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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-10-08 17:37
牙科玻璃離子水門汀注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科玻璃離子水門汀注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科玻璃離子水門汀的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品。牙科玻璃離子水門汀又稱玻璃離子體水門汀，一般為粉液狀或糊狀，是經(jīng)硅鋁酸鹽玻璃粉與鏈烯酸水溶液反應(yīng)，或經(jīng)硅鋁酸鹽玻璃粉/聚酸粉與水或酒石酸水溶液反應(yīng)而固化的水門汀。反應(yīng)形成含有離子鍵聚合體的材料，可作為永久性置入人體材料，用于修復(fù)體的粘固、窩洞襯層和墊底以及窩洞充填，還可用于蓋髓、根管充填、修復(fù)體樁核制作等。另外，還可作為臨時(shí)性置入人體材料，用于正畸產(chǎn)品的粘接、短期粘接或臨時(shí)充填。
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017第104號(hào)），牙科玻璃離子水門汀的管理類別為三類，分類編碼為17-05-01。按照YY0271-1.2016，根據(jù)其化學(xué)成分分類屬于c）：聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀（玻璃離子水門?。?/span>
樹脂改性玻璃離子水門汀不適用于本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則適用的玻璃離子水門汀產(chǎn)品通常分類如下：
（一）按照用途分類：
按照YY0271-1.2016，根據(jù)應(yīng)用分類如下：
a)粘固；
b)墊底或襯層；
c)充填修復(fù)。
（二）按照置入時(shí)間分類
a)永久性
b)短期或臨時(shí)性
（三）按照劑型分類：
1. 粉液手調(diào)型：指由粉、液兩部分組成。粉劑由可與酸反應(yīng)的硅鋁酸鹽玻璃組成。液體成分為聚烯烴酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來酸的共聚物水溶液。
2. 粉液膠囊型：指粉、液兩部分同時(shí)包裝在膠囊中，通過鋁塑膜將粉和液隔離。使用時(shí)，通過激活器打穿鋁塑膜，經(jīng)機(jī)器混配，粉和液發(fā)生固化反應(yīng)。
3. 單粉水硬型：又稱為水固化型玻璃離子水門汀，為單一粉劑型玻璃離子水門汀，是將經(jīng)真空干燥的聚烯烴酸，以粉末的形式加入到玻璃粉中，使用時(shí)用水或稀的酒石酸水溶液調(diào)和，避免了聚烯烴酸液體的凝膠化，克服了高分子量液體黏稠、不易與粉劑均勻調(diào)和的缺點(diǎn)，從而改善了固化后水門汀的機(jī)械性能。
4．糊劑/糊劑型：由雙組分糊劑組成。
二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t
按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）第七十四條要求，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)或者備案單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。
牙科玻璃離子水門汀是用于襯層、粘固、充填和暫時(shí)性或永久性修復(fù)的非金屬牙科材料。牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐纸ㄗh遵循以下原則：
（一）主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
（二）關(guān)鍵性能指標(biāo)、產(chǎn)品預(yù)期臨床使用方式與臨床適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
（三）作用反應(yīng)機(jī)理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
如同一產(chǎn)品有多種臨床用途可作為同一注冊(cè)單元。必須聯(lián)合使用才能發(fā)揮預(yù)期用途的產(chǎn)品可作為同一注冊(cè)單元。
三、注冊(cè)申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
1.概述
（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ш類。
（2）產(chǎn)品名稱：依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》確定，如：“玻璃離子水門汀”、“牙科玻璃離子水門汀”、“光固化玻璃離子水門汀”、“聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀”等。
2.產(chǎn)品描述
玻璃離子水門汀產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，具體要求如下：
（1）工作原理
應(yīng)描述產(chǎn)品的基本工作原理。如玻璃離子水門汀發(fā)生固化反應(yīng)的反應(yīng)階段及主要參加反應(yīng)的物質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)結(jié)構(gòu)式。
（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成
應(yīng)描述產(chǎn)品各組成成分及含量。以粉液酸堿水門汀為例：應(yīng)描述產(chǎn)品中粉的組成，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素等的成分及含量；液的組成包括：反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑等的成分及含量。列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、CAS編號(hào)和分子量、各組分的作用。
3.型號(hào)規(guī)格
在同一注冊(cè)單元內(nèi)，建議具有包裝形式、使用方法及色號(hào)等不同的產(chǎn)品劃分為不同型號(hào)；具有相同包裝形式、不同包裝規(guī)格的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品存在多種型號(hào)的情形，以結(jié)構(gòu)示意圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號(hào)產(chǎn)品的包裝結(jié)構(gòu)特征，及使用方法。
4.產(chǎn)品包裝說明
以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評(píng)價(jià)包裝材料對(duì)材料儲(chǔ)存過程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。
5.適用范圍和禁忌癥
玻璃離子水門汀在口腔臨床治療中可用于充填修復(fù)、粘結(jié)、墊底襯層。申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。
