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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-10-16 09:07
仿制藥相關(guān)解答
問(wèn)題一：我公司現(xiàn)開(kāi)發(fā)一種單劑量口服溶液，原研制劑的處方加入了防腐劑，考慮到防腐劑的加入對(duì)人體還是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味劑是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研發(fā)中去除了產(chǎn)品的防腐劑，同時(shí)加強(qiáng)了產(chǎn)品工藝過(guò)程的控制，1、溶液在灌裝前進(jìn)行0.22um的濾膜除菌過(guò)濾。2、對(duì)灌裝后的溶液進(jìn)行105℃ 30分鐘的蒸汽滅菌。多批樣品的檢測(cè)結(jié)果，以及6個(gè)月的穩(wěn)定性研究結(jié)果中微生物限度檢查均合格。這種情況下，產(chǎn)品中不加防腐劑是否可行？
答：從目前口服溶液生產(chǎn)環(huán)境的控制要求、口服溶液劑型特點(diǎn)和處方特點(diǎn)考慮，口服溶液在生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，發(fā)生微生物污染及繁殖的可能性較大。
上述問(wèn)題中，雖對(duì)產(chǎn)品的處方組成與是否易造成微生物污染進(jìn)行了分析，但尚無(wú)充分的文獻(xiàn)資料和試驗(yàn)資料的支持，同時(shí)也未對(duì)原研制劑的處方、以及原研制劑中使用防腐劑的情況進(jìn)行深入的研究。對(duì)于上述問(wèn)題中所提及的生產(chǎn)過(guò)程中所采取的降低微生物污染的各項(xiàng)措施，其有效性并未通過(guò)驗(yàn)證來(lái)加以確證。此外，微生物限度檢查同無(wú)菌檢查一樣，由于微生物分布的不均勻性、微生物檢驗(yàn)誤差較大等原因，即便是樣品的微生物限度檢查符合要求，也并不能夠完全代表樣品的微生物符合要求。
綜上，對(duì)于口服溶液而言，處方中不使用防腐劑，其微生物污染超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)將遠(yuǎn)大于處方中使用防腐劑。
如處方中使用防腐劑，應(yīng)對(duì)防腐劑的種類、用量、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行全面的篩選研究。
問(wèn)題二：我公司現(xiàn)開(kāi)發(fā)一種口服固體制劑，經(jīng)對(duì)原研制劑的處方進(jìn)行研究分析，確定其處方中使用了一種抗氧劑，但在國(guó)內(nèi)無(wú)法購(gòu)買到有合法來(lái)源有藥用批準(zhǔn)文號(hào)的該抗氧劑，請(qǐng)問(wèn)可以使用食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)嗎？
答：原則上，除了應(yīng)采用已獲準(zhǔn)注冊(cè)的藥用輔料外，在研發(fā)中更應(yīng)關(guān)注通過(guò)全面的供應(yīng)商審計(jì)工作、不同供應(yīng)商產(chǎn)品的比較研究工作、輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定、制劑的處方工藝研究和質(zhì)量控制研究工作等，選擇并固定合適的供應(yīng)商，制定嚴(yán)格的輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效保證產(chǎn)品質(zhì)量；對(duì)所用輔料應(yīng)提供藥用輔料批準(zhǔn)證明文件、來(lái)源證明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。對(duì)于處方中用量較少的著色劑、矯味劑、抗氧劑等輔料，若確無(wú)藥用產(chǎn)品上市，也可以采用食品級(jí)產(chǎn)品，這種情況下更需關(guān)注供應(yīng)商的選擇和輔料的質(zhì)量控制。此外，對(duì)于外用制劑，可能也存在類似問(wèn)題，可以參考上述處理原則。
問(wèn)題三：關(guān)于臨床期間修改溶出度、釋放度測(cè)定方法需做哪些研究工作？
答：藥物研究是一個(gè)連貫，不斷推進(jìn)的系統(tǒng)工程，在臨床試驗(yàn)期間仍應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究工作，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及對(duì)某檢測(cè)項(xiàng)目的要求應(yīng)隨國(guó)內(nèi)外同品種以及同檢測(cè)項(xiàng)目的提高而提高。在臨床試驗(yàn)期間，應(yīng)跟蹤同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求變化，并回顧在臨床前已經(jīng)完成的藥學(xué)工作。如果同品種在國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量要求有了提高，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究并提高產(chǎn)品質(zhì)量要求。
問(wèn)題四：如果一速釋原研藥在15分鐘的溶出率達(dá)85%以上，仿制制劑的15分鐘溶出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比較相似性。
答：在比較溶出度曲線相似性時(shí)，可采用多種方法，包括應(yīng)用相似因子的模型非依賴性法、模型非依賴性多變量置信區(qū)域法以及模型依賴性法等。采用相似因子（f2）是簡(jiǎn)單的模型非依賴性方法，采用該法比較相似因子時(shí)，有一定的前提條件，如：溶出度測(cè)定時(shí)間點(diǎn)應(yīng)為三至四個(gè)或更多；試驗(yàn)條件應(yīng)嚴(yán)格相同；兩個(gè)曲線的溶出時(shí)間點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）；應(yīng)采用均值進(jìn)行計(jì)算，在較早時(shí)間點(diǎn)（如15 分鐘）的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于20%，其它時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)百分率應(yīng)不高于10%，只能有一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出達(dá)到85%以上，保證藥物溶出90%以上或達(dá)溶出平臺(tái)等。
當(dāng)原研制劑以及仿制制劑在多種溶出介質(zhì)中15 min 內(nèi)的平均溶出度均達(dá)到85%以上時(shí)，可認(rèn)為原研制劑和仿制制劑溶出行為基本一致，無(wú)需再以多個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)定溶出度曲線并進(jìn)行相似因子（f2）比較。
不同國(guó)家對(duì)溶出曲線相似性的判定標(biāo)準(zhǔn)略有差異，如FDA發(fā)布的《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》以及日本厚生勞動(dòng)省頒布的《仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》與《固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》，有興趣的申請(qǐng)人可查閱相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。
問(wèn)題五：某仿制藥規(guī)格為1mg，而原研制劑規(guī)格為2mg。比較溶出曲線的相似性時(shí)，可否把2mg原研產(chǎn)品作為參比制劑？同理，可以拿不同劑型的原研作為參比嗎？
答：仿制產(chǎn)品的特點(diǎn)之一是其質(zhì)量應(yīng)與原研制劑相當(dāng)。如果相同規(guī)格原研制劑可以獲得時(shí)，建議采用相同規(guī)格原研制劑進(jìn)行質(zhì)量比較。在無(wú)法獲得相同規(guī)格原研制劑時(shí)，可采用其他規(guī)格進(jìn)行比較。
