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可瀝濾物是醫(yī)療器械與人體接觸或與使用中的其他介質(zhì)（如藥液等）作用時(shí)，從醫(yī)療器械中釋放的化學(xué)物質(zhì)，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物、溶劑以及材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）等[1-2]，在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體不斷接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產(chǎn)生安全性方面的危害。因此，對其安全性研究也是近年來審評的重點(diǎn)。

 

可瀝濾物安全性評價(jià)的首要任務(wù)是建立擬研究物質(zhì)的允許限量；其次，應(yīng)在臨床模擬最壞使用環(huán)境下測定其釋放量，并根據(jù)釋放量是否超過在該產(chǎn)品該預(yù)期用途下的允許限量，形成完整的可瀝濾物安全性研究報(bào)告。其中，可瀝濾物的釋放量測定方法的設(shè)計(jì)和方法學(xué)驗(yàn)證是評價(jià)可瀝濾物安全性研究報(bào)告質(zhì)量和可靠性的重要依據(jù)。

 

可瀝濾物溶出水平的測定一般包括浸提體系的選擇和檢測方法的驗(yàn)證并檢驗(yàn)，本文簡述了可瀝濾物溶出水平的基本檢測過程，并對常見問題及可能形成的原因進(jìn)行探討，供相關(guān)人員參考使用。

 

1 浸提體系的選擇

 

浸提是最大程度獲得可瀝濾物實(shí)際進(jìn)入人體或與人體發(fā)生作用量信息的重要方式，為了評價(jià)患者所接受的劑量，浸提條件需模擬產(chǎn)品的正常使用，有些情況下簡單的浸泡即可完成