摘要：
目的：對2018年體外診斷試劑國家監(jiān)督抽驗品種進行分析, 為國家體外診斷試劑監(jiān)督執(zhí)法提供科學依據。
方法：通過對體外診斷試劑品種進行梳理、匯總, 從產品特點、標準現(xiàn)狀、評估基礎、法定檢驗、探索性研究、貫標統(tǒng)計等方面, 評估各產品風險點, 研究相關對策建議, 為加強體外診斷試劑監(jiān)管提供參考。
結果與結論：2018年共完成10個體外診斷試劑品種352批監(jiān)督抽驗任務, 合格334批, 總合格率為94.9%, 整體質量較好。但仍存在個別產品檢驗不合格, 對國家標準和行業(yè)標準的理解和執(zhí)行存在偏差, 標簽及說明書存在缺陷等問題, 監(jiān)管力度相對不足。建議通過加強貫標工作、合理制訂抽驗計劃以及完善抽驗模式等措施, 加強體外診斷試劑的監(jiān)督管理, 提高我國體外診斷試劑監(jiān)督抽驗水平。
1 前言
2006年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家醫(yī)療器械質量監(jiān)督抽驗管理規(guī)定》，規(guī)定中將醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗工作作為監(jiān)督管理部門管理上市后醫(yī)療器械質量控制的重要手段。通過監(jiān)督抽驗發(fā)現(xiàn)問題隱患或薄弱環(huán)節(jié)，為行政處罰提供法定依據，對問題產品采取針對性監(jiān)管措施，并對生產企業(yè)的行為起到監(jiān)督和督促的作用，對于保障醫(yī)療器械的安全、有效，保障人體健康和生命安全有著不可替代的作用[1]。10多年來，醫(yī)療器械監(jiān)督抽驗為保證上市醫(yī)療器械質量發(fā)揮了重要的作用。
體外診斷試劑作為在疾病的預防、診斷、治療監(jiān)測、預后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預測過程中，用于對人體樣本(各種體液、細胞、組織樣本等)進行體外檢測的試劑[2]，除血液篩查和采用放射性核素標記的體外診斷試劑外，按醫(yī)療器械類別進行監(jiān)管。由于體外診斷試劑在臨床的廣泛使用，決定其必須接受更嚴格的監(jiān)管。
本文通過對2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗品種檢驗情況的總結，以及對檢驗數(shù)據的分析，提出相關對策建議，為監(jiān)管工作提供技術支持和參考，旨在加強體外診斷試劑監(jiān)督管理，提高我國體外診斷試劑監(jiān)督抽驗水平。
2 抽驗品種概況
2.1 整體抽驗情況
2018年，全國共完成體外診斷試劑10個品種352批次的抽驗任務（具體情況見表 1）。全國21個省市的監(jiān)管人員負責抽樣，共10家醫(yī)療器械檢驗機構參與了檢驗工作。
表 1 2018年體外診斷試劑抽驗品種概況
2.2 評估基礎
2.2.1 標準現(xiàn)狀
目前，與診斷試劑相關的國家標準有GB/T 26124-2011《臨床化學體外診斷試劑(盒)》，為推薦性國家標準，是臨床化學體外診斷試劑（盒）的通用技術要求，標準發(fā)布時間是2011年5月12日，實施時間是2011年11月1日。2018年，體外診斷試劑監(jiān)督抽驗品種除HIV抗體口腔滲出液檢測試劑外，均有推薦性標準（見表 2）。HIV抗體口腔滲出液檢測試劑有國家參考品【批準號：（2009）國生參字0029號】，用于該類產品的注冊檢驗和質量控制。
表 2 相關標準統(tǒng)計表
2.2.2 注冊情況及樣品代表性
按照《2018年國家醫(yī)療器械抽驗產品抽樣方案》要求，分別從生產環(huán)節(jié)、經營環(huán)節(jié)及使用環(huán)節(jié)全方位對產品抽樣[3]。各產品注冊情況及有效抽樣情況見表 3。其中，γ-谷氨?；D移酶測定試劑（盒）、丙氨酸氨基轉移酶測定試劑盒、天門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒、載脂蛋白A-I測定試劑（盒）和堿性磷酸酶（ALP）檢測試劑有退樣情況，主要涉及樣品的貯存和運輸溫度不滿足產品的要求（2-8℃）、適用機型不符等原因。