適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或由行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的術(shù)語或名詞，應(yīng)明確產(chǎn)品具體應(yīng)用（粘固、墊底或襯層、修復(fù)），充填修復(fù)類產(chǎn)品應(yīng)明確出適用于充填修復(fù)的洞型。明確置入時(shí)間（永久性、短期或臨時(shí)性）。
禁忌癥應(yīng)包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群，如玻璃離子水門類過敏者禁用等。
6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。
（二）研究資料
至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：
1.原材料控制
明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過程中所需全部材料（以粉液酸堿水門汀為例，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素、反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑等全部輔料）的化學(xué)名稱、CAS號(hào)（如有）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，建議以列表的形式提供。并說明原材料的選擇依據(jù)及來源。另外，應(yīng)確認(rèn)各原材料中所含砷、鉛等有害物質(zhì)不得超過國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.產(chǎn)品性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)提交有關(guān)性能研究材料，至少應(yīng)提出關(guān)于YY0271.1-2016所規(guī)定的物理特性、化學(xué)特性的研究數(shù)據(jù)。另外，根據(jù)產(chǎn)品的使用用途和在臨床上的特性要求,例如：對(duì)牙質(zhì)粘接強(qiáng)度、對(duì)金屬粘接強(qiáng)度(僅適用粘固用水門汀)、耐磨耗性能(僅適用修復(fù)用水門汀)、可溶出氟，還需提交其使用規(guī)格及試驗(yàn)方法等理論依據(jù)的研究數(shù)據(jù)。除此之外，如果申請(qǐng)者對(duì)其產(chǎn)品有聲稱的特征（例如：透明度、強(qiáng)度），還需提交這方面的研究數(shù)據(jù)。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)提交有關(guān)性能的研究資料，建議包括下列性能：
（1）產(chǎn)品外觀及包裝形式（如膠囊裝），必要時(shí)可提供圖示說明。
（2）凈固化時(shí)間：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。不同類型的產(chǎn)品對(duì)凈固化時(shí)間的要求不同。凈固化時(shí)間應(yīng)從調(diào)和時(shí)間結(jié)束后開始計(jì)時(shí)。
（3）薄膜厚度（適用粘固類水門汀）：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。應(yīng)對(duì)粘固類產(chǎn)品的薄膜厚度做要求。
（4）抗壓強(qiáng)度（適用于一般玻璃離子水門?。荷暾?qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。不同類別的產(chǎn)品對(duì)抗壓強(qiáng)度的要求不同。
（5）酸蝕性能：玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔環(huán)境，可能會(huì)與酸性物質(zhì)接觸，應(yīng)對(duì)酸蝕性能進(jìn)行研究。
（6）酸溶鉛含量：玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔，鉛含量對(duì)人體健康影響較大，需對(duì)酸溶鉛含量做要求。
（7）X射線阻射性：如果生產(chǎn)商聲稱其產(chǎn)品具有X射線阻射性的話，則該產(chǎn)品X射線阻射性應(yīng)至少等同于等厚度鋁質(zhì)鍥形梯級(jí)的X射線阻射性。如果廠家聲稱其產(chǎn)品具有較高X射線阻射性，則所測(cè)值應(yīng)不低于其聲稱值。
（8）不透明度（適用修復(fù)類水門?。荷暾?qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。修復(fù)類玻璃離子水門汀需對(duì)產(chǎn)品的透明度做要求。
（9）氟釋放量：玻璃離子水門汀如宣傳稱有釋放氟離子的功能，應(yīng)對(duì)氟釋放量（μg/mm3）進(jìn)行研究。
(10) 光學(xué)性能（適用于修復(fù)用鏈烯酸鹽水門?。荷暾?qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品用途進(jìn)行分類。修復(fù)類玻璃離子水門汀應(yīng)對(duì)其光學(xué)性能進(jìn)行研究。
3.生物相容性評(píng)價(jià)
玻璃離子水門汀產(chǎn)品是置入人體牙齒窩溝及部分牙體缺損內(nèi)，屬于與牙本質(zhì)持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）和YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以考慮（但不限于）包括以下方面：
（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序；
（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；
（3）材料表征
?。t(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析
－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較
（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；
（5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總；
（6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。
具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)參照YY/T 0268確定，建議考慮：
細(xì)胞毒性
致敏性
急性全身毒性
刺激或皮內(nèi)反應(yīng)
遺傳毒性
亞慢性全身毒性
4.產(chǎn)品在使用過程中，如需重復(fù)使用時(shí)，應(yīng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。
5.產(chǎn)品有效期和包裝研究
產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程。玻璃離子水門汀產(chǎn)品有效期驗(yàn)證一般包括產(chǎn)品有效期驗(yàn)證和包裝驗(yàn)證。
（1）有效期驗(yàn)證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗(yàn)證資料。
產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究。
在有效期研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。
若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說明書宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。
