和聚乳酸降解量成正比?？梢酝ㄟ^調(diào)整聚乳酸的降解速率來調(diào)節(jié)藥物釋放速率。目前，聚乳酸作為藥物控釋載體已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用中，如胰島素的聚乳酸雙層緩釋片、慶大霉素的聚乳酸圓柱體以及激素左炔諾酮的空心聚乳酸纖維劑。聚乳酸不僅因?yàn)槠淇山到庑詡涫芮嗖A，其優(yōu)秀的機(jī)械性能，包括其形狀記憶能力，也是作為醫(yī)學(xué)材料的亮點(diǎn)。臨床上使用的抗菌可吸收醫(yī)用縫合線，便是由聚乳酸單體乳酸與乙醇酸進(jìn)行共聚制成的。

目前許多研究結(jié)果表明，藥物涂層支架能夠更好地促進(jìn)損傷血管愈合、預(yù)防術(shù)后短期內(nèi)支架內(nèi)再狹窄的形成，但缺乏對藥物涂層支架的遠(yuǎn)期療效的評估。Virmani R 等認(rèn)為支架表面所殘留的不可降解藥物涂層材料是導(dǎo)致局部血管壁炎癥、過敏、內(nèi)皮化延遲和誘發(fā)血栓的重要原因。涂層支架長期置于血管中，藥物全部釋放后，留下作為載體存在的涂層材料。這時(shí)，涂層材料刺激血管壁，引起慢性炎癥反應(yīng)。因此，使用完全生物可降解的藥物涂層能有效避免長期炎癥刺激，降低支架術(shù)后再狹窄率和晚期血栓發(fā)生率。

早在1988 年，Schakenraad 等已經(jīng)開始研究以聚乳酸為代表的聚合物作為載體進(jìn)行藥物釋放。后來，Lincoff AM 等使用高分子量的PLLA 作為支架的可降解藥物涂層材料，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PLLA 作為藥物涂層的可行性，認(rèn)為PLLA 具有良好的耐受性和有效性。如今，不少以聚乳酸為載藥涂層的藥物洗脫支架問世多年。如國產(chǎn)Excel 支架運(yùn)用了新型可降解涂層材料，其臨床效果與進(jìn)口Cypher 支架相當(dāng)。Tivoli 支架在治療冠心病患者介入治療中的可行性也得到了證實(shí)。目前，藥物涂層研究方向轉(zhuǎn)向聚乳酸共聚物。由聚乳酸和聚羥基乙酸（PGA）所合成的PLGA 是一種應(yīng)用廣泛的生物可降解高分子材料藥物涂層。其具有兩個(gè)優(yōu)勢，一方面通過調(diào)整兩者的比例能有效調(diào)節(jié)藥物涂層的降解速度，另一方面，PLGA 既能裝載大分子DNA，又能裝載小分子藥物如雷帕霉素。通常PLGA 作為藥物的溶劑，通過提拉法、超聲霧化等方式噴涂到支架表面。PLGA 的主要降解機(jī)制是水解，具有自催化加速降解的性能。理想的藥物涂層載體材料既能促進(jìn)血管內(nèi)皮化，又能抑制平滑肌細(xì)胞增生。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道聚乳酸涂層能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖能力。

生物可降解支架的發(fā)展與生物可降解聚合物藥物涂層載體的研究一脈相傳。1998 年，在可降解材料載藥涂層的研究基礎(chǔ)上，Yamawaki T 等研發(fā)出了世界上第一個(gè)完全生物可降解的PLLA 支架。該支架用酪氨酸激酶抑制劑為涂層，在動(dòng)物試驗(yàn)中能有效抑制內(nèi)膜增生，進(jìn)一步在人體中得到證實(shí)。

Igaki-Tamai 支架是第一代用PLLA 材料設(shè)計(jì)的生物可降解血管支架。支架輸送到血管病變位置后，打入加熱至80 ℃的造影劑使用球囊擴(kuò)張。在6 ～ 14 標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下，維持膨脹30 s。聚乳酸玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為60 ℃～ 65 ℃，傳熱系數(shù)：0.025 λ(w/m×k)。當(dāng)支架自身溫度高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)聚乳酸整個(gè)分子鏈運(yùn)動(dòng)而表現(xiàn)出粘流性質(zhì)，此時(shí)支架容易產(chǎn)生形變。Onuma Y 等報(bào)道了使用Igaki-Tamai 支架后的長期隨訪結(jié)果，50 名患者63 處病變植入84 個(gè)Igaki-Tamai 支架，隨訪時(shí)間（121±17）個(gè)月，失訪2 例，病變處的血運(yùn)重建在1 年時(shí)為16％，5 年時(shí)為18％，10 年時(shí)為28％。從血管內(nèi)超聲數(shù)據(jù)分析，3 年內(nèi)支架支架基本消失，因此可認(rèn)為Igaki-Tamai 支架是長期安全的。此實(shí)驗(yàn)支架完全降解吸收后血管重塑良好，但是考慮到加熱支架過程中有可能損傷血管壁，此支架研究被迫中止，目前僅在歐洲被批準(zhǔn)用于外周血管疾病的治療。

第1 代Abbott 支架（BVS 1.0）由依維莫司作表面涂層的PLLA 聚合物制成。Ormiston JA 等的研究招募了30 例冠脈缺血患者，植入AbsorbBVS 1.0 支架，對患者在6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)進(jìn)行臨床終點(diǎn)評估。結(jié)果顯示：裝置成功率為94％（29/31 例）。1 年時(shí)主要不良心臟事件發(fā)生率為3.3％，僅1 例非Q 波心肌梗死。在6 個(gè)月的隨訪中，血管造影支架內(nèi)晚期損失為（0.44±0.35）mm，由于支架面積輕度減?。?11.8％）所致。新生內(nèi)膜面積很?。?.30±0.44）mm2，最小面積阻塞率為5.5％。研究證實(shí)了生物可吸收依維莫司洗脫支架的可行性。此研究也側(cè)面印證了聚乳酸支架機(jī)械性能還有待提高。

Ormiston JA 等對45 例需做冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（PCI）的患者植入AbsorbBVS 1.1 支架，評估了依維莫司洗脫生物可吸收血管支架的安全性和性能。在前6 個(gè)月支架面積沒有減少的跡象，在植入支架后1 年測定血管舒縮功能有所改善。在6 個(gè)月和2 年時(shí)進(jìn)行檢查，證實(shí)沒有晚期再狹窄或不良影像結(jié)果。在隨訪第6 個(gè)月時(shí)，45 名患者接受了介入檢查，冠狀動(dòng)脈造影顯示晚期腔內(nèi)丟失面積從（0.16±0.18）mm2 增加到（0.27±0.20）mm2，斷層掃描顯示新內(nèi)膜增加（0.68±0.43）mm2，血管內(nèi)超聲顯示增加（0.17±0.26）mm2。兩年主要不良心臟事件發(fā)生率為6.8％，無任何支架血栓形成。

Gori T 等比較了150 位患者（194 處病變）使用依維莫司藥物涂層生物可降解支架和同期103 位患者（129處病變）依維莫司藥物涂層非可降解支架的臨床結(jié)果。主要評估在出院前一個(gè)月和出院后6 個(gè)月的主要不良心臟事件的發(fā)生率。結(jié)果顯示：2 組的臨床結(jié)果相似（P ＞0.05）。在可降解支架/ 不可降解支架植入后的第一個(gè)月，2 名可降解支架患者和一名非可降解支架患者出現(xiàn)明確或可能的支架內(nèi)血栓形成。由此可見，對急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者植入藥物涂層生物可降解支架是安全的，其結(jié)果與藥物洗脫金屬支架相當(dāng)。

Wiebe J 等報(bào)道，從2012 年10 月至2013 年5 月，使用生物可降解支架治療25 例急性ST 段抬高型心肌梗死且符合生物可降解支架植入條件的患者（31 個(gè)病灶）。該研究沒有觀察到與可降解支架有關(guān)的早期支架血栓形成。在隨訪期間，也沒有觀察到支架內(nèi)再狹窄和血栓形成。在（132.7±68.7）d 的隨訪期間，沒有一例患者死亡。結(jié)果表明，在這一小部分符合可降解支架植入條件的患者中，依維莫司生物可降解支架是安全和有效的，具有可行性。但是，還需隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步評估。聚乳酸不僅在血管支架中有廣泛的應(yīng)用前景，在組織工程學(xué)中，聚乳酸也作為一種優(yōu)秀的細(xì)胞組織載體而存在。攜帶組織細(xì)胞的聚乳酸植入體內(nèi)后，聚乳酸隨著時(shí)間的推移而降解，留下細(xì)胞和組織繼續(xù)生長。在一定條件下，有希望長成一個(gè)功能完整的器官。

聚乳酸聚合物材料本身有一定的限制性。針對聚乳酸在血管支架中的應(yīng)用，聚乳酸不足之處主要有三個(gè)方面：機(jī)械性能限制，降解速度及其降解副產(chǎn)物和狹窄的適應(yīng)癥范圍。

支架釋放后球囊擴(kuò)張時(shí)，要求支架有較高的塑性變形能力。聚乳酸韌性較差，支架在球囊擴(kuò)張過程中，易發(fā)生支架結(jié)構(gòu)力學(xué)連接處的斷裂。并且在撤去球囊后，支架發(fā)生彈性回縮。聚乳酸的韌性不僅限制了其在血管支架的應(yīng)用，而且影響了其在其他生物工程中的應(yīng)用。在前交叉韌帶（ACL）重建手術(shù)中用到聚-L- 乳酸螺的移植物固定時(shí)，據(jù)報(bào)道聚乳酸的機(jī)械性能比其金屬材料弱，并且在植入過程中經(jīng)常破裂。

聚乳酸的生物降解速度相當(dāng)緩慢。雖然聚乳酸的降解時(shí)間一定程度上取決于其結(jié)晶度和分子量，但其降解時(shí)間依舊需要3 年或者更長。并且，聚乳酸降解過程中會(huì)產(chǎn)生的酸性副產(chǎn)物。最近的研究表明，對聚乳酸聚合物進(jìn)行激光處理，可以加速其生物降解速率。聚乳酸生物可降解支架一個(gè)重要的限制是其適應(yīng)癥范圍。目前聚乳酸生物可降解支架只適用于直徑較大的血管，穩(wěn)定型心絞痛或已穩(wěn)定的中低危急性冠狀動(dòng)脈綜合癥（ACS）的年輕患者。不適用于重度鈣化和嚴(yán)重扭曲病變等復(fù)雜血管病情的患者。

綜上所述，筆者認(rèn)為聚乳酸，尤其是PLLA，在血管支架中前景廣闊，但需要進(jìn)一步改進(jìn)以應(yīng)付臨床上復(fù)雜多變的血管病變。

作者：朱月琳， 湯文浩， 胡雙龍，等