表 3 注冊情況及有效抽樣情況
3 檢驗結果
2018年，體外診斷試劑監(jiān)督抽驗產品依據《國家藥品監(jiān)督管理局辦公室關于印發(fā)2018年國家醫(yī)療器械抽驗產品檢驗方案的通知》要求進行檢驗，檢驗依據為企業(yè)注冊產品標準/產品技術要求。共完成10個品種352批體外診斷試劑的監(jiān)督抽驗任務，合格334批，總合格率為94.9%，具體情況見表 4。其中5個品種的合格率為100%，5個品種出現(xiàn)不合格情況。
表 4 檢驗結果
4 風險點分析及對策建議
2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗整體質量較好，但在對資料審核、貫標統(tǒng)計分析及檢驗過程中發(fā)現(xiàn)一些實際問題，存在風險點。通過對這些風險點進行分析，提出相關對策和建議，為體外診斷試劑市場監(jiān)管提供參考依據。
4.1 加強貫標工作，提高國家標準執(zhí)行力
貫標是指抽到樣品的產品技術要求中相應項目貫徹執(zhí)行國家標準或行業(yè)標準（以下簡稱“國行標”）（包括強制性及推薦性國行標）的情況[4]。本次抽驗品種除HIV抗體口腔滲出液檢測試劑外，均有各品種相應的推薦性行業(yè)標準。在對抽驗企業(yè)產品注冊標準或產品技術要求的貫標情況審查時，發(fā)現(xiàn)各企業(yè)的產品注冊標準或產品技術要求參差不齊，與行標規(guī)定的方法和要求不盡一致，主要表現(xiàn)為注冊產品標準引用行標內容不全、引用行標內容錯誤、標準低于行標等情況。部分產品技術要求是在行業(yè)標準發(fā)布以后審批的，但也沒有執(zhí)行行業(yè)標準。貫標情況較差，甚至個別產品技術要求與行業(yè)標準完全不一致。通過對準確度項目進行探索性研究，發(fā)現(xiàn)部分品種按照產品技術要求檢驗合格，但按照行業(yè)標準檢驗不合格，不合格批次甚至超過50%。具體情況見表 5。
表 5 產品技術要求檢測結果與行業(yè)標準檢測結果對比表
國行標作為產品質量評價的最基本標準，為產品質量提供了保障。產品技術要求與國行標不一致或產品技術要求低于國行標，導致無法對產品性能進行有效的評價，無法保證上市產品的質量[5]，因此，貫標顯得尤為重要。
4.1.1 及時更新注冊標準
相關企業(yè)應及時按照相關國行標對企業(yè)標準當中的術語、技術性能指標進行規(guī)范，更新各自的產品技術要求，以確保產品的質量安全、有效，達到監(jiān)督管理和質量檢驗時的統(tǒng)一[6]。加強對標準更新情況的關注和了解，加強學習；同時，對產品進行升級，確保上市產品符合國行標的要求。
4.1.2 加強標準的貫徹執(zhí)行
各級相關監(jiān)管、審批部門應加強國行標的貫徹和執(zhí)行。審評部門在對企業(yè)產品注冊審評或企業(yè)產品延續(xù)注冊時，應關注相關新發(fā)布的國行標，且關注企業(yè)產品標準/技術要求是否有參照相應的國行標對其進行制修訂，督促企業(yè)及時按照相關標準更改企業(yè)的技術要求。
4.1.3 加強標準的宣貫
相關標準化技術委員會應進一步做好國行標的宣貫，針對貫標率低的品種應組織開展標準化知識的培訓，并建議標準管理部門加強標準實施情況的跟蹤。
4.2 加強國家標準物質研制，滿足質量評價需求
在對監(jiān)督抽驗品種進行檢驗時發(fā)現(xiàn)，部分產品開放檢測平臺及參考物質種類繁多，部分平臺的參考物質具有特殊的溯源性，沒有統(tǒng)一的質量評價標準物質，同類產品間缺乏可比性，不利于該類產品的監(jiān)管[7]。部分品種目前沒有相應的國家標準物質，只能溯源到國際標準物質，但是由于購買渠道困難、周期長，不能隨時對企業(yè)參考品進行驗證、溯源。目前，中國食品藥品檢定研究院發(fā)布的第五期《注冊檢驗用體外診斷試劑國家標準品和參考品目錄》共有138個品種的國家標準物質[8]，基本滿足市場上體外診斷試劑產品需求。今后要繼續(xù)加強體外診斷試劑評價標準物質的研制，引導國內制造商對產品進行溯源，建立自身的溯源體系，提高測定結果的準確性和可靠性。