若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說明。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。
（2）包裝驗(yàn)證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。
產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過程的適合性。其包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。
對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。
6.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料。
（三）生產(chǎn)制造信息
1.應(yīng)當(dāng)解釋產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點(diǎn)。解述生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)質(zhì)量的控制情況。
2.生產(chǎn)場(chǎng)地
若申報(bào)產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的概況。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
申請(qǐng)人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合理的臨床評(píng)價(jià)方式，提交臨床評(píng)價(jià)資料。
申請(qǐng)人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合理的臨床評(píng)價(jià)方式，提交臨床評(píng)價(jià)資料。
1.依據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)），對(duì)于符合YY 0271.1 牙科水基水門汀第1部分：粉/液酸堿水門汀用于墊底、洞襯、粘固、乳牙和恒牙窩洞(III類洞、V類洞、契狀缺損)的修復(fù)充填的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。豁免情況不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。
2.臨床試驗(yàn)基本要求
在中國境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。提交的臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等。
根據(jù)玻璃離子水門汀的使用特點(diǎn)，產(chǎn)品的有效性需通過觀察修復(fù)部位的狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。
臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面，供參考：
（1）受試對(duì)象
根據(jù)本產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。
受試者口腔狀況至少應(yīng)描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況，咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，牙列缺損及缺失情況，預(yù)修復(fù)的部位，修復(fù)體設(shè)計(jì)情況，使用輔助材料情況等。
（2）對(duì)照組選擇及試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型
玻璃離子水門汀的臨床試驗(yàn)根據(jù)需要可設(shè)置已上市產(chǎn)品作為對(duì)照組，建議盡可能采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗(yàn)、等效或非劣效檢驗(yàn)等）。如屬于非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)事先明確目標(biāo)值及其確定依據(jù)。
（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
①評(píng)價(jià)指標(biāo)
為評(píng)價(jià)被試產(chǎn)品的性能，應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。參考USPHS Criteria等標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)產(chǎn)品的使用用途的需要設(shè)定評(píng)價(jià)指標(biāo)。
有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)定舉例：穩(wěn)定性、邊緣折裂、外形、邊緣的適應(yīng)性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等。根據(jù)玻璃離子水門汀產(chǎn)品特性，如果是評(píng)價(jià)粘固用的產(chǎn)品，則評(píng)價(jià)項(xiàng)目必須設(shè)定：穩(wěn)定性、邊緣變色、繼發(fā)齲狀況；如果是評(píng)價(jià)充填用的產(chǎn)品，則評(píng)價(jià)項(xiàng)目必須設(shè)定：繼發(fā)齲、脫落及表面著色的有無。
安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。
②評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
評(píng)價(jià)指標(biāo)需采用國際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如：USPHS Criteria），如果無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
臨床試驗(yàn)過程中，還應(yīng)記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時(shí)間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。
（4）臨床觀察
①修復(fù)前評(píng)估
修復(fù)前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度等。
②臨床操作步驟
應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟。
③修復(fù)后評(píng)估
依據(jù)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項(xiàng)目對(duì)修復(fù)體進(jìn)行即刻評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià)的結(jié)果。
④臨床觀察時(shí)間