問(wèn)題六：對(duì)于上市產(chǎn)品變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究，根據(jù)指導(dǎo)原則，其中一項(xiàng)：需要提供新包裝的3-6個(gè)月加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。請(qǐng)問(wèn)：長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究需要做多長(zhǎng)時(shí)間？也是3-6個(gè)月，還是需要做到產(chǎn)品的效期？
答：目前對(duì)變更直接接觸藥品包材的穩(wěn)定性研究要求：如果變更前后樣品進(jìn)行了至少6個(gè)月加速試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢(shì)基本無(wú)差異，則可沿用變更前的有效期，但最長(zhǎng)確定為24個(gè)月。如果僅對(duì)變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。
對(duì)于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期，如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。
問(wèn)題七：質(zhì)量研究用對(duì)照品需提供哪些技術(shù)資料？
答：對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）是執(zhí)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)物對(duì)照，是量值傳遞的重要載體，是用來(lái)檢查藥品質(zhì)量的一種特殊的專用量具、測(cè)量藥品質(zhì)量的基準(zhǔn)、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的物質(zhì)對(duì)照，也是作為校正測(cè)試儀器與方法的物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)而言，它是國(guó)家頒發(fā)的一種藥品計(jì)量、定性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)必須具備材料均勻、性能穩(wěn)定、量值準(zhǔn)確等條件，才能發(fā)揮其統(tǒng)一量值的作用。在藥物研發(fā)當(dāng)中，對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）涉及量值溯源、產(chǎn)品定性、雜質(zhì)控制等重要環(huán)節(jié)，其制備和標(biāo)定情況與藥品的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究乃至藥理毒理學(xué)研究中劑量的確定等臨床前基礎(chǔ)研究間存在密切關(guān)系，因此，藥品對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的制備與標(biāo)定是藥品技術(shù)審評(píng)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。一般來(lái)講，藥品研發(fā)中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用一般可參照如下原則：
1、所用對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）中檢院已有發(fā)放提供（可參閱中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅩⅤ G），且使用方法相同時(shí)，應(yīng)使用中檢院提供的現(xiàn)行批號(hào)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），并提供其標(biāo)簽和使用說(shuō)明書，說(shuō)明其批號(hào)，不應(yīng)使用其他來(lái)源的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；使用方法與說(shuō)明書使用方法不同時(shí)，如定性對(duì)照品用作定量用、效價(jià)測(cè)定用標(biāo)準(zhǔn)品用作理化測(cè)定法定量、UV法或容量法對(duì)照品用作色譜法定量等，應(yīng)采用適當(dāng)并經(jīng)驗(yàn)證的方法重新標(biāo)定，并提供標(biāo)定方法和數(shù)據(jù)；若色譜法含量測(cè)定用對(duì)照品用作UV法或容量法，定量用對(duì)照品用作定性等，則可直接應(yīng)用，不必重新標(biāo)定。
2. 中檢院尚無(wú)對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）供應(yīng)時(shí)，可使用如下標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)制訂和其他前期基礎(chǔ)性研究工作：
（1）國(guó)外藥品管理當(dāng)局或藥典委員會(huì)發(fā)放的對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)外制藥企業(yè)的工作對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品），但應(yīng)提供其包裝標(biāo)簽的彩色照片及使用說(shuō)明的復(fù)印件，說(shuō)明批號(hào)、有效期、使用方法等信息，能保證其量值溯源性；
（2）申請(qǐng)人自行標(biāo)定或委托省所完成對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定，申報(bào)時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究資料及相關(guān)信息，一般包括如下內(nèi)容：
①主成分對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)及含量方面的研究資料以及通用名、化學(xué)名、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、各種雜質(zhì)含量（水分、殘留溶劑、無(wú)機(jī)鹽等）、主成分含量測(cè)定數(shù)據(jù)（不同分析技術(shù)）、用途、貯藏條件等信息。
②雜質(zhì)對(duì)照品--制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及含量（不同分析技術(shù)）方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、用途、貯藏條件等信息。
③混合對(duì)照品（定位）--各組分制備工藝、結(jié)構(gòu)（UV，IR，NMR，MS，X射線衍射的解析或提供對(duì)照?qǐng)D譜）及純度方面的研究資料以及化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、含量（如必要）、定性具體方法與限度要求。
同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)與中檢院接洽對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的標(biāo)定事宜，以便產(chǎn)品上市后可以及時(shí)獲得法定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。
3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的對(duì)照品如中檢院在目前情況下尚不能正常提供，建議申請(qǐng)人在申報(bào)資料中明確產(chǎn)品上市后，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的可獲得性及相應(yīng)措施。
4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確其通用名稱（或化學(xué)名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量等相關(guān)信息，以準(zhǔn)確指稱、控制各特定已知雜質(zhì)。
5、一般情況下，為確保標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的準(zhǔn)確使用和控制，尚需提供對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定專屬性控制項(xiàng)目，如非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的比旋度等。
