本文結合《化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求( 試行) 》等相關技術要求和實際審評的情況，總結了口服固體制劑一致性評價審評中發(fā)現(xiàn)的處方工藝研究的一些常見的問題，并針對主要問題提出相應的研究建議，旨在為后續(xù)口服固體制劑一致性評價的研究提供更多的參考。
正 文
2012 年2 月，國務院印發(fā)了《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》( 國發(fā)［2012］5 號) [1]，其中明確指出我國“部分仿制藥質(zhì)量與國際先進水平存在較大差距”，要求對2007 年版《藥品注冊管理辦法》實施前批準的仿制藥開展“一致性評價”。2015 年8 月，國務院又印發(fā)了《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》( 國發(fā)［2015］44 號) [2]，提出了“提高仿制藥審批標準”，其中提到，要“推進仿制藥質(zhì)量一致性評價。對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價”。2016 年3 月，國辦再次發(fā)布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》( 國辦發(fā)〔2016〕8 號) [3]，就開展一致性評價工作中評價對象和時限、參比制劑遴選原則等方面進一步提出了指導意見。隨后，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局( 簡稱國家局) 推出了《化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求( 試行) 》( 2016 年第120 號，以下簡稱120 號文)[4]、《關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關事項的公告》( 2017 年第100 號) [5]等一系列技術文件和指導原則，口服固體制劑一致性評價的申報和審評工作也在此基礎上展開。
截至2019 年5 月，從2017 年第一個一致性評價品種正式受理開始，已經(jīng)有近900 個品規(guī)的口服固體制劑申報一致性評價，劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、緩釋膠囊等等，目前已有200 多個品規(guī)通過了一致性評價。
口服固體的一致性評價，通常包括2 個部分，一部分是以生物等效性研究或其他臨床研究為基礎的療效一致性研究，另一個部分是以體外藥學研究為主的質(zhì)量一致性研究。對于一些可以免除生物等效性研究的品種，體外藥學研究則是評價其一致性最主要的手段。因此，體外藥學研究作為一致性研究的重要組成部分，也是審評機構和研發(fā)生產(chǎn)單位關注的重點。然而從目前的申報情況來看，口服固體制劑的一致性評價的藥學研究并不完美，尤其是近年來藥品審評的理念逐漸從重質(zhì)量輕工藝過渡到工藝和質(zhì)量并重，審評中對處方工藝的設計、生產(chǎn)的控制等與大生產(chǎn)可行性和可控性相關部分的要求更為細化，此部分所發(fā)現(xiàn)的缺陷和相關的發(fā)補內(nèi)容也明顯增加。本文以國家局的120 號文為基礎和框架，對近期審評的口服固體一致性評價品種的處方工藝設計和再研究、生產(chǎn)過程控制、原輔料控制等相關研究中部分常見問題進行了總結，希望能夠為后續(xù)的申報提供參考。