根據(jù)玻璃離子水門汀特點(diǎn)確定合適的臨床觀察及隨訪時(shí)間。建議臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)為佩戴修復(fù)體后6個(gè)月。屬于下列情形的建議適當(dāng)延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間，如：①玻璃離子水門汀組成材料缺乏臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)。②缺乏申報(bào)產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個(gè)月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。③應(yīng)用技術(shù)與已上市的玻璃離子水門汀產(chǎn)品不同。④其他認(rèn)為需要延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間的情形。
（5）樣本量估計(jì)
可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計(jì)的參數(shù)，即
①擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；
②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗(yàn)、等效或非劣效檢驗(yàn)；
③允許犯假陽性錯(cuò)誤的概率a（通常不超過雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率b（通常不超過0.2）；
④主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和有關(guān)的效應(yīng)大小及其變異程度；
⑤如果是等效或非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)提供有臨床意義的界值；
⑥根據(jù)實(shí)際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測(cè)組間差異；
（6）統(tǒng)計(jì)分析
應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，明確交代統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計(jì)分析軟件。
統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容應(yīng)至少包括如下四部分：
①臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；
②基線描述：應(yīng)對(duì)所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；
③療效/效果評(píng)價(jià)：應(yīng)對(duì)所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗(yàn)的受試者（PP分析集）分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性。療效分析時(shí)，除點(diǎn)估計(jì)外，還應(yīng)給出點(diǎn)估計(jì)的95%的置信區(qū)間估計(jì)；
④安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)所有入選的受試者進(jìn)行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對(duì)所有發(fā)生的不良事件應(yīng)評(píng)價(jià)其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。
（7）臨床試驗(yàn)報(bào)告
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱；規(guī)格型號(hào)；修復(fù)體類型；修復(fù)體應(yīng)用部位；各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用產(chǎn)品的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，出具明確的臨床試驗(yàn)結(jié)論。
（五）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料
按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請(qǐng)人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已被全面地分析；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：
1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單
申請(qǐng)人應(yīng)參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來源并不局限于此。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。
2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。
申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：
（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：
材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源
材料的生物相容性
（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：
污染
添加劑（助劑）的殘留
生產(chǎn)環(huán)境潔凈度
（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：
刺激性、致敏性、功能失效
（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：
使用產(chǎn)品時(shí)未按照說明書中操作方法操作
忽視說明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容
（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：
包裝破損
標(biāo)識(shí)不清
與貯存和運(yùn)輸過程不適宜
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說明書進(jìn)行考慮。
申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。可通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說明書等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。
（六）產(chǎn)品技術(shù)要求