問(wèn)題八：關(guān)于仿制藥雜質(zhì)分析方法的幾點(diǎn)注意事項(xiàng)
答：1、在仿制藥雜質(zhì)譜的對(duì)比研究中，需關(guān)注該產(chǎn)品是否在ICH成員國(guó)藥典收載，收載的檢測(cè)方法與申報(bào)方法有無(wú)明顯差異，是否進(jìn)行了方法比較研究。如果申報(bào)方法與ICH成員國(guó)藥典方法之間存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法對(duì)比研究，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。
需要注意的是：在雜質(zhì)一致性的研究求證中，分析手段不能等同于日常檢測(cè)，分離技術(shù)（如HPLC法）應(yīng)與質(zhì)譜分析（或二極管陣列檢測(cè)）相結(jié)合或使用分析標(biāo)識(shí)物（如雜質(zhì)對(duì)照品），以便從色譜行為、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物質(zhì)一致性。
2、如采用HPLC法的相對(duì)保留時(shí)間識(shí)別某特定未知雜質(zhì)，需要進(jìn)行充分的方法耐用性的驗(yàn)證，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格、粒徑、流動(dòng)相流速等分析條件，以保證檢測(cè)方法具有足夠的重現(xiàn)性，僅僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)定色譜填料的類型是不夠的。
3、關(guān)于雜質(zhì)分析的定量方式，通常有以下幾種：
（1）雜質(zhì)對(duì)照品法，即外標(biāo)法。用于對(duì)已知雜質(zhì)的控制，如采用該法，則應(yīng)注意對(duì)該對(duì)照品進(jìn)行定性和定量研究，需對(duì)含量進(jìn)行準(zhǔn)確標(biāo)定，并提供相關(guān)研究信息。
（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法，即以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，校正因子可在檢測(cè)時(shí)測(cè)定，但需提供雜質(zhì)對(duì)照品，也可在建立方法時(shí)將測(cè)得的校正因子載入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供以后常規(guī)檢驗(yàn)使用，無(wú)需長(zhǎng)期提供雜質(zhì)對(duì)照品，但也僅適于已知雜質(zhì)的控制。
（3）不加校正因子的主成分自身對(duì)照法，實(shí)質(zhì)上也是以主成分作對(duì)照的內(nèi)標(biāo)法，但其前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子相同，適用于具有與主成分相同或類似發(fā)色團(tuán)的雜質(zhì)，在有關(guān)物質(zhì)與主成分具有相似的分子結(jié)構(gòu)的情況下，此法不致發(fā)生太大誤差。
需要關(guān)注的是穩(wěn)定性考察中采用自身對(duì)照法考察有關(guān)物質(zhì)變化的相關(guān)問(wèn)題，由于主藥本身含量也會(huì)降低，因此以主藥作為雜質(zhì)計(jì)算的參考標(biāo)準(zhǔn)會(huì)影響到雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果的不確定性，尤其對(duì)于穩(wěn)定差的藥物，主藥降解顯著，計(jì)算公式的分子分母都是變量，對(duì)雜質(zhì)計(jì)算結(jié)果以及對(duì)雜質(zhì)變化的評(píng)估會(huì)產(chǎn)生更大誤差。
（4）峰面積歸一法，簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)響應(yīng)因子不一定相同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍、儀器對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不同等因素，可產(chǎn)生較大的誤差。
為確保雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確可靠，一般情況下，校正因子在0.9～1.1時(shí)可不予校正，直接采用不加校正因子的自身對(duì)照法定量；超出該范圍，如采用主成分自身對(duì)照法的定量方式，須用校正因子進(jìn)行校正，即“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”以保證雜質(zhì)定量的準(zhǔn)確性；如校正因子在0.2～5.0范圍以外時(shí)，表明雜質(zhì)與主成分的UV吸收相差過(guò)大，校正因子的作用會(huì)受到顯著影響，此時(shí)應(yīng)改變檢測(cè)波長(zhǎng)等檢測(cè)條件，使校正因子位于上述范圍內(nèi)，或使用結(jié)構(gòu)或UV吸收與該雜質(zhì)接近的另一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為參照物質(zhì)（如對(duì)照品易于獲得、標(biāo)準(zhǔn)已采用對(duì)照品外標(biāo)法定量的另一特定雜質(zhì)），重新確立校正因子；如校正因子仍無(wú)法調(diào)節(jié)至適當(dāng)范圍，需考慮采用雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法等適當(dāng)?shù)碾s質(zhì)方式定量。
校正因子的應(yīng)用同吸收系數(shù)的使用類似，需要具備一定的前提條件，比如相同的檢測(cè)波長(zhǎng)、分析方法、色譜條件等。需要注意的是，雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大時(shí)，峰形及峰面積會(huì)有較大差別，對(duì)校正因子的校準(zhǔn)作用也會(huì)產(chǎn)生明顯影響，因此色譜峰的保留時(shí)間要相對(duì)恒定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)相關(guān)特定雜質(zhì)的色譜峰規(guī)定相對(duì)保留時(shí)間的限定。
對(duì)于特定雜質(zhì)的控制，校正因子的研究和測(cè)定非常必要。評(píng)估雜質(zhì)定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校準(zhǔn)作用，首先要測(cè)定出校正因子，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求評(píng)估是否需要校正，并提供相應(yīng)的對(duì)比研究資料。這些研究數(shù)據(jù)應(yīng)包括雜質(zhì)對(duì)照品外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法對(duì)相同多批樣品雜質(zhì)定量測(cè)定結(jié)果的對(duì)比數(shù)據(jù)，作為是否需要校正或能否有效校正檢測(cè)結(jié)果的支持與依據(jù)。
問(wèn)題九：在仿制藥研發(fā)中如何選擇質(zhì)量對(duì)比研究用對(duì)照藥
答：仿制藥研發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出可以替代已上市產(chǎn)品的相同藥品，已上市原研產(chǎn)品的安全性和有效性已經(jīng)得到了系統(tǒng)的研究和驗(yàn)證，如果研制產(chǎn)品和已上市原研產(chǎn)品具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量特征，建立的質(zhì)量保障體系可以保障這種相同的情況下，則二者會(huì)具有相同的臨床療效和安全性。因此，通過(guò)與上市原研產(chǎn)品（對(duì)照藥）的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來(lái)“橋接”上市藥品的安全有效性。對(duì)照藥是仿制研發(fā)的標(biāo)桿與基礎(chǔ)，因此在求得與上市產(chǎn)品物質(zhì)一致、質(zhì)量等同時(shí)，對(duì)照藥選擇至關(guān)重要，尤其在我國(guó)，目前尚無(wú)權(quán)威“橘皮書”目錄可供參考，即使同一品種，市售品的質(zhì)量水平也有較大差別，如誤選較差產(chǎn)品為參比，其中的不良因素在仿制過(guò)程中可能被傳遞甚至疊加放大，影響到仿制水平的提高。