仿制藥一致性評價的最終目標是要求達到與參比品質(zhì)量和療效的一致，因此一致性評價處方和工藝的再研究，也是圍繞著參比品的基本性質(zhì)和要求分析的。開展研究初期，就應該對藥品質(zhì)量特征進行前瞻性總結，并在此基礎上進行后續(xù)的研究，必要時進行處方工藝的變更。在進行參比品外觀分析的時候，刻痕的問題常常容易被忽略。FDA 指南“Tablet coring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation”［6］中指出，若ＲLD 為刻痕片，仿制藥建議與參比制劑保持一致的刻痕，一方面是考慮到患者在更換廠家時不用過多考慮與劑量相關的問題，同時與參比制劑保持一致外觀，更有利于仿制藥公司競爭市場。FDA 立卷審查指南“ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards”［7］中也提及，除非刻痕不一致的理由夠充分，否則FDA 會拒絕與ＲLD 刻痕不一致的仿制藥申請。雖然我國尚未出臺刻痕片的相關要求，但是參比品的外觀為刻痕片，且說明書用法用量中說明可以服用半片的時候，對于一致性評價產(chǎn)品，應該關注相應內(nèi)容的研究。另外，F(xiàn)DA 發(fā)布的個藥指南一般也是一致性評價研究的重要參考。通常個藥指南多以生物等效性研究方法指南為主，但是其中也可能有體外評價指標的要求，比如FDA 發(fā)布的蘭索拉唑［8］、阿哌沙班［9］口服制劑的研究指南中，要求進行體外鼻飼給藥，與食物( 如果醬) 共同給藥的相容性等方面的評價。目前國內(nèi)針對個藥的評價指南還不夠完善，如果通過文獻查詢發(fā)現(xiàn)其他監(jiān)管機構對品種進行了個性化的要求，研究中也需要結合產(chǎn)品在國內(nèi)的應用情況酌情完善相關的研究。理論上講，處方工藝的盡可能接近，對于保證仿制品與參比品的各項質(zhì)量屬性一致是非常有利的。實際操作中，由于口服固體制劑的詳細處方和工藝信息不易獲得，口服固體制劑通常不要求處方和生產(chǎn)工藝的完全一致，因而國內(nèi)已上市尤其是上市多年的產(chǎn)品其處方和工藝與參比品有可能存在很大的不同。處方和工藝是口服固體制劑后續(xù)發(fā)揮體內(nèi)作用的基礎，處方工藝與參比品的差異，可能會引起后續(xù)的體內(nèi)外一致性的風險。這個問題通常是審評關注的重點，也應該是研發(fā)生產(chǎn)機構重點分析的內(nèi)容。在沒有處方工藝變更的情況下，很多申請人傾向于不再討論處方工藝的差異問題。然而對于以參比制劑為基礎的一致性評價產(chǎn)品而言，即使現(xiàn)行的處方工藝已經(jīng)進行了一段時間的生產(chǎn)，仍建議能夠進行參比制劑處方分析，并根據(jù)相應的差異，進行合理的風險分析，進行有針對性的研究。尤其當參比品處方中存在有特殊作用的輔料的情況，比如目前市場上降血脂的主流產(chǎn)品HMG-CoA還原酶抑制制劑，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、匹伐他汀等，其結構中多含有3，5-二羥基-6 庚烯酸的結構，該結構可能對于光、熱、濕均比較敏感，根據(jù)相應的專利說明書如US6316460[10],CN1137684C[11]等描述可知，可通過用pH 輔助化劑及多價金屬鹽來防止形成內(nèi)酯和氧化產(chǎn)物。瑞舒伐他汀鈣片的原研品組合物專利中提到，其以正磷酸鈣作為穩(wěn)定劑［12］。為了規(guī)避專利，仿制品處方中的關鍵輔料可能會與原研不同，甚至可能采取其他手段來防止產(chǎn)品降解，但是在研究時應該以相關的專利文獻為基礎，重點對所選輔料的種類、用量、加入方式進行討論，并將降解產(chǎn)物的研究作為關鍵的評估指標，最終所選處方應有充分的數(shù)據(jù)作為支持。還有一些輔料可能會影響到片劑的體內(nèi)吸收，如甘露醇等，這種輔料的差異對于體內(nèi)一致性的風險是很高的，再研究時應給與更充分的關注。當研究發(fā)現(xiàn)原處方工藝存在問題，無法保證與參比品的質(zhì)量一致性時，一般需要進行處方工藝變更。對于處方工藝變更的研究，也同樣應該遵循以參比制劑為基礎的設計。有變更產(chǎn)品目前存在的一個問題是不提供變更前的處方工藝信息。