申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床產(chǎn)品特點(diǎn)，參照現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國藥典》）來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、尺寸結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法。對(duì)產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的試驗(yàn)項(xiàng)目（包括理化性能和生物學(xué)評(píng)價(jià)等）所采用的試驗(yàn)方法進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。若采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法，可直接引用該方法，標(biāo)明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及《中國藥典》的版本號(hào)。若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，還應(yīng)說明修改的內(nèi)容及原因。對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目，可用諸如表格的形式清晰簡(jiǎn)潔地將試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行表述，包括描述試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。
制定玻璃離子水門汀技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：
YY0271.1-2016 牙科水基水門汀第1部分：粉/液酸堿水門汀
產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY 0271.1中的相關(guān)要求，檢驗(yàn)方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的方法并說明原因。
本指導(dǎo)原則給出了玻璃離子水門汀的性能指標(biāo)要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：
材料的外現(xiàn)要求（液劑、粉劑、未固化水門?。?/span>
凈固化時(shí)間
薄膜厚度（適用粘固水門?。?/span>
抗壓強(qiáng)度（適用于一般玻璃離子水門?。?/span>
酸蝕（適用于一般玻璃離子水門?。?/span>
光學(xué)性能（適用于修復(fù)用鏈烯酸鹽水門汀）
色穩(wěn)定性（適用于樹脂改性修復(fù)用玻璃離子水門?。?/span>
酸溶砷及鉛含量（適用于一般玻璃離子水門汀）
X射線阻射性（若聲稱）
氟釋放量（若聲稱）
與牙體組織的粘結(jié)強(qiáng)度
與牙體組織的粘結(jié)耐久性
如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。
（七）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
申請(qǐng)人可提供醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的委托檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見。此外，還應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號(hào)的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。
玻璃離子水門汀產(chǎn)品的典型性選擇應(yīng)考慮技術(shù)指標(biāo)及性能不改變、使用方法最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。通常需要綜合考慮相關(guān)因素，既考慮產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝、技術(shù)性能要求、配合使用產(chǎn)品、色號(hào)等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的包裝形式及檢測(cè)的具體試驗(yàn)項(xiàng)目。若型號(hào)間的差異對(duì)產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應(yīng)分別選取典型樣品進(jìn)行全性能檢驗(yàn)；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)，選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。也可根據(jù)差異情形選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)，選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，如：色號(hào)/顏色不同的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，如色號(hào)/顏色不同僅由著色劑成分不同所致，可考慮對(duì)不同色號(hào)/顏色產(chǎn)品的顏色進(jìn)行檢測(cè)。
（八）說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗(yàn)證的內(nèi)容一致。
說明書不應(yīng)宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對(duì)人體無害”等含混和絕對(duì)性用詞。
此外，還應(yīng)包含以下內(nèi)容的適用項(xiàng)：
1.玻璃離子水門汀的主要成分及其含量；
2.產(chǎn)品包裝形式及色號(hào)信息；
3.使用過程中牙髓保護(hù)措施；
4.粉液調(diào)和比例；
5.工作時(shí)間及凈固化時(shí)間；
6.使用過程中的注意事項(xiàng)；
7.需配合使用的產(chǎn)品信息；
8.是否釋放氟離子；
9.警示信息，列出使用注意事項(xiàng)和其他應(yīng)該說明的問題，明確產(chǎn)品禁忌癥、毒副作用和與其他物質(zhì)的交互作用等。
10.儲(chǔ)藏、保管方法、包裝清單
四、參考文獻(xiàn)
1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號(hào)）
2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）
3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）
4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）
5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）
6.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）
7.《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）
8.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年43號(hào)）
9.《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)）
10.《總局辦公廳關(guān)于做好醫(yī)療器械檢驗(yàn)有關(guān)工作的通知》（食藥協(xié)管2017年187號(hào)）
11.《口腔材料學(xué)》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）
12. YY 0271.1-2016《牙科學(xué)水基水門汀第1部分：粉/液酸堿水門汀》
來源：中國器審
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