對(duì)照藥選用可參照如下建議：
1、 首選原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，應(yīng)采用原研進(jìn)口品。
2、如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國(guó)相同的上市產(chǎn)品，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)上市的仿制產(chǎn)品。如果上述產(chǎn)地仿制產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口我國(guó)，可采用其進(jìn)口品。
3、在無(wú)法獲得1和2所述產(chǎn)品的情況下，如果國(guó)內(nèi)企業(yè)采用上述產(chǎn)地的無(wú)菌原料藥直接分裝生產(chǎn)無(wú)菌粉針，也可采用該產(chǎn)品作為雜質(zhì)譜等質(zhì)量研究的對(duì)照藥，但需提供相關(guān)證明性文件以說(shuō)明該制劑確為上述進(jìn)口原料藥直接分裝制得，并說(shuō)明原料藥的生產(chǎn)廠、批號(hào)等產(chǎn)品信息。
對(duì)于其他制劑，因可能采用的輔料、溶劑等情況比較復(fù)雜，或使用可能產(chǎn)熱的某些工藝如：流化床制粒、干燥、壓片，包衣等。即使采用進(jìn)口原料制得的制劑，其雜質(zhì)譜等也可能與原研產(chǎn)品有差異，此類制劑不宜作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥。
4、如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國(guó)上市使用，申請(qǐng)人未采用該國(guó)上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國(guó)內(nèi)產(chǎn)品）作為質(zhì)量對(duì)比的對(duì)照藥，一般不予認(rèn)可。
確實(shí)無(wú)法購(gòu)買到上述國(guó)外上市產(chǎn)品（尤其原料藥）時(shí)，如BP、USPS、EP等ICH成員國(guó)藥典已有收載，且對(duì)雜質(zhì)等質(zhì)控項(xiàng)目控制較為嚴(yán)格（如阿奇霉素、克拉霉素等），符合現(xiàn)行雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，則可嚴(yán)格按照該藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行雜質(zhì)等的分析研究（包括檢測(cè)方法的有效性、雜質(zhì)對(duì)照品的使用、特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)總雜質(zhì)的控制等）與控制，并符合藥典要求，不出現(xiàn)異常雜質(zhì)。同時(shí)，進(jìn)行的雜質(zhì)譜等對(duì)比研究，表明其質(zhì)量不低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品時(shí)，也可認(rèn)為雜質(zhì)得到了有效控制。可以不再硬性要求與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。
如原料藥與制劑同時(shí)仿制研發(fā)，原研原料藥無(wú)法獲得時(shí)，如輔料無(wú)干擾，雜質(zhì)譜的全面對(duì)比研究可采用制劑進(jìn)行，即研制的制劑與原研制劑產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜等質(zhì)量特征的對(duì)比研究，來(lái)間接證明原料藥雜質(zhì)譜的一致性。
5、如果該仿制藥品未在上述ICH成員國(guó)上市，即企業(yè)無(wú)法獲得符合上述要求的國(guó)外樣品、進(jìn)口樣品時(shí)，如呋布西林鈉、頭孢硫脒等，則建議按照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則以及創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的相關(guān)思路和技術(shù)要求進(jìn)行研究和限度確定，并采用多家國(guó)內(nèi)上市制劑作為對(duì)比，進(jìn)行深入的雜質(zhì)研究和控制，新報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)低于國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品的質(zhì)量。
6、對(duì)于按改劑型申報(bào)注冊(cè)的藥品，仿制目標(biāo)是改劑型后的產(chǎn)品，但為了避免誤差傳遞與疊加因素對(duì)研發(fā)產(chǎn)品的影響，質(zhì)量對(duì)比研究（尤其雜質(zhì)譜的對(duì)比研究）的對(duì)照藥應(yīng)選擇原研發(fā)企業(yè)的原劑型產(chǎn)品，而不是其它企業(yè)已上市的改劑型產(chǎn)品，如為口服固體制劑，進(jìn)行溶出行為的對(duì)比研究時(shí)應(yīng)考慮劑型差異，必要時(shí)尚需與研發(fā)基礎(chǔ)較好的同劑型產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線的對(duì)比研究。
問(wèn)題十：有一原料藥采用進(jìn)口原料中間體，在國(guó)內(nèi)完成最后一步的合成。據(jù)了解，目前FDA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步；歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)是在申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)。我們這樣做是否可行？
答：這個(gè)問(wèn)題實(shí)質(zhì)上是如何選擇起始原料。起始原料的選擇不僅僅是根據(jù)反應(yīng)步驟的長(zhǎng)短來(lái)選擇，由于起始原料的質(zhì)量對(duì)原料藥的制備工藝有較大的影響，特別是起始原料結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，或合成路線較短時(shí)更會(huì)產(chǎn)生重要影響，一方面起始原料引入的雜質(zhì)可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列副反應(yīng)雜質(zhì)或直接殘留在終產(chǎn)品中，進(jìn)而影響終產(chǎn)品的質(zhì)量；另一方面，外購(gòu)起始原料的工藝與過(guò)程控制的不完善或變更都可能會(huì)影響到起始原料的質(zhì)量。所以，對(duì)起始原料的質(zhì)量進(jìn)行控制是原料藥質(zhì)量控制體系的重要組成部分，藥物的質(zhì)量需要從源頭考慮的充分體現(xiàn)。
起始原料的選擇除應(yīng)符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求外，還應(yīng)符合以下原則：
1、應(yīng)是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組成片段。
2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對(duì)起始原料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的限度要求。
3、起始原料應(yīng)有穩(wěn)定的、能滿足原料藥大規(guī)模生產(chǎn)的商業(yè)化來(lái)源。
4、起始原料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始原料，如其工藝或過(guò)程控制有變化，應(yīng)及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，以便及時(shí)進(jìn)行必要的變更研究與申報(bào)。
作為原料藥廠選擇起始原料需要做的相關(guān)工作：