雖然最終的研究和評價是圍繞著變更后的處方和工藝展開的，但是為了能夠有效地評估變更的風險程度，必要的變更前后的基本信息對比仍然應該在資料中提供，以保證研究資料完整的邏輯性。另外，能夠提供相關的數(shù)據(jù)還可能為后續(xù)質(zhì)量標準、貯藏條件以及有效期的確定提供更多的參考。與處方研究一樣，一致性評價的品種涉及處方工藝變更的，都需要進行工藝的再研究。但是還有一些上市較早的品種，初期的工藝研究沒有按照新的理念和要求進行，此類的情況也應該關注生產(chǎn)工藝過程控制的再研究和優(yōu)化。工藝研究部分常見的問題就是工藝研究過于模式化，通常根據(jù)經(jīng)驗對常規(guī)的工藝參數(shù)進行簡單的規(guī)定，忽略了基于產(chǎn)品特點和工藝特點有針對性的 關注研究細節(jié)。比如，某濕熱敏感的藥物，采用濕法制粒并烘箱干燥的工藝，這種工藝通常來說對藥物的風險較大，其工藝的合理性和可控性應該給予重點的關注。工藝再評價過程中，首先應該考慮是否有必要進行工藝的優(yōu)化，如果必須選擇類似的工藝， 那么除了進行一般的干燥溫度和時間的控制，還應該進一步對藥物的降解是否存在敏感的溫度閾值、烘箱內(nèi)部的冷熱點分布以及熱點處產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行研究、并進行必要的挑戰(zhàn)試驗，以充分支持關鍵工藝參數(shù)的確定。對于規(guī)格小、含量低的品種，應重點關注其混合工藝對含量均勻度的影響。除考慮等量遞加混合法外，建議使用參數(shù)可控的混合設備取代原有的人工混合，以降低由于不同操作人員引起的混合均勻性差異，減少批次間含量的波動。口服固體制劑在壓片或灌制膠囊前，一般會存在顆?；蚍勰┬问降闹虚g體，通常此部分的中間體都會作為關鍵中間體，進行必要的控制，如含量、水分等。但是在工藝研究的部分，僅僅進行上述簡單的控制通常是不夠充分的，粉末和顆粒的粉體力學性質(zhì)如流動性、顆粒的分布等，常常會進一步影響到后續(xù)壓片和灌膠囊產(chǎn)品的均一性，因此在研究和驗證中也應該進行合理的評估，留存數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品的中間過程的一致性的一個重要指標，這部分數(shù)據(jù)也常常容易被忽略。還有一種情況是不進行風險分析和必要的工藝研究，對哪些參數(shù)作為關鍵工藝參數(shù)不做評估，就將所有的工藝中涉及的參數(shù)均列入關鍵工藝參數(shù)中， 這種做法是有悖于質(zhì)量源于設計的基本理念的。比如鋁塑泡罩包裝過程中的熱合溫度，這類工藝參數(shù) 通常非常容易就能控制在目標范圍之內(nèi)，設備和包材處在正常的狀態(tài)時，影響產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性的風險比較低。資料中出現(xiàn)此類情況，即反映出研究者對于產(chǎn)品工藝和過程控制理解不夠深入，反而容易導致過程控制的缺陷。
生產(chǎn)信息是申報資料的重要組成部分之一，與仿制藥的要求一樣，整體上要求生產(chǎn)信息部分的資料應能充分證明在擬定的生產(chǎn)線上采用擬定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品。因此工藝資料也是技術審評機構評價產(chǎn)品工藝過程控制是否符合要求的重要依據(jù)。工藝描述部分一般要求以目前生產(chǎn)的最大批量為例進行詳細的工藝描述，工藝描述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。但是從提交的資料看，工藝描述的完整性還有需要提高和完善的空間，尤其是一些偏于細節(jié)但非常關鍵的操作步驟，包括原輔料的預處理、物料加入順序等等。