您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發(fā)
嘉峪檢測網 2019-09-25 10:46
吸入粉霧劑的處方與工藝直接影響產品性能和穩(wěn)定性，也可能對產品的安全性產生影響。雖然吸入粉霧劑處方和制備工藝簡單，但粉體學的性質較為復雜。本文就該劑型的處方組成與開發(fā)、制備工藝以及影響制劑性能的因素進行了綜述。
吸入粉霧劑( dry powderinhaler，DPI) 系指固體微粉化原料藥物單獨或與合適載體混合后，以膠囊、泡罩或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑［1］。
根據藥物與輔料的組成，DPI 的處方一般可分為: ① 僅含微粉化的藥物。② 藥物加適量的輔料，如潤滑劑和助流劑。③ 一定比例的藥物和載體組成的均勻混合物。④ 一定比例的藥物和載體以及適當的潤滑劑、助流劑或抗靜電劑組成的均勻混合物［2］。
DPI 的處方組成直接影響制劑的性能和穩(wěn)定性［3］。一般認為，DPI 的處方應滿足以下特點:① 原料藥和輔料應具有物理和化學相容性。② 原料藥和輔料的物理和化學穩(wěn)定性應符合要求。③ 患者應不會嘗到不良的味道。④ 在制劑整個有效期內，遞送劑量和空氣動力學粒徑分布應符合要求并保持穩(wěn)定。⑤ 處方流動性良好。⑥ 當氣流通過DPI 時，藥物和載體能夠有效分離，以使到達肺部的藥物活性成分含量符合要求。
DPI 的早期開發(fā)集中于治療哮喘和慢性阻塞性疾病。市售藥物治療機制大多屬于3 種［4 － 5］: ① β2腎上腺素受體激動劑。② 皮質類固醇( ICS) 和過敏介質阻滯劑( 色甘酸鈉) 。③ 抗膽堿能藥物。通常是一種藥物的單方或幾種藥物組合的復方，給藥劑量在幾微克到幾百微克的低劑量范圍內( 色甘酸鈉除外，屬于毫克級別) 。隨著吸入治療和DPIs 產品的發(fā)展，DPI 開始應用于其他領域［5］，比如治療感染性疾病( 如結核病和囊性纖維化) 的抗生素、抗病毒( 如流行性感冒和麻疹) 的疫苗、經口服給藥途徑療效不佳的全身性作用藥物( 如治療糖尿病的胰島素、治療帕金森病患者間歇期的左旋多巴或者需要迅速起效的藥物如止痛劑芬太尼) 。
一般來說，處方中添加輔料可改善藥物活性成分的物理或化學穩(wěn)定性、制劑的機械性能或藥物性質。DPI 中添加輔料的目的與其他藥品一致，即保證能夠生產出耐用性和穩(wěn)定性均良好的產品，以使整個效期內藥品安全有效。[藥研排版]
盡管輔料不是治療藥品的活性成分，但其通常對制劑的穩(wěn)定性、活性成分的生物利用度、患者的依從性等產生顯著影響，因此應給予充分研究［6］。DPIs 產品中輔料的特點在于: ① 對于大多數DPIs產品，輔料(如使用) 的用量在處方中占有很大的比例［3］，因此輔料對于DPIs 產品的性能起著關鍵的決定性作用。② 與胃腸道不同，肺部的緩沖能力有限，因此，輔料應具有肺部內源性，并且能夠輕易地代謝或清除［4］。
1.2.1 載體 DPIs 中最重要的輔料是載體。將微粉化的原料藥和較大的載體粒子混合，能夠增加流動性，減少團聚并且?guī)椭稚ⅰＥ袛嗄撤N輔料可否用于載體最重要是其理化性質，因它可直接影響制劑的性能。如今，應用最多的載體是乳糖。乳糖具有高度結晶、流動性的特點滿足DPIs 對載體的要求;同時與其他糖類相比，吸濕性較低，也可作為其優(yōu)勢之一。但是，由于乳糖屬于還原糖，故不適合用作伯胺類藥物以及多肽或蛋白質吸入產品的載體，并且來源于牛動物時，還應證明其無傳染性海綿狀腦病( TSE) 的風險。另有報道稱［7］，在處方中增加微細乳糖可有助于分散并增加微細粒子劑量。但需注意的是，吸入微細的載體粒子可能會引起刺激和咳嗽，因此應該研究該處方長期吸入的安全性試驗數據。
