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作者：章俊麟，何伍（CDE）

 

摘要

 

低劑量藥物制劑中的活性成分通常為高活性藥物，具有高生物利用度、治療窗狹窄等特點(diǎn)。

本文將低劑量固體藥物制劑定義為單劑量標(biāo)示量不大于1 mg的片劑、膠囊、顆粒劑、粉霧劑等固體藥物制劑，針對(duì)其藥學(xué)特點(diǎn)，探討其質(zhì)量控制要點(diǎn)。

 

正文

 

低劑量藥物制劑中的活性成分通常為高活性藥物，具有生物利用度高、治療窗狹窄等特點(diǎn)。

 

在中國(guó)藥典2010年版(ChP 2010)之前，對(duì)于單劑量標(biāo)示量規(guī)格不大于10 mg或主藥含量不大于5％的藥物制劑須進(jìn)行含量均勻度檢查；自ChP 2010起，修訂為單劑量標(biāo)示量不大于25 mg或主藥含量不大于25％的藥物制劑需要進(jìn)行含量均勻度檢查。

 

如果以是否需要進(jìn)行含量均勻度檢查來(lái)定義低劑量藥物制劑，那么其中大多數(shù)藥物的質(zhì)量控制策略與常規(guī)藥物沒(méi)有顯著差異。另有報(bào)道，低劑量藥物制劑是指載藥量在1％(美國(guó)藥典)、2 mg或 2％(英國(guó)藥典)以下的制劑。

 

但是，從藥物制備工藝的復(fù)雜程度、質(zhì)量控制的難度以及體內(nèi)活性強(qiáng)度等角度考慮，目前比較公認(rèn)的低劑量藥物制劑是指單劑量標(biāo)示劑量不大于1 mg的藥物。

 

低劑量藥物制劑一般具有如下特點(diǎn)：極低的單元藥物含量；輔料／藥物比例大(可高達(dá)500至50000)；生產(chǎn)過(guò)程中極易遭受損失與污染；要求靈敏度極高的分析方法和極為精細(xì)的前處理方法，并獲得較好的回收率；很可能是BCS Ⅰ類或Ⅲ類藥物；終產(chǎn)品的含量均勻性與生產(chǎn)貯存中產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求較高等。

 

對(duì)于低劑量藥物制劑，其處方研究、工藝開(kāi)發(fā)與放大生產(chǎn)、質(zhì)量控制與分析方法的建立等與常規(guī)制劑相比難度更高。

 

而相比液體制劑，低劑量固體藥物制劑更具挑戰(zhàn)性。

 

本文將低劑量固體藥物制劑定義為單劑量標(biāo)示劑量不大于1 mg的片劑、膠囊、顆粒劑及粉霧劑等固體藥物制劑，針對(duì)其藥學(xué)特點(diǎn)，探討其質(zhì)量控制要點(diǎn)。

 

1、量研究與控制的關(guān)鍵指標(biāo)

 

常規(guī)藥品質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂中的定義、性狀、鑒別、檢查(包括制劑通則項(xiàng)下的項(xiàng)目和產(chǎn)品特有的質(zhì)控項(xiàng)目)、含量測(cè)定、包裝與貯存等，低劑量固體藥物制劑也同樣需要，但不同的是檢查項(xiàng)將根據(jù)低劑量固體藥物制劑的特點(diǎn)制訂，其中最主要的項(xiàng)目包括反映其均勻性的含量均勻度、表征其穩(wěn)定性的有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))、反映其晶型等可能變化的溶出度試驗(yàn)等。

 

這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)均直接影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

 

ChP 2015二部共收載的2 603個(gè)品種中，有65個(gè)規(guī)格不大于1 mg的固體制劑品種，其中普通片劑與膠囊劑(包括復(fù)方制劑)57個(gè)(復(fù)方制劑為9個(gè))、粉霧劑與舌下片各2個(gè)品種，口崩片、干混懸劑、栓劑和復(fù)方膜劑各1個(gè)品種，其最主要的檢查參數(shù)是含量均勻度、溶出度與有關(guān)物質(zhì)等。

 

1）含量均勻度

 

含量均勻度系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片(個(gè))含量符合標(biāo)示量的程度。

 

ChP 2015四部通則規(guī)定，規(guī)格不大于25 mg的固體制劑需要進(jìn)行含量均勻度檢測(cè)；而對(duì)于規(guī)格不大于1mg的低劑量固體制劑來(lái)說(shuō)，含量均勻度是其最重要的質(zhì)量屬性之一。

 