比如，某產(chǎn)品采用硬脂酸鎂作為潤滑劑，但是為了避免總混時間過長導致過度潤滑的問題，總混設定的實際工藝為采用顆粒與其他輔料混合一段時間后，加入硬脂酸鎂再進行短時間的混合，但是提交的工藝描述只說明了總混的時間，未明確單獨加入硬脂酸鎂的步驟，這會給后續(xù)的現(xiàn)場檢查和工藝確認帶來很大的風險，應該予以重視。再如目前部分廠家使用的濕法制粒機為兩檔控制，對于具體的攪拌轉(zhuǎn)數(shù)無法獲知，一是無法獲知由于設備老化造成轉(zhuǎn)數(shù)變化對產(chǎn)品的影響，二是會造成未來更換設備時工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移的困難，此時建議附加其他的終點控制指標，作為生產(chǎn)控制的補充措施。2.2關鍵工藝參數(shù)的依據(jù)和控制不足的問題在審評和現(xiàn)場檢查的過程中，發(fā)現(xiàn)部分工藝驗證或批生產(chǎn)記錄中要求的參數(shù)缺乏依據(jù)或監(jiān)控不足。比如某品種將片劑的硬度列為關鍵控制指標， 但是生產(chǎn)記錄中，沒有硬度抽樣和檢測結果頁，不能體現(xiàn)生產(chǎn)過程中關鍵指標的控制情況。其他常見的情況是擬定的工藝參數(shù)過寬或不符合實際，比如壓片機的主壓壓力 5~25KN，工藝驗證和 BE 批次顯示實際主壓壓力在15±2KN，工藝研究部分也沒有對上下限的挑戰(zhàn)研究數(shù)據(jù)，擬定的最大壓力甚至超出了壓片機的壓力范圍，此時可能對于工藝參數(shù)范圍的合理性產(chǎn)生疑問。因此對于關鍵工藝參數(shù)，應有充分的研究數(shù)據(jù)予以支持，非關鍵但是也需要控制的參數(shù)，建議結合設備的實際情況以及多批次的數(shù)據(jù)積累，擬定合理的范圍。工藝信息中工藝描述包括主要設備列表、關鍵工藝步驟和中間體的控制、工藝驗證和評價、臨床試驗/生物等效性BE樣品的生產(chǎn)情況是一個前后呼應的有機整體。應該充分關注這部分資料的前后一致，以及其與實際生產(chǎn)情況的一致性。常見的問題是批生產(chǎn)記錄中的實際設備、參數(shù)與工藝描述和關鍵工藝步驟中存在不一致，或BE批記錄和空白批生產(chǎn)記錄有差異。這種情況通常是因為整理資料的疏忽或是BE批生產(chǎn)完成之后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行了調(diào)整的原因，因此除了整理資料需要更加細心嚴謹以外，涉及變更的應進行說明并合理的評估變更情況。同時，建議重要文件如空白批生產(chǎn)記錄的修訂，應如實進行記錄，并將變更記錄附在空白批生產(chǎn)記錄之后。還有一種情況是工藝驗證存在研究的漏洞。比如產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中常常對制劑中間體存放時間進行規(guī)定，但是，資料中對于中間存放的穩(wěn)定性研究和穩(wěn)定性研究的指標設計存在不足，無法確認存放時間的合理性。因此批生產(chǎn)記錄中的主要控制指標均應該進行評估，經(jīng)過充分的確認后再列入工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。一致性評價的品種均已獲得批準上市生產(chǎn)，對于正常生產(chǎn)的產(chǎn)品，建議直接采用正常生產(chǎn)批次規(guī)模的產(chǎn)品進行 BE 研究和注冊申報，可以有效避免后續(xù)批量銜接研究的難度。審評中確實遇到 BE / 注冊批量與實際大生產(chǎn)批量不一致的情況，由于還要評估BE 批量與大生產(chǎn)批量之間的銜接，一方面必然增加了試驗研究的工作量，同時也給審評增加了難度。對于存在工藝變更的產(chǎn)品，由于變更后工藝尚未獲批，此時對于批量的設置應該慎重。