4.3 規(guī)范產品說明書及標簽，加強對技術文件的監(jiān)管
試劑盒說明書、標簽等是試劑盒的重要組成部分，也是用戶正確使用試劑盒的重要依據。在對體外診斷試劑監(jiān)督抽驗品種執(zhí)行《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》 [9]情況審查時發(fā)現(xiàn)，有些產品的說明書中沒有標示生產日期和失效期等相關信息，有些產品說明書或標簽中產品名稱、型號或規(guī)格等信息與注冊證不一致的情況。為加強體外診斷試劑說明書、標簽管理，建議：一方面，企業(yè)在產品變更時，應自覺按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》進行申報；另一方面，監(jiān)管部門也應對上市后產品資料加強監(jiān)管，與上市報批資料進行審核對照，確保產品安全有效。
4.4 擴大數(shù)據庫，完善產品信息
歷年抽驗方案是由承檢單位負責編寫，各地方藥監(jiān)局按照抽驗方案進行抽樣。方案中列出了抽樣注冊證、生產廠家等信息。但在抽樣過程中發(fā)現(xiàn)與實際抽樣產品信息不一致，導致抽樣率低[10]。為方便抽樣單位和檢驗機構了解已注冊產品的相關信息、保證抽樣率，并使抽樣方案、質量分析報告的數(shù)據來源更加準確可靠，建議擴大國家藥品監(jiān)督管理局網站數(shù)據查詢信息，例如企業(yè)產品注冊證號、生產許可證號、標準、說明書等。
4.5 優(yōu)化抽樣模式，彌補抽樣不足
監(jiān)督抽驗計劃抽樣方案中通常包括生產、流通和使用三個環(huán)節(jié)，通過對比本次抽驗的各品種計劃抽樣數(shù)量和有效樣品數(shù)量，可以看出抽樣量不足、覆蓋面不廣，流通和使用環(huán)節(jié)的抽樣數(shù)量較少。試劑盒受溫度等環(huán)境因素影響較大，因此運輸條件和儲存條件非常重要；同時體外診斷試劑盒最終目的是應用于臨床檢驗，提供輔助數(shù)據供臨床診斷參考[11]。因此，加強對產品流通環(huán)節(jié)和最終使用方的監(jiān)管同樣重要。建議今后加大抽驗力度，完善和優(yōu)化抽樣模式，增加流通和使用環(huán)節(jié)的抽樣量。同時，加強對抽樣人員的培訓，提高其對抽樣方案的理解以及對產品的認識和了解。
4.6 提供交流平臺，加強溝通合作
在貫標統(tǒng)計和檢驗過程中，建議將標準出現(xiàn)的問題及時反饋給企業(yè)，讓企業(yè)修訂標準（產品技術要求）中不妥之處，更好地完善企業(yè)標準（產品技術要求）[12]。多提供一些交流平臺，加強各檢驗機構、審評中心的溝通合作，統(tǒng)一認識，為監(jiān)管工作打下更好的基礎。
抽樣量不足是歷年抽驗工作中存在的共性問題，主要表現(xiàn)為無法明確具體的流通和使用單位造成的盲目抽樣和樣品運輸溫度不達標造成的退樣情況。因此，整個抽驗工作，包括抽驗計劃的制定，都需要和有關方面進行及時的溝通和交流，保證抽驗覆蓋面的同時，也保證在質量評價方面的科學合理性[13]。
5 結論
綜上，2018年體外診斷試劑監(jiān)督抽驗結果總體尚好，但在抽樣和檢驗過程中發(fā)現(xiàn)風險點，包括貫標率低及說明書、標簽管理等方面仍存在缺陷。鑒于體外診斷試劑屬特殊醫(yī)療器械，并且有些品種屬于高風險體外診斷試劑，歸類于三類醫(yī)療器械，屬于國家重點監(jiān)管醫(yī)療器械[14]，應通過每年的監(jiān)督抽驗，認真分析各品種的檢驗情況及存在的風險點，提出對策建議，監(jiān)管部門制定相應的政策，從而規(guī)范體外診斷試劑的使用，促進體外診斷試劑質量的提高，進而確保臨床數(shù)據的準確、可靠，保障廣大人民群眾的生命安全。
參考文獻:
[1] 鐘凱, 伍竟成, 牛凱龍, 等. 食品安全風險監(jiān)測與監(jiān)督抽檢相關問題的探討[J]. 中國食品衛(wèi)生雜志, 2012, 24(2): 148-151.