低劑量藥物制劑的輔料用量遠(yuǎn)高于活性成分，要制備均勻度好的藥品，須進(jìn)行全面的處方工藝研究。

 

其中，使用微粉化原料藥可以提高原輔料的接觸面積，有利于低劑量藥物的均勻分散，是提高含量均勻度的主要方法之一。

 

常用的微粉化工藝有研磨法(球磨機(jī)、氣流粉碎等)、噴霧干燥法、超臨界制備法和重結(jié)晶法等。

 

微粉化粉末的評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括粒徑及其分布、休止角、荷電性、比表面積、密度和孔隙率及臨界相對(duì)濕度等。

 

每種微粉化工藝均需要考慮工業(yè)化生產(chǎn)水平的可行性，以及放大生產(chǎn)過(guò)程的參數(shù)變化對(duì)微粉化藥物理化性質(zhì)的影響，進(jìn)而對(duì)藥品含量均勻度的影響。

 

輔料的選擇也是影響含量均勻度的主要因素之一，除輔料種類外，也包括輔料性質(zhì)的篩選和評(píng)價(jià)，如粒度、水分、顆粒度、密度、生產(chǎn)方式、可分散均勻性等，以及輔料的加入順序、混合方式、混合／靜止時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)。

 

乳糖是常用的口服固體制劑的填充劑和稀釋劑，也是目前使用最多的吸入粉霧劑載體，但不同的二次加工方法(篩分、球磨、噴霧干燥等)將使乳糖具有不同的性質(zhì)，如顆粒細(xì)度與顆粒大小分布、表面形貌等，這些性質(zhì)差異決定其最佳用途。

 

如對(duì)于普通片劑，研磨α-乳糖一水合物建議用于濕法制粒；噴霧干燥乳糖一水合物由球形團(tuán)聚體的結(jié)晶α-乳糖一水合物和飽和無(wú)定形乳糖骨架組成，可“自由流動(dòng)”，適用于直接壓片；由于無(wú)水乳糖的脆性和缺乏結(jié)晶水，可滿足對(duì)水分敏感的原料藥處方使用干法制粒和直接壓片法的要求。

 

改善藥物制劑含量均勻度的方法除主藥微粉化、輔料選擇外，制備工藝也十分重要，對(duì)于片劑的壓片制粒法，除傳統(tǒng)的干法制粒、濕法制粒與直

 

接壓片等方法外，還有新工藝新技術(shù)的報(bào)告，如高剪切制粒法、順序混合制粒法和噴霧干燥法等。

 

將原料藥微粉化以增加與輔料的接觸面，選擇粒度范圍合適的原輔料，以及與原料組分密度相近的輔料，使用溶劑分散法、通過(guò)兩次制粒、多次制粒法以減少粉末粒度差異，等量遞增混合法，使用多功能設(shè)備，減少混合物的周轉(zhuǎn)次數(shù)等等，都是增強(qiáng)含量均勻度的工藝步驟，需要經(jīng)過(guò)仔細(xì)選擇與篩選。

 

此外，混合均勻度是低劑量制劑關(guān)鍵工藝參數(shù)之一，工藝中混合均勻度可采用多種手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

 

對(duì)于含量均勻度的測(cè)定方法一般不存在難點(diǎn)，按各國(guó)藥典規(guī)定的方法進(jìn)行即可。

 

而對(duì)含量均勻度的評(píng)價(jià)各國(guó)藥典存在一定差異，各種劑型的評(píng)價(jià)要求也不相同，一般參照ChP 2015含量均勻度或相應(yīng)制劑通則項(xiàng)下的評(píng)價(jià)即可。

 

2）溶出度

 

對(duì)大多數(shù)低劑量藥物來(lái)說(shuō)，由于其很可能是BCS I類或III類藥物，存在溶出度問(wèn)題的可能性較小。

 

但由于生產(chǎn)工藝需要微粉化或其他操作，極易引起固體制劑的晶型變化，而低劑量藥物制劑中晶型的物理檢測(cè)法不易進(jìn)行，溶出度方法是合適的檢測(cè)方法之一。

 

同時(shí)由于輔料量大，較易包裹主藥，也可能影響活性成分的溶出，進(jìn)而影響藥品的有效性。因此，溶出度的控制是必要的。

 

溶出度試驗(yàn)方法的建立應(yīng)關(guān)注藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動(dòng)力學(xué)特性等因素，不僅應(yīng)保證藥品批間質(zhì)量的一致性，而且應(yīng)能夠表征處方工藝的變動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

 

