整形用面部假體技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)進行整形用面部假體的產(chǎn)品注冊申報提供參考。
本指導(dǎo)原則系對整形用面部假體的一般要求，注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。
本指導(dǎo)原則是對注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
二、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的整形用面部假體是指用于面部填充以獲得整形效果的產(chǎn)品（具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)各自性能特點及臨床數(shù)據(jù)進行確定）。目前國內(nèi)已上市的該類產(chǎn)品材質(zhì)主要有硅橡膠材料、膨體聚四氟乙烯等材料。
三、技術(shù)審查要求
注冊申報資料按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》進行提供，尤其注意以下幾方面內(nèi)容：
根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)文件確認產(chǎn)品名稱并論述其確定依據(jù)。該類產(chǎn)品通用名一般為“整形用面部假體、面部整形填充材料”?？商砑硬牧匣瘜W(xué)名稱，如“膨體聚四氟乙烯面部整形填充材料”；可反映具體植入部位，如“硅橡膠鼻假體”。
根據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分總體原則》對申報產(chǎn)品的注冊單元進行確認，原則上材料化學(xué)成分不同的整形用面部假體應(yīng)劃分為不同的注冊單元，如硅橡膠與膨體聚四氟乙烯產(chǎn)品作為不同的注冊單元，硅橡膠成分配比、交聯(lián)程度不同時作為不同的注冊單元。
1.詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間。明確產(chǎn)品的具體有效期限。
2.明確列出終產(chǎn)品中所有成分及其含量，包括材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號（若有）等。
3.詳述產(chǎn)品總體外型、尺寸描述及結(jié)構(gòu)（提供相應(yīng)圖示）：表面形態(tài)、形狀、長度、寬度、高度、角度等。明確產(chǎn)品型號規(guī)格間的異同點（同一型號的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。
建議按照下表格式列出產(chǎn)品的基本信息（可根據(jù)具體情況增減項目）：
圖示舉例：
5．產(chǎn)品適用范圍：申請人應(yīng)根據(jù)臨床資料規(guī)范申報產(chǎn)品的適用范圍。如該產(chǎn)品適用于鼻背、頦部及顳部凹陷的填充。
6.提供產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況（包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品作用原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、適用范圍等情況的對比）。
（四）產(chǎn)品原材料相關(guān)審評要求
1.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括任何生產(chǎn)過程中加入的催化劑、交聯(lián)劑、抗氧化劑、脫模劑、稀釋劑、色素等添加劑/助劑、溶劑等）的公認的材料化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號（若有）、質(zhì)量標準及相關(guān)的安全性研究資料（如人體接觸許可限量等）。
2.若原材料外購，需明確原材料供應(yīng)商并附其資質(zhì)證明文件、供銷協(xié)議、采購標準及驗證報告。若原材料為自行合成，應(yīng)提供材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標準及相關(guān)的驗證報告。
3.明確硅橡膠原材料所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。對于采用雙組分加成硫化的硅橡膠乳房植入體產(chǎn)品，應(yīng)提供原材料符合YY0484《外科植入物雙組分加成型硫化硅橡膠》的驗證資料。
主要參考標準舉例（未標明年代號表示應(yīng)參照最新標準）：
ASTM F754Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene (PTFE) PolymerFabricated in Sheet, Tube, and Rod ShapesGB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準
GB/T 16175《醫(yī)用有機硅材料生物學(xué)評價試驗方法》
GB/T 528《硫化橡膠或熱塑性橡膠拉伸應(yīng)力應(yīng)變性能的測定》
GB/T 529《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強度的測定（褲型、直角形和新月形試樣）》
GB/T 531《橡膠袖珍硬度計壓入硬度試驗方法》
GB/T14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學(xué)分析方法》
GB/T14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學(xué)試驗方法》
（1）詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。
（2）對于硅橡膠材質(zhì)的假體，提供D4/D5等小分子物質(zhì)限量控制的研究資料。浸提試驗：在37±2℃下對硅橡膠進行一種極性溶劑（例如水浸提）和一種非極性溶劑（例如正己烷）的浸提試驗，對浸提物質(zhì)進行定性和定量分析（可使用傅立葉紅外光譜、紫外分光光度儀等），殘留單體（環(huán)狀或線性低聚硅氧烷）分析等。
（3）提供三個不同批次硅橡膠硫化程度的測試報告，以考查不同批次的硫化程度的均勻一致性。測定硫化程度的方法有：測量低應(yīng)變下的楊氏模量（與硫化程度成正比），或在良溶劑中測量聚合成分的平衡溶脹率，或測定總浸提物中未反應(yīng)的硫化劑等。（4）對硅橡膠進行揮發(fā)物分析（建議使用頂空的氣相色譜儀或氣質(zhì)聯(lián)用儀）。需對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。（2）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。（3）實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。（4）對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。目前根據(jù)GB/T 16886.1-2011，整形用面部假體需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、皮內(nèi)刺激、致敏、遺傳毒性、皮下植入、急性全身毒性試驗、亞慢性毒性如果GB/T 16886.1進行了更新，需按照有效的標準版本重新考慮生物學(xué)評價項目。