其他糖類，如甘露醇和葡萄糖也可作為DPIs 的載體，其中甘露醇為非還原性糖，可彌補乳糖的不足。磷脂類，如磷脂酰膽堿和膽固醇以及氨基酸類也可用作載體。在處方篩選時，應該關注所選用載體用于吸入給藥的安全性［2］。
1.2.2 潤滑劑和其他輔料 有時為了改善DPI 粉末的粉體學特性、改善載體的表面性質以及抗靜電性能，以便得到流動性和粒度更佳的粉末，故在處方中加入一定量的潤滑劑、助流劑以及抗靜電劑［2］。
硬脂酸鎂來源于天然產物棕櫚油，廣泛用作固體制劑的潤滑劑，已作為潤滑劑應用于DPIs 產品中。硬脂酸鎂不是純化學物，市售的硬脂酸鎂主要是硬脂酸鹽和棕櫚酸鹽組成的混合物。由于硬脂酸鎂為疏水性，故可以作為水分屏障，改善制劑貯存過程中的穩(wěn)定性。已有研究證明［8］，處方中的硬脂酸鎂可提高制劑微細粒子劑量。
微粉化單元操作的目的是獲得可吸入的藥物粒子( 一般情況，粒徑＜ 5 μm) 。處方開發(fā)者可結合藥物性質和研發(fā)目的，綜合考慮選擇微粉化方法。
2.1.1 粉碎法( milling) 現今，微粉化工藝應用最廣泛的是粉碎法。其中以氣流粉碎法最常用，它通過高速率使粒子間發(fā)生碰撞，能夠產生低至1 μm粒徑的粒子。粉碎法具有簡單、可預測、易放大并且經濟的優(yōu)點。但是粉碎可能引起結構的改變( 比如產生無定型) ，進而改變粒子的表面性質，這可能使得處方的流動性和分散性不佳［4］。對于多晶型藥物，當明確晶型對藥物的療效有明確影響時，則在使用粉碎法進行微粉化處理后，應對藥物晶型的變化進行詳細的考察和研究［2］。
2.1.2 噴霧干燥法( spraydrying) 和其他 其他用于微粉化的技術包括噴霧干燥法、超臨界流體法、冷凍干燥法等，其中以噴霧干燥法最為常用。噴霧干燥法是粒子形成( 即粒徑增加) 的過程，而粉碎法恰恰相反。噴霧干燥法具有粒徑分布可控，并在一定程度上粒子形狀和粒子表面形態(tài)也可控的優(yōu)點［9］，且通常情況下在自然狀態(tài)下即形成無定型。由噴霧干燥法得到的粒子空氣動力學粒徑小、相互作用力低、在氣流作用下易分散［9］。但是，噴霧干燥法可能僅產生無定型粒子或其他非目的晶型，并且對于此過程可能產生的水分或其他有機溶劑也需要在處方篩選時嚴加控制［2］。
2.2.1 混合 藥物和載體粉末混合是DPIs 生產的關鍵步驟。理想情況下，得到的混合物應是: ① 均一單相( 最好有相同的粒徑分布、形狀和表面性質等) 。② 在之后的機械操作中應保持完整，即穩(wěn)定。③ 吸入時，藥物粒子和載體能夠輕易分離?；旌蠒r的生產條件以及粉末的理化性質( 如水分、粒徑、密度、表面性質等) 均對混合均勻性有影響［10］，需要在工藝開發(fā)中予以研究。生產條件主要有混合器的選擇( 型號、生產能力、填充水平等) 、轉速、混合時間、加入順序以及環(huán)境濕度等。
2.2.2 灌裝和貯存 處方混合后，灌裝至膠囊、多劑量泡罩或貯存罐中，并保存在適當的條件下。灌裝過程中的壓實度和貯存條件的溫濕度均可能影響DPIs 產品的性能。