由于低劑量藥物的藥物量小，其溶出度方法的選擇與測(cè)定是質(zhì)量研究工作的難點(diǎn)之一，提高溶出度測(cè)定方法的靈敏度成為溶出度方法的重點(diǎn)工作。

 

目前采用的手段主要有：采用中國(guó)藥典收載的小杯法，如ChP 2015收載品種富馬酸福莫特羅片(規(guī)格40μg)、瑞格列奈片(規(guī)格0.5 mg)、秋水仙堿片(規(guī)格0.15mg)等；選用靈敏的檢測(cè)方法或增加色譜法的進(jìn)樣量也是提高檢測(cè)靈敏度的方法，可用于低劑量藥物制劑的溶出度測(cè)定，如ChP 2015收載品種復(fù)方左炔諾孕酮片(規(guī)格：左炔諾孕酮0.15 mg，炔雌醇0.03 mg)，采用熒光檢測(cè)器測(cè)定炔雌醇的溶出度。

 

有研究報(bào)告采用整體色譜柱(Monolithic HPLC Column)測(cè)定低劑量富馬酸非索羅定緩釋片的溶出度。

 

對(duì)于一些特定的低劑量藥物制劑，如膜劑，也可設(shè)計(jì)特殊的溶出度試驗(yàn)裝置，如漏槽式溶出度試驗(yàn)裝置。

 

各國(guó)藥典對(duì)溶出度測(cè)定結(jié)果的評(píng)價(jià)也同樣存在差異，低劑量藥物制劑溶出度測(cè)定結(jié)果的評(píng)價(jià)可參照常規(guī)制劑。

 

3）有關(guān)物質(zhì)

 

一般來(lái)說(shuō)，低劑量藥物具有較強(qiáng)的生理活性，其降解產(chǎn)物也可能因較強(qiáng)的生理活性引起不良反應(yīng)，因此，低劑量藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查是其質(zhì)量控制的關(guān)鍵指標(biāo)之一。

 

低劑量藥物制劑雜質(zhì)控制的要求與常規(guī)制劑的一樣，應(yīng)在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，建立適宜質(zhì)控方法。

 

如ChP 2015收載品種瑞格列奈片(規(guī)格0.5 mg)，分別采用HPLC法對(duì)其有關(guān)物質(zhì)與左旋異構(gòu)體進(jìn)行了質(zhì)量控制；葉酸片(規(guī)格0.4 mg)對(duì)其主要降解產(chǎn)物蝶酸、其他單一雜質(zhì)和總雜質(zhì)分別進(jìn)行了控制。

 

對(duì)于低劑量的復(fù)方制劑，因有多個(gè)活性成分，其所含雜質(zhì)數(shù)目也較多，對(duì)雜質(zhì)的分離、歸屬和計(jì)算都有更大的挑戰(zhàn)性，但仍應(yīng)在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，分別控制各活性成分的雜質(zhì)。

 

如沙美特羅替卡松粉吸入劑(規(guī)格：沙美特羅50μg，丙酸氟替卡松250μg)，通過(guò)研究可建立一種HPLC方法，有效歸屬和分離2個(gè)活性成分的有關(guān)物質(zhì)。

 

當(dāng)一種檢測(cè)方法不能同時(shí)控制不同活性成分產(chǎn)生的雜質(zhì)時(shí)，可以考慮采用多個(gè)分析方法控制。

 

如美國(guó)藥典39版收載品種屈螺酮炔雌醇片(規(guī)格：屈螺酮3 mg，炔雌醇0.02mg或0.03 mg)，采用HPLC-紫外檢測(cè)器檢測(cè)主成分屈螺酮的己知雜質(zhì)17-表屈螺酮，而對(duì)于炔雌醇的雜質(zhì)則采用HPLC-紫外檢測(cè)器和熒光檢測(cè)器分別控制6-酮基炔雌醇和6-羥基炔雌醇。

 

有些藥物，如碳酸鈣維生素D片，由于維生素D的含量極微(<0.000 3％)，檢測(cè)靈敏度難以符合

 

要求，前處理方法也較為復(fù)雜，雜質(zhì)檢測(cè)較困難，這類藥物的雜質(zhì)研究尚罕見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

 

但由于該類藥物適用人群廣，包括兒童、孕婦和老人，并可能長(zhǎng)期使用，其制備工藝中通常存在維生素D過(guò)量投料，且維生素D結(jié)構(gòu)中存在甾體母核結(jié)構(gòu)，降解機(jī)率大。

 

己知的降解雜質(zhì)包括反式維生素耽、速甾醇、光甾醇、異光甾醇等，主要為光、熱降解產(chǎn)物，因此仍需在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)適宜的分析方法對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。