1、除了要按照上述原則選擇起始原料外，原料藥生產(chǎn)廠還應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)與指導(dǎo)原則的要求對(duì)起始原料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，以保證起始原料供應(yīng)商確實(shí)有能力按照約定的工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料。
2、根據(jù)起始原料的工藝，對(duì)其工藝雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）進(jìn)行全面的分析，并對(duì)各雜質(zhì)的種類與含量是否會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)的研究。通過(guò)對(duì)藥物的制備工藝深入分析，明確起始原料雜質(zhì)水平對(duì)原料藥制備工藝的影響情況，進(jìn)而分析對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量造成的影響，通過(guò)相關(guān)的驗(yàn)證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項(xiàng)目、方法和限度，并需要對(duì)相關(guān)的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
問(wèn)題十一：某個(gè)藥物，國(guó)外研究結(jié)果表明存在多晶型及晶型專利，如何對(duì)本品晶型進(jìn)行相關(guān)研究。
答：對(duì)于仿制多晶型藥物時(shí)，首先要保證與被仿藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，晶型也應(yīng)該和原研產(chǎn)品一致；如果該晶型存在知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題，在進(jìn)行開(kāi)發(fā)時(shí)要對(duì)多晶型進(jìn)行相關(guān)的研究，明確晶型的不一致會(huì)影響藥物的哪些特性（生物學(xué)還是物理學(xué)特性），在此基礎(chǔ)上選擇合理的晶型。
問(wèn)題十二：進(jìn)口緩釋制劑申請(qǐng)國(guó)外產(chǎn)地變更，是否需要做人體生物等效性試驗(yàn)？如果需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，是否可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，僅進(jìn)行單劑量給藥試驗(yàn)？
答：緩釋制劑變更產(chǎn)地，由于可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要在與變更前樣品全面藥學(xué)對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)，以驗(yàn)證變更前后產(chǎn)品的生物等效性。若僅涉及產(chǎn)地的變更，制劑處方工藝未發(fā)生變更，則可參照FDA相關(guān)指導(dǎo)原則，僅進(jìn)行單劑量給藥的人體生物等效性試驗(yàn)。
問(wèn)題十三：對(duì)于復(fù)方普通片改劑型為復(fù)方緩釋片時(shí)，是否需要與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？若已有單方緩釋片上市，是否需要與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究？
答：作為改劑型品種研制復(fù)方緩釋片，與其他改劑型品種的研發(fā)思路一樣，首先應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，考慮改劑型的立題合理性問(wèn)題，在立題有充分依據(jù)的前提下開(kāi)展研發(fā)工作。研發(fā)工作中應(yīng)與復(fù)方普通片進(jìn)行溶出曲線對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)緩釋片與普通片體外溶出行為的差異。若已有單方緩釋片上市，還應(yīng)與單方緩釋片分別進(jìn)行溶出曲線的對(duì)比研究，以考察和評(píng)價(jià)研制的復(fù)方緩釋片與上市單方緩釋片體外溶出的異同。
問(wèn)題十四：某藥物原研進(jìn)口制劑為普通片，國(guó)內(nèi)已有按改劑型注冊(cè)的口腔崩解片獲得批準(zhǔn)，若仿制口腔崩解片，藥學(xué)對(duì)比研究是與原研廠普通片對(duì)比還是與已上市的口腔崩解片進(jìn)行對(duì)比？BE試驗(yàn)參比制劑應(yīng)選擇原研廠普通片還是已上市口腔崩解片？
答：仿制口腔崩解片，首先需要結(jié)合藥物的臨床應(yīng)用特點(diǎn)，按照新法規(guī)關(guān)于改劑型品種的要求考慮口腔崩解片的劑型是否合理，在劑型合理的前提下開(kāi)展研發(fā)工作。研發(fā)工作中藥學(xué)研究可與原研廠普通片及上市口腔崩解片分別進(jìn)行對(duì)比，與原研廠普通片重點(diǎn)進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，與國(guó)產(chǎn)口腔崩解片重點(diǎn)進(jìn)行溶出度對(duì)比研究。BE試驗(yàn)的參比制劑建議選擇原研廠普通片，因?yàn)閲?guó)產(chǎn)口腔崩解片雖然體外溶出可能與原研廠普通片不同，但其按改劑型上市時(shí)進(jìn)行的BE試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與原研廠普通片生物等效。仿制口腔崩解片進(jìn)行BE試驗(yàn)，仍應(yīng)選擇原研廠普通片作為參比制劑，以避免誤差傳遞及疊加因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。 另外，仿制其他按改劑型上市的制劑如分散片等，亦可參照該思路進(jìn)行相關(guān)研究工作。
問(wèn)題十五：進(jìn)行一仿制普通片劑的開(kāi)發(fā)，該片劑原研廠在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)進(jìn)口的有10mg和20mg兩種規(guī)格（二種規(guī)格原輔料是等比例增加的），但現(xiàn)在原研廠只有20mg規(guī)格產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)本地化生產(chǎn)并銷售，10mg規(guī)格已不再進(jìn)口。請(qǐng)問(wèn)是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品？由于原研廠10mg規(guī)格已不在國(guó)內(nèi)上市，仿制10mg規(guī)格的產(chǎn)品能否用原研廠20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究對(duì)照藥及BE試驗(yàn)參比制劑？
答：關(guān)于是否可以仿制10mg規(guī)格產(chǎn)品，首先應(yīng)當(dāng)從臨床應(yīng)用角度評(píng)價(jià)確認(rèn)規(guī)格合理性，若10mg規(guī)格為合理規(guī)格，則可以仿制。在規(guī)格合理的前提下，仿制10mg可以采用原研廠在國(guó)內(nèi)上市的20mg規(guī)格產(chǎn)品作為藥學(xué)研究的對(duì)照藥及BE試驗(yàn)的參比制劑。
新藥相關(guān)解答
問(wèn)題一：目前主流的合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，均有氨基酸組成（氨基酸比值）這一檢測(cè)項(xiàng)，合成多肽藥學(xué)研究指導(dǎo)原則中也提到這個(gè)，我對(duì)此的理解是對(duì)合成多肽中氨基酸的組成是否正確的一種驗(yàn)證，那么，如果原料用質(zhì)譜驗(yàn)證其序列（低分辨質(zhì)譜），是否還需要再對(duì)氨基酸組成進(jìn)行檢測(cè)呢？
答：合成多肽結(jié)構(gòu)確證研究通常需要進(jìn)行氨基酸序列檢查，重點(diǎn)證明接入的氨基酸順序的正確性。
合成多肽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常制訂氨基酸組成（氨基酸比值）檢查，不制訂氨基酸序列檢查。合成多肽質(zhì)量研究需要對(duì)氨基酸組成檢查方法學(xué)進(jìn)行研究和驗(yàn)證。