若申報產(chǎn)品中含有全新植入人體的材料成分，需提供該材料適合用于人體使用的相關(guān)支持性資料，包括對長期的生物相容性進行評價，如長期植入后反應(yīng)、慢性毒性、致癌性等。
產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。提供產(chǎn)品有效期的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。參照《醫(yī)療器械動物實驗研究第一部分：決策原則》判定是否需開展動物實驗的必要性，并提供分析資料。1.詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況及相應(yīng)的驗證資料等。2.有多個研制、生產(chǎn)場地的，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對乳房植入體產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護及老化引起的危害等方面，進行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料。進口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。關(guān)于該類產(chǎn)品臨床評價及臨床試驗的具體原則請參考臨床評價相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。（1）產(chǎn)品化學(xué)成分及圖示的要求可參考綜述資料。（2）明確植入體各組成部分的所有組成材料的基本信息，如：通用化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、硫化前分子量、分子量分布（如適用）、硫化程度、商品名/材料代號（牌號）等。明確原材料硅橡膠（硅凝膠）所采用的硫化形式（如雙組分加成硫化、熱硫化等）。（1）外觀及尺寸：長度、寬度、高度、其它特殊尺寸。（2）表面特性：對于為了形成特定質(zhì)地而對表面進行了特殊加工或處理的植入體，應(yīng)給出表面形態(tài)描述的測試方法、定量數(shù)據(jù)和允差。（3）力學(xué)性能：拉伸強度、扯斷伸長率、撕裂強度、邵爾硬度（硅橡膠材質(zhì)）、粘接強度（對于多個組件粘接的產(chǎn)品）等（4）化學(xué)性能：蒸發(fā)殘渣、酸堿度、干燥失重（硅橡膠材質(zhì)）、過氧化物（熱硫化硅橡膠材質(zhì)）、還原物質(zhì)（熱硫化硅橡膠材質(zhì)除外）、紫外吸光度、重金屬總量、微量元素（硅橡膠材質(zhì)考慮鉛Pb、鎘Cd、砷As、鉻Cr、鐵Fe）、極限浸提小分子物質(zhì)（硅橡膠材質(zhì)考慮D4、D5）、生產(chǎn)過程中加入的/產(chǎn)生的有毒小分子物質(zhì)殘留量要求（如ePTFE材質(zhì)假體中的溶劑油D80）、EO殘留量（經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品）。ePTFE的四氯化碳浸提液要求（浸提液劑外觀、浸提后試驗品外觀、浸提液紅外分析）、水浸提液的要求（水浸提液劑外觀、水浸提后試驗品外觀、水浸提液的電阻率）。3. 若有不適用的項目需在研究資料中詳細說明理由。對于無法在終產(chǎn)品中測定的項目需提供充分理由并在研究資料中提供中間品相關(guān)性能的質(zhì)控資料。4. 應(yīng)提供受檢型號的典型性聲明及分析資料：相同化學(xué)成分但不同比例的共混材料應(yīng)分別進行檢測。不同分子量或硫化程度的產(chǎn)品，應(yīng)分析以上性質(zhì)對所檢測性能的影響，選擇最不易達到標準的樣品。若關(guān)鍵工藝不同，如輻照滅菌與EO滅菌產(chǎn)品分別進行檢測。
產(chǎn)品說明書需按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求制訂，此外需注意：
1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準的醫(yī)療機構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進行使用”。2.產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，需明確填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。需根據(jù)臨床資料對適應(yīng)證進行申請。
3. 對于臨床試驗中涉及的禁忌癥或注意事項需在說明書中給予提示。
4.產(chǎn)品有效期、保存運輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。
5.說明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。6.對于動物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。[1] 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》[2] 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》[4] GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準[6] YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》[7] GB/T 16175《醫(yī)用有機硅材料生物學(xué)評價試驗方法》[8] GB/T 528《硫化橡膠或熱塑性橡膠拉伸應(yīng)力應(yīng)變性能的測定》[9] GB/T 529《硫化橡膠或熱塑性橡膠撕裂強度的測定（褲型、直角形和新月形試樣）》[10] GB/T 531《橡膠袖珍硬度計壓入硬度試驗方法》[11] ASTM F754Standard Specification for Implantable Polytetrafluoroethylene (PTFE) PolymerFabricated in Sheet, Tube, and Rod Shapes[12] GB/T14233.1《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分：化學(xué)分析方法》[13] GB/T14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第2部分：生物學(xué)試驗方法》
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