 

雜質(zhì)的限度可根據(jù)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求，結(jié)合各雜質(zhì)毒理學(xué)研究資料，以及藥物質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究結(jié)果確定|。

 

低劑量藥物的質(zhì)量控制，除上述3個(gè)主要參數(shù)外，根據(jù)劑型與給藥情況，還需要控制其他參數(shù)，如粉霧劑需要進(jìn)行霧粒分布測(cè)定；緩控釋制劑需要考察釋放度；手性藥物需要檢查異構(gòu)體等。

 

2、低劑量固體制劑質(zhì)量控制舉例

——吸入粉霧劑

 

吸入粉霧劑(DPI)系指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與適宜載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫(kù)形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者吸入霧化藥物至肺部的制劑。

 

DPI的處方相對(duì)簡(jiǎn)單，大多包括微克級(jí)的主藥與吸入用乳糖，有時(shí)加入少量抗靜電劑等，其制備工藝一般包括原料藥的微粉化，輔料的選擇與處理，原輔料的混合、裝填等。

 

其質(zhì)量控制包括：①微粉化藥物的質(zhì)量要求，如顆粒的粒徑大小及分布、外觀形態(tài)、電性、吸濕性及有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和水分，藥物含量或效價(jià)，微生物限度等。

 

②輔料的種類、大小、表面性質(zhì)、敲實(shí)比重、吸濕性及流動(dòng)性等，其在處方中的比例等對(duì)藥物的沉積量及DPI的穩(wěn)定性影響很大。

 

用于其他劑型的輔料不能直接用于DPI的處方，輔料中任何微小的質(zhì)量變化在DPI中都可能引起特性變化，并產(chǎn)生毒性。

 

如僅僅符合美國(guó)藥典39版(USP 39)收載的乳糖指標(biāo)，還無(wú)法控制載體的理化特性，還應(yīng)補(bǔ)充控制指標(biāo)，包括載體顆粒的粒徑大小及分布、外觀形態(tài)、顏色和澄清度、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑和水分，含量，微生物限度，熱源和(或)細(xì)菌內(nèi)毒素，殘留蛋白含量等。

 

③生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制。生產(chǎn)條件通常對(duì)吸入粉末的性質(zhì)無(wú)直接影響，但應(yīng)加以控制(如相對(duì)濕度、溫度等)，使用的各種原材料及容器結(jié)構(gòu)應(yīng)保持不變。

 

藥物粒子的吸附趨勢(shì)隨混合時(shí)間的增加而增加，最穩(wěn)定的混合時(shí)間為5～25 min。

 

④DPI成品的質(zhì)量控制，包括采用顯微鏡法、沉降法、光阻法或電阻法等測(cè)定藥物粒徑及其分布；輔料或(和)載體的性質(zhì)(如空隙率、流動(dòng)性、分散性等)，及其含量；主藥的含量、遞送劑量均

 

一性、微細(xì)粒子劑量、有關(guān)物質(zhì)；水分，它直接影響藥物的粒徑及其分布，結(jié)晶性、含量均勻度、微生物限度及穩(wěn)定性；包裝的密封性，不同的包裝經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)后，其微粒分布可能不同。

 

USP 39對(duì)DPI的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然包括性狀、鑒別、特性檢查、含量測(cè)定，其中特性檢查包括有關(guān)物質(zhì)、遞送劑量均一性、粒度及粒度分布(霧粒分布)、水分、微生物限度等項(xiàng)目，而在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中，晶型、難溶性藥物的溶出度等也是關(guān)注的指標(biāo)。

 

3、結(jié)語(yǔ)

 

低劑量固體制劑常見(jiàn)于普通片劑、膠囊、干粉吸入劑，復(fù)方低劑量制劑也逐漸增多，如ChP 2015收載的復(fù)方地芬諾酯片、復(fù)方利血平片，以及一系列的計(jì)劃生育復(fù)方藥品(如復(fù)方左炔諾孕酮片、復(fù)方炔諾酮片等)，緩控釋制劑中也出現(xiàn)越來(lái)越多低劑量的品種，如結(jié)合雌激素緩釋片劑。

 

這些制劑的出現(xiàn)，給藥品質(zhì)量控制工作帶來(lái)挑戰(zhàn)。

 

除通過(guò)處方篩選、工藝優(yōu)化等以確保含量均勻度滿足要求外，還需要考慮溶出度的控制、有關(guān)物質(zhì)的研究以及根據(jù)劑型本身而制定的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，進(jìn)而全面把控藥品質(zhì)量，保障用藥安全。