問(wèn)題二：在當(dāng)前新藥注冊(cè)中是否可以使用浙大智達(dá)N2010色譜工作站？或者說(shuō)是否推薦使用此工作站？此工作站是否符合CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”政策要求？
答：CDE發(fā)布的“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”明確色譜數(shù)據(jù)工作站基本要求是：色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)可靠、安全、完整、可溯源。所用色譜數(shù)據(jù)工作站經(jīng)規(guī)范和系統(tǒng)驗(yàn)證，如能符合上述要求，在藥品研究工作中均可以采用。
“藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）”首先要求保證色譜數(shù)據(jù)的完整性和可靠性；其次，色譜數(shù)據(jù)工作站需建立信息安全管理體系。
實(shí)際藥品研究工作中，注冊(cè)申請(qǐng)人容易忽視該“管理要求”中對(duì)于色譜數(shù)據(jù)工作站建立信息安全管理體系的要求。與藥品生產(chǎn)必須符合GMP要求相似，色譜數(shù)據(jù)工作站首先必須建立安全管理體系，才有可能保證色譜數(shù)據(jù)工作站獲得的色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源，具體要求是：（1）色譜數(shù)據(jù)工作站應(yīng)設(shè)系統(tǒng)管理員和信息安全管理負(fù)責(zé)人。色譜數(shù)據(jù)只允許經(jīng)過(guò)授權(quán)的進(jìn)入，并能追蹤和記錄數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改和刪除。（2）對(duì)于重要色譜數(shù)據(jù)的任何修改和刪除必須獲得授權(quán)，必須記錄修改和刪除的原因。重要色譜數(shù)據(jù)建議采用審計(jì)追蹤模式記錄全部修改和刪除情況及原因，審計(jì)追蹤信息是色譜數(shù)據(jù)的組成部分，應(yīng)當(dāng)和譜圖數(shù)據(jù)及分析結(jié)果等一起歸檔儲(chǔ)存。
對(duì)于不能保證色譜數(shù)據(jù)可靠、安全、完整、可溯源的色譜工作站，不應(yīng)該在藥品研發(fā)工作中使用。
問(wèn)題三：我們有一個(gè)化3.2類新藥已拿到貴中心下發(fā)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查通知書，但是在開(kāi)展相關(guān)準(zhǔn)備工作時(shí)，發(fā)現(xiàn)其中一家原料供應(yīng)商已停產(chǎn)，無(wú)法提供原料，我公司是否可以更換另外的一家原料供應(yīng)商，并將相應(yīng)的研究資料以補(bǔ)充資料的形式提交給貴中心，待貴中心批準(zhǔn)后再進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，不知道這樣做是否妥當(dāng)？
答：對(duì)于使用已上市原料藥并在藥物制劑注冊(cè)過(guò)程中變更原料藥來(lái)源的情況，如確屬原料藥供應(yīng)商停產(chǎn)等無(wú)法抗拒原因，需要在注冊(cè)過(guò)程中變更制劑使用的原料藥來(lái)源的，申請(qǐng)人一般應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)一并提出變更申請(qǐng)，并提交按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行的變更前后的對(duì)比研究資料，最遲應(yīng)當(dāng)在藥品技術(shù)審評(píng)結(jié)束前提出原料藥變更申請(qǐng)并同時(shí)提交相關(guān)支持性研究資料。變更中涉及管理方面問(wèn)題應(yīng)符合注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定。
問(wèn)題四：我公司正在進(jìn)行原料藥（3類）、制劑（6類）的研究，該制劑的進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了雜質(zhì)的校正因子，請(qǐng)問(wèn)是否還要對(duì)該雜質(zhì)的校正因子進(jìn)行驗(yàn)證？如果要驗(yàn)證的話，原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致（原料藥與制劑由兩家子公司分別報(bào)）。
答：絕對(duì)響應(yīng)因子是指被測(cè)物的量W與其響應(yīng)值（峰面積等）A的比值，即單位響應(yīng)值（峰面積等）所對(duì)應(yīng)的被測(cè)物的量（濃度或質(zhì)量）；而某物質(zhì)i與所選定的參照物質(zhì)s的絕對(duì)響應(yīng)因子之比，即為相對(duì)響應(yīng)因子，也就是通常所說(shuō)的校正因子。
校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身對(duì)照法”定量已知雜質(zhì)或特定雜質(zhì)，這種定量方式因考慮了雜質(zhì)與主成分的絕對(duì)響應(yīng)因子的不同所引起的測(cè)定誤差，將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值信息轉(zhuǎn)化為常數(shù)，固化在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，且不需長(zhǎng)期提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，因而成為目前雜質(zhì)控制較為常用的手段。
在校正因子的測(cè)定和使用過(guò)程中，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)（包括被測(cè)物、參照物質(zhì)）、色譜條件、所用溶劑、流動(dòng)相、檢測(cè)波長(zhǎng)等均是重要的影響因素；采用不同的分析方法時(shí)相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）不一定相同；因此，測(cè)定校正因子應(yīng)采用最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)條件，并盡量避開(kāi)吸收值急劇變化波段。即使是采用相同的分析方法，相同被測(cè)物的校正因子（相同參照物質(zhì)）測(cè)定結(jié)果也會(huì)因標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的賦值差異、色譜柱的分離差異而有所不同。
考慮到校正因子測(cè)定的影響因素，如所用分析方法中相關(guān)條件均一致，可以直接采用ChP、USP、EP/BP或者其他權(quán)威公開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)中的相應(yīng)雜質(zhì)的校正因子；如相關(guān)條件發(fā)生變化，則需要重新測(cè)定。
理論上，影響校正因子的各種因素如果已經(jīng)固定，校正因子應(yīng)是一個(gè)恒定的常數(shù)。至于原料藥與制劑中雜質(zhì)的校正因子驗(yàn)證結(jié)果是否一定要一致的問(wèn)題，應(yīng)該分為兩個(gè)方面：如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法相同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子應(yīng)該是一致的；如果原料藥和制劑雜質(zhì)分析方法不同，其特定雜質(zhì)相對(duì)于固定參照物質(zhì)的校正因子可能是不同的。
問(wèn)題五：我公司正在開(kāi)展一個(gè)預(yù)填充注射劑的開(kāi)發(fā)，屬化藥注冊(cè)分類3.1，現(xiàn)在遇到的難題是包材相容性試驗(yàn)的該如何開(kāi)展？中心在2011年12月上網(wǎng)了“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）”，其中涉及很多相關(guān)的試驗(yàn)研究，關(guān)于試驗(yàn)該如何開(kāi)展因尚未做過(guò)不知如何開(kāi)展？
我們將選用的包材與國(guó)外市售品的包材是由同一廠家提供（從市售品包裝得知），都是BD公司生產(chǎn)，BD公司對(duì)膠塞做了大量的相容性試驗(yàn)，是否可以用BD公司的材料來(lái)證明部分相容性問(wèn)題？