[2] 李耀華, 張世慶. 體外診斷試劑行業(yè)發(fā)展回顧與展望[J]. 檢驗醫(yī)學與臨床, 2017(2): 299-301. DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2017.02.059
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局.藥監(jiān)辦[2018] 2號國家藥品監(jiān)督管理局辦公室關于開展2018年國家醫(yī)療器械抽檢工作的通知[S]. 2018.
[4] 何英梅, 楊平榮, 任淑玲, 等. 從藥品質量標準的視角探討藥品的監(jiān)督與管理[J]. 中國藥事, 2018, 32(12): 1596-1602.
[5] 李寶林. 醫(yī)療器械注冊產品標準在質量監(jiān)督抽驗中的應用[J]. 中國醫(yī)療器械信息, 2013(1): 17-20. DOI:10.3969/j.issn.1006-6586.2013.01.009
[6] 李非, 陳敏, 曹越. 醫(yī)療器械標準及其在注冊審評中的作用研究[J]. 中國食品藥品監(jiān)管, 2019(3): 30-34.
[7] 張萍, 李明華, 劉薇, 等. 2015年全國中藥材及飲片質量狀況分析與探討[J]. 中藥材, 2016, 39(10): 2400-2406.
[8] 中國食品藥品檢定研究院.關于公布第五期注冊檢驗用體外診斷試劑國家標準品和參考品目錄的通知[EB/OL].(2019-04-10)[2019-05-20]. https://www.nifdc.org.cn/nifdc/twowebsite/twobzwz/twobzwztzgg/20190410150751.html.
[9] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第6號醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定[S]. 2014.
[10] 張萍. 2013~2015年注射用鹽酸表柔比星的質量分析報告[J]. 海峽藥學, 2016, 28(8): 86-89. DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2016.08.031
[11] 張心悅, 孫文明, 張曉丹, 等. 東部戰(zhàn)區(qū)醫(yī)療機構藥品制劑監(jiān)督抽驗發(fā)現(xiàn)問題與對策分析[J]. 東南國防醫(yī)藥, 2017, 19(6): 670-672. DOI:10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.029
[12] 李軍, 姜廣苓, 張中湖. 藥品市場技術監(jiān)管中抽驗與快檢的關系探討[J]. 藥學研究, 2018(12): 742-744.
[13] 李海寧, 郝擎, 李靜莉, 等. 國家醫(yī)療器械質量監(jiān)督抽驗分析及思考[J]. 中國醫(yī)療器械雜志, 2015(2): 132-135. DOI:10.3969/j.issn.1671-7104.2015.02.015
[14] 劉翔, 王喆. 體外診斷試劑監(jiān)管目前面臨的問題及對策[J]. 首都醫(yī)藥, 2009(9): 54-56. DOI:10.3969/j.issn.1005-8257.2009.09.027
作者：楊振, 李穎, 于洋 , 許四宏 , 李麗莉 , 孫彬裕 , 張孝明
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