微粒系統(tǒng)的特點是DPIs 性能的核心，核心的本質是粒子間相互作用力，主要包括4 種［4］: 表面粗糙引起的機械力、水分存在時的毛細管力、靜電作用力和范德華力。藥物活性成分和載體( 如使用) 的理化性質，包括結晶度、粒徑、粒子形狀、表面積和形態(tài)等影響粒子間相互作用力，因而對制劑的流動性、分散性和療效均有重大影響。（藥研排版）
同一種藥物不同的晶型具有不同的穩(wěn)定性、溶解性、甚至是生物利用度。一般選擇最穩(wěn)定的晶型以降低轉晶風險。也有研究表明［11］，難溶性藥物以無定型存在時，溶解度和生物利用度均有提高，因此確定藥物的晶型是處方開發(fā)的重要部分。原料藥生產過程中，包括從溶液中結晶的過程，因此還需要關注晶癖。同一晶型可以有不同的晶癖，晶癖影響粒子空氣動力學行為，從而影響肺部沉積［4］。載體的多晶型態(tài)會影響藥物-載體間的相互作用力［7］。
水分對DPI 有較大的影響，水分增加，會影響噴出藥物的粒徑分布，藥物的穩(wěn)定性，藥物在裝置中的停留以及由此引起的遞送劑量變化［3］。處方篩選過程中，應控制原料藥的水分，對微粉化的藥物及輔料的水分進行檢查。在混合和灌裝過程中，應將環(huán)境濕度控制在低于藥物和輔料的臨界相對濕度值下［2］。貯存過程中，當處方具有引濕性時，應該將其保護在密封性良好的包裝內，以防止水分進入。
空氣動力學粒徑是反映肺部沉積和最終療效的最重要的性質。一般認為，當藥物的空氣動力學粒徑范圍在1 ～ 5 μm 時，能夠到達最有效吸收部位的外周氣道; 大于5 μm 的粒子通常沉積在口腔或咽喉，小于0．5 μm 的粒子不會沉積，隨布朗運動繼續(xù)前行。
載體的粒徑分布可直接影響肺部沉積量。
目前，級聯撞擊器法( cascadeimpactor，CI) 是收載于《美國藥典》( USP40) 、《歐洲藥典》( EP9． 0) 和《中國藥典》( 2015 版) 的法定方法。由CI 方法得到的較重要的計量學參數分別是微細粒子劑量( 一般以小于5 μm 為界) 、質量中值空氣動力學直徑( 衡量“平均”粒徑的有效工具) 和幾何標準差( 描述空氣動力學粒徑的分散情況) 。
微粉化后的藥物活性成分比表面積相對較大。表面積不僅取決于粒徑和形狀，表面形態(tài)也影響表面積。在相同體積下，表面粗糙的粒子比表面光滑的粒子表面積更大。表面積改變可引起粉末吸附性改變，因此影響制劑的分散性能及穩(wěn)定性。載體的表面形態(tài)不同，對微粉的吸附力可能不同，就可能引起制劑在質量和療效上的差異［2］。例如，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離。通過制造指定形態(tài)的原料藥粒子或修飾載體可得到特定表面形態(tài)的粉末，這樣可調節(jié)粒子間相互作用力，從而改善肺部沉積［4］。
DPI 通常是單相固體顆粒共混物。由于粉體所處的能量狀態(tài)相對較低，因此處方相對穩(wěn)定。相比于其他吸入劑型，DPI 處方關注點更多集中于粒子的粒徑和制劑的分散性能。本文首先簡述了DPI 的處方及各組成成分，之后介紹了其制備工藝，最后對影響制劑性能的因素進行了概括，以期為DPI 處方開發(fā)和工藝研究者提供一點科學的思路和參考。
作者｜高蕾、馬玉楠、王亞敏、寧黎麗、姚方耀（CDE）
來源：中國新藥
關于我們 聯系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網安備11010802046783號