答：關(guān)于藥品與包裝容器相容性研究的基本思路及主要研究?jī)?nèi)容在“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）”中已有比較詳細(xì)的闡述，雖然該指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與塑料包裝的相容性研究進(jìn)行闡述，但其他劑型與包裝材料相容性研究的基本思路、主要研究?jī)?nèi)容，以及安全性評(píng)價(jià)的原則是一致的，可以參照?qǐng)?zhí)行。
至于在研品擬選用的包材與國(guó)外市售品一致，是否可以證明部分相容性而橋接國(guó)外產(chǎn)品相容性研究結(jié)果的問(wèn)題，答案是否定的；原因是在研品與國(guó)外市售品的處方工藝可能不一致，由此會(huì)引發(fā)原研品和仿制品與包裝材料相互作用的不同，即不同處方工藝產(chǎn)品其遷移和吸附情況可能會(huì)不同。例如，藥品處方中所用輔料不同，一些輔料具有功能性，如助溶劑、防腐劑、抗氧劑等，這些功能性輔料的存在及不同用量，可造成包裝材料中成分溶出的不同，對(duì)相容性結(jié)果的判斷也可能不同。另外，仿制品與原研品所用原輔料的供應(yīng)商不同，而不同供應(yīng)商采用工藝的不同會(huì)造成其中組分或雜質(zhì)等的不同，而這些不同也可能影響包裝材料中成分的溶出，對(duì)相容性結(jié)果的判斷也可能不同。所以說(shuō)，對(duì)仿制品而言，只有能證明仿制品與原研品處方工藝一致，所用原輔料及包材質(zhì)量不會(huì)影響包裝材料中成分的溶出與包材對(duì)主藥及功能性輔料的吸附等，方可以考慮橋接原研品的相容性研究結(jié)果。否則，應(yīng)針對(duì)自研品進(jìn)行與包材的相容性研究。
目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機(jī)構(gòu)在藥品與包裝容器的相容性研究方面尚處在起步階段，經(jīng)驗(yàn)有限；審評(píng)機(jī)構(gòu)在這方面的認(rèn)識(shí)也是在不斷加深的。我們希望國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)及研發(fā)機(jī)構(gòu)能夠重視藥品與包裝容器相容性研究，并不斷積累經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)反饋研究過(guò)程中遇到的問(wèn)題及意見(jiàn)和建議，共同促進(jìn)藥品與包裝容器的相容性研究及評(píng)價(jià)水平的不斷提高。
問(wèn)題六：合成工藝中只用到了有機(jī)溶劑石油醚，按照藥典附錄其屬于4類，是否還需要進(jìn)行殘留量的控制？
答：石油醚為輕質(zhì)石油產(chǎn)品，是低分子量烷烴類的混合物，市售試劑通常是按不同的沸程分為不同規(guī)格的產(chǎn)品，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等。2010版藥典附錄VIII P規(guī)定，正己烷為二類溶劑（0.029%），正庚烷、正戊烷為三類溶劑（0.5%），因此建議根據(jù)所用石油醚的主要成分開(kāi)展殘留溶劑的研究，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果、工藝穩(wěn)定性等考慮是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中針對(duì)其所含成分進(jìn)行殘留量控制。
問(wèn)題七：化藥3類普通注射劑，申報(bào)臨床階段，研究單位是研究所，在生產(chǎn)企業(yè)制備注冊(cè)批樣品。該品種原料藥沒(méi)有注射級(jí)的，我們將按照7號(hào)文的要求完成相應(yīng)的研究工作，但問(wèn)題是原料藥的制備在哪里進(jìn)行呢？
1）是否需要在GMP車間進(jìn)行呢？
2）研究單位是否可以在實(shí)驗(yàn)室（有無(wú)菌間，可達(dá)到萬(wàn)級(jí)下的百級(jí)）制備呢？
3）制備制劑的企業(yè)目前沒(méi)有原料藥GMP車間，但是有符合GMP要求的車間是否可以呢？
4）原料藥制備委托給有GMP車間的企業(yè)是否可行呢？
答：口服用原料藥用于注射劑，應(yīng)按《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]7號(hào)）的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作，中試放大樣品建議在原料藥生產(chǎn)車間制備，并符合GMP的相關(guān)要求。如研發(fā)機(jī)構(gòu)不具備生產(chǎn)能力，建議盡早與技術(shù)轉(zhuǎn)讓方（將來(lái)的生產(chǎn)單位）接洽，申報(bào)臨床階段就在生產(chǎn)單位進(jìn)行中試放大研究。
為避免對(duì)臨床受試者的傷害，申請(qǐng)人應(yīng)高度關(guān)注注射用原料藥及注射劑生產(chǎn)的環(huán)境條件，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
問(wèn)題八：我們?cè)陂_(kāi)發(fā)一種復(fù)方制劑，一種藥物制成小片，另一種藥物制成微丸，小片和微丸共同裝于同一粒膠囊中，因?yàn)樾∑臀⑼韬苋菀追蛛x，我們?cè)诮①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，準(zhǔn)備采用將小片和微丸單獨(dú)揀出，單獨(dú)測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和含量的方法，不知是否可行？
答：如果該復(fù)方制劑適合開(kāi)發(fā)成問(wèn)題中所述劑型，僅針對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定而言，采用將小片和微丸單獨(dú)揀出的方法理論上是可行的，但在實(shí)際操作中，需關(guān)注小片和微丸分離揀出的方便性以及所述方法測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性問(wèn)題，申報(bào)資料中應(yīng)提供所用方法能夠準(zhǔn)確定量的支持性研究資料。
問(wèn)題九：原料藥有一個(gè)工藝雜質(zhì)A，在原料藥放行標(biāo)準(zhǔn)中已做了質(zhì)控，原料藥和制劑的穩(wěn)定性考察結(jié)果是這個(gè)工藝雜質(zhì)不會(huì)發(fā)生變化，請(qǐng)問(wèn)該工藝雜質(zhì)A是否只需在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中做定性，但是不需要報(bào)告？也就是工藝雜質(zhì)A在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不計(jì)入總雜？
答：藥品中的雜質(zhì)按照來(lái)源可分為工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，根據(jù)雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于原料藥，需要結(jié)合制備工藝及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征等，對(duì)工藝雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制；而對(duì)于制劑，一般情況下，僅需要結(jié)合制劑處方工藝及原輔料相容性試驗(yàn)等，對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行研究及控制。也就是說(shuō)，除了降解產(chǎn)物和毒性物質(zhì)外，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制，且在制劑生產(chǎn)及貯存過(guò)程中含量沒(méi)有增加的雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制。
就本問(wèn)題所言，雜質(zhì)A為工藝雜質(zhì)，已在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了控制，如雜質(zhì)A為一般雜質(zhì)，那么在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不需要對(duì)其進(jìn)行控制，即在計(jì)算降解產(chǎn)物總量時(shí)，不需要將其計(jì)算在內(nèi)。但需要強(qiáng)調(diào)的是，如雜質(zhì)A為特殊毒性雜質(zhì)或具有可疑結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)，比如基因毒性雜質(zhì)，則應(yīng)將其在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以控制。