批量的要求可以參考《化學仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求 試行》［13］，同時應該充分考慮原工藝處方的生產(chǎn)規(guī)模以及商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)線的生產(chǎn)能力，不建議為了控制成本選擇過小的批量，如果BE批次和最終產(chǎn)業(yè)化批次差異過大，可能因此帶來重新 BE 的風險。口服固體制劑的批量一般是以最終總混的為準計算。口服固體制劑生產(chǎn)組織的過程中，可能存在多個亞批次顆粒進行總混的情況，此時亞批顆粒的實際批量也需要得到關注。尤其是在后續(xù)生產(chǎn)放大中，由于顆粒制備的工序通常都是口服固體制劑關鍵的工藝步驟，因此應該以亞批顆粒的規(guī)模為基礎進行放大可行性的評估。在進行工藝研究時，也要充分考察亞批之間的質(zhì)量一致性。生物等效性批次產(chǎn)品是整個一致性評價過程中最為關鍵的批次之一，應該對生物等效性批次的產(chǎn)品進行盡可能全面的評估，保留充分的數(shù)據(jù)和樣品， 以備后續(xù)的補充研究和檢查，這個也是容易被忽略 的問題。除了必須提供的檢驗數(shù)據(jù)和溶出曲線數(shù)據(jù)以外，生產(chǎn)所涉及的過程控制數(shù)據(jù)，如顆粒中間體的粉體學性質(zhì)、亞批顆粒之間的質(zhì)量一致性，片劑的各項物理化學參數(shù)的抽樣檢測情況等，均建議保留。后續(xù)如果出現(xiàn)任何的變更，可以以 BE 批次留存的數(shù)據(jù)為基礎，對于變更后質(zhì)量一致性的評價會有很大的幫助。另外，雖然部分不涉及處方工藝變更的一致性評價產(chǎn)品是可以正常上市銷售的，仍建議留存足夠數(shù)量的 BE 批次產(chǎn)品備查。
一致性評價的品種由于已經(jīng)獲批上市，大多采 用的是已經(jīng)獲得批準文號的原料藥。但在研究中， 仍應該關注原料藥的質(zhì)量控制問題。3.1.1部分原料藥獲批的時間較早，其質(zhì)量控制的要求與現(xiàn)行的要求存在較大的差距，如有關物質(zhì)控制達不到最新標準的要求等，此時應結合現(xiàn)行的要求首先進行原料藥內(nèi)控標準的提高，方可用于制劑的生產(chǎn)。3.1.2由于產(chǎn)品的研發(fā)通常需要一定的研發(fā)周期，審評中發(fā)現(xiàn)在制劑研發(fā)的過程中，可能會發(fā)生原料藥的工藝變更，如擴大生產(chǎn)、變更結晶溶劑，提升質(zhì)量標準等等，另外，還可能存在原料藥供應商變更的情況。制劑申報可能面臨BE批次原料和后續(xù)批次原料工藝或來源不同的問題。在研發(fā)時，應與原料藥供應商保持充分的溝通，如發(fā)生了生產(chǎn)工藝或供應商的變化，應評估原料變更是否會對制劑關鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，并在此基礎上進行必要的變更研究。3.1.3原料藥關鍵屬性控制中最為突出的問題是原料藥粒度的控制欠缺。無論原料藥 BCS 分類如何，粒度作為影響產(chǎn)品的質(zhì)量的因素之一，均應該進行必要的評估和論證。部分資料中粒度控制比較簡單，比如通過過篩控制或者僅控制 D90，但對于研究顯示粒度可能影響溶出的，特別是難溶性的藥物，還應該考慮細化粒度控制，將粒度分布的指標列入內(nèi) 控范圍以內(nèi)。如果存在微粉化工藝，建議將微粉化步驟列入關鍵工藝參數(shù)。還有一種情況是原料藥供應商已經(jīng)將原料按要求粉碎，制劑廠家直接使用，此 時粒度分布的指標還是應該明確的顯示在資料中， 如果原料在使用前不再進行處理，還應該關注原料藥放置過程中粒度的穩(wěn)定性。3.1.4原料藥中的潛在毒性雜質(zhì)也應進行必要的關注。很多原料藥由于在上市時 ICHM7 尚未正式發(fā)布，因此沒有進行相關的研究。考慮到毒性雜質(zhì)帶來的安全性風險較高，在一致性評價期間，應該結合制劑的申報完善研究并提供相關的資料，或敦促原料藥供應商完善相關研究后進行補充備案以供評價。