綜上，在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括以下降解產(chǎn)物檢查項(xiàng)：每種特定的、已鑒定的降解產(chǎn)物，每種特定的、未鑒定的降解產(chǎn)物，任何不大于鑒定限度的非特定降解產(chǎn)物，降解產(chǎn)物總量。
問(wèn)題十：現(xiàn)在化藥無(wú)論是3類還是6類，原料API都有晶型問(wèn)題，請(qǐng)問(wèn)做成其口服固體制劑，是否需要對(duì)其進(jìn)行制劑的晶型研究?我們一般是采用API模擬制劑過(guò)程（不加空白輔料）證明晶型是否受制劑工藝的變化？請(qǐng)問(wèn)制劑穩(wěn)定性過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性研究如何進(jìn)行？如何排除制劑輔料對(duì)晶型測(cè)定的干擾？
答：多數(shù)物質(zhì)在固體狀態(tài)時(shí)都存在多晶型現(xiàn)象。所謂多晶型是指同一物質(zhì)的分子以不同的架構(gòu)或排列形成的固態(tài)聚集方式，通常以A、B、C……或I、II、III……等代號(hào)進(jìn)行標(biāo)識(shí)。同一物質(zhì)的不同晶型可以在很多方面表現(xiàn)出不同的特性，如熔點(diǎn)、表觀溶解度、溶出速率、光學(xué)特性、機(jī)械性質(zhì)、蒸氣壓和密度等等。這些特性進(jìn)而有可能影響原料藥的穩(wěn)定性，以及制劑的生產(chǎn)工藝過(guò)程、溶出度、穩(wěn)定性和生物利用度等。也就是說(shuō)，多晶型問(wèn)題可能影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。
美國(guó)FDA于2007年發(fā)布了（仿制藥）固體多晶型藥學(xué)研究的指導(dǎo)原則，問(wèn)題中提及的3或6類藥都屬于仿制藥的范疇，區(qū)別僅在于被仿制的藥品是否在中國(guó)上市。
固體制劑中API的晶型是否需要研究和制定標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，請(qǐng)參考FDA網(wǎng)站公布的指導(dǎo)原則 http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072866.pdf；另外，ICH Q6A（ SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES）中也有論述。
關(guān)于如何對(duì)制劑中的API晶型進(jìn)行表征的問(wèn)題，有相關(guān)的專著和文獻(xiàn)專門論述，請(qǐng)結(jié)合采用的具體處方和所用輔料的固態(tài)特征，研究并建立專屬的表征方法。但無(wú)論建立何種表征方法，均應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證，以確認(rèn)方法的專屬性和適用性。建立方法后，即可用于穩(wěn)定性試驗(yàn)中的晶型穩(wěn)定性考察。
問(wèn)題十一：我們?cè)谧鲈纤幍馁|(zhì)量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質(zhì)，在有毒有害物質(zhì)分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導(dǎo)原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?
答：對(duì)于毒性不明確的雜質(zhì)，應(yīng)首先進(jìn)行毒性數(shù)據(jù)庫(kù)或文獻(xiàn)檢索，以確定該雜質(zhì)的安全性概況。對(duì)于沒(méi)有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質(zhì)，可以按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中對(duì)一般雜質(zhì)的質(zhì)控要求進(jìn)行研究和控制。具體到問(wèn)題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對(duì)兩種試劑的安全性進(jìn)行全面檢索，將檢索結(jié)果進(jìn)行分析以支持?jǐn)M定的限度，在申報(bào)資料中附上相關(guān)文獻(xiàn)資料。
問(wèn)題十一：我們?cè)谧鲈纤幍馁|(zhì)量研究。我們用的起始物料的制備工藝中，用到了三苯基磷，三丁胺等毒性物質(zhì)，在有毒有害物質(zhì)分類中，它們屬于中毒，我是否可以用指導(dǎo)原則中的界定限度（0.1%)去控制它們的限度?
答：對(duì)于毒性不明確的雜質(zhì)，應(yīng)首先進(jìn)行毒性數(shù)據(jù)庫(kù)或文獻(xiàn)檢索，以確定該雜質(zhì)的安全性概況。對(duì)于沒(méi)有特殊毒性（如致癌性或遺傳毒性）的雜質(zhì)，可以按照雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中對(duì)一般雜質(zhì)的質(zhì)控要求進(jìn)行研究和控制。具體到問(wèn)題中提到的三苯基膦和三丁胺，建議您首先對(duì)兩種試劑的安全性進(jìn)行全面檢索，將檢索結(jié)果進(jìn)行分析以支持?jǐn)M定的限度，在申報(bào)資料中附上相關(guān)文獻(xiàn)資料。
問(wèn)題十二：特殊制劑申報(bào)生產(chǎn)，對(duì)于一個(gè)化學(xué)6類的脂質(zhì)體：
（1）是否按其他仿制藥一樣，先要完成工藝驗(yàn)證后上報(bào)，還是對(duì)于特殊制劑不需要工藝驗(yàn)證，完成中試就可以上報(bào)？
（2）工藝驗(yàn)證批（中試批）批量是否就是以后商業(yè)化批量，還是以后商化后批量可以10倍內(nèi)放大？
答：按照藥品注冊(cè)管理辦法的要求，對(duì)于脂質(zhì)體、納米粒、微球等制劑，即使已有同品種在國(guó)內(nèi)上市，如果申請(qǐng)人仿制這類特殊制劑，仍需要進(jìn)行必要的臨床研究。由于這類制劑的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，規(guī)模放大可能對(duì)工藝參數(shù)、產(chǎn)品質(zhì)量等產(chǎn)生影響，因此關(guān)鍵臨床研究樣品的批量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)批量一致。
在申請(qǐng)臨床時(shí)，應(yīng)確定臨床研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模、批處方、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、中控指標(biāo)等，并詳細(xì)描述處方工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程包括生產(chǎn)規(guī)模逐漸放大的過(guò)程。同時(shí)基于前期取得的工藝研究數(shù)據(jù)分析論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。在這一階段不需要提供完整規(guī)范的商業(yè)化生產(chǎn)批量下的工藝驗(yàn)證資料，但中試批量的驗(yàn)證數(shù)據(jù)有助于論證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。商業(yè)化生產(chǎn)批量的、規(guī)范的工藝驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提交。
如果上市以后仍需要批量放大，建議逐級(jí)放大，并對(duì)每一次放大的工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的研究和調(diào)整，以確保規(guī)模放大前后產(chǎn)品質(zhì)量保持一致，同時(shí)應(yīng)提交補(bǔ)充申請(qǐng)。
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