原料藥工藝可能涉及一些明確的遺傳毒性結構物質(zhì)，如苯磺酸酯類的，則建議在申報資料中一并說明控制的情況。3.1.5部分原料藥存在多晶型現(xiàn)象，一致性評價品種的原料藥專利多已過期，為了保證體內(nèi)體外研究的一致性，建議盡可能采用和參比制劑相同晶型的原料藥進行開發(fā)，同時關注原料藥晶型在工藝過程中是否存在變化，尤其是存在濕法制粒等工藝過程時可能對晶型造成的變化，并在申報資料中進行相應的論述。對于低規(guī)格或含量低的品種，如果提示晶型可能影響制劑質(zhì)量，應考慮選擇合適的方法進行晶型的確認研究，保證晶型在工藝過程中的穩(wěn)定性［15］。此外，穩(wěn)定性研究過程中晶型變化也應給與關注。已經(jīng)上市并常規(guī)生產(chǎn)的品種，為了避免供貨不及時的風險，存在同一輔料有多個供應商的問題。部分申報資料中僅體現(xiàn)一個輔料供應商，而實際生產(chǎn)中存在多個供應商，可能發(fā)生審評和現(xiàn)場檢查不一致的問題。此時應按照變更指導原則的要求，結合輔料的特性和用途，評估風險并進行變更研究。如評估認為屬于微小變更，對產(chǎn)品質(zhì)量一般不會產(chǎn)生影響，則應該通過供應商審計保證各個供應商均有能力提供質(zhì)量合格的輔料，并有必要的變更評估數(shù)據(jù)備查。內(nèi)包材是保證產(chǎn)品有效期內(nèi)穩(wěn)定性的重要組成部分，但各國對于包材的使用均有其偏好性，比如美國使用高密度聚乙烯瓶較多，歐洲和日本使用泡罩包裝較多。國內(nèi)部分已上市品種的內(nèi)包材與參比制劑存在差異，在一致性評價過程中，應充分研究不同內(nèi)包材對于該品種穩(wěn)定性的影響，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品合格。對于上市銷量較好、需長期服用的產(chǎn)品，包裝規(guī)格和包裝形式已受到患者認同，在一致性評價過程中，雖然和原研不一致，但在保證有效期產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，可以考慮不再換包裝規(guī)格和包裝形式， 以滿足患者的順應性。
近年來，隨著我國制藥企業(yè)邁向國際化，國家藥監(jiān)局加入 ICH，國際通用的研發(fā)和審評理念也逐步在國內(nèi)推行，其中，以 ICHQ8［16］和 Q9［17］為代表的“質(zhì)量源于設計”的理念也為業(yè)界廣泛的接受，并應 用在仿制藥的研發(fā)和審評之中。“質(zhì)量源于設計”的核心理念就在于藥品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是設計和生產(chǎn)時所賦予的。因此，在一致性評價的研究當中，無論是否涉及處方工藝的變更，均應該秉承“質(zhì)量源于設計”的理念，在處方工藝開發(fā)以及工藝控制方面給予更多關注，以充分保證產(chǎn)品開發(fā)的成功率，以及后續(xù)常規(guī)生產(chǎn)能夠有效保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一可重現(xiàn)。產(chǎn)品獲批后，也應該持續(xù)關注參比品種的最新信息，以及相關指導原則、研發(fā)理念的更新，必要時進一步進行處方工藝的優(yōu)化和產(chǎn)品質(zhì)量提升。最終的目標是建立一個完善合理的質(zhì)量保證體系，保證通過一致性評價的品種的生產(chǎn)和質(zhì)量控制真正能夠達到國際先進的水平，在批準后的整個產(chǎn)品生命周期達到與參比品質(zhì)量和療效的一致，從而更好為公眾健康而服務。
【參 考 文 獻】：略
作者｜石靖，許真玉( 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心)
內(nèi)容來源｜中國新藥雜志 2019年第28卷第13期
京公網(wǎng)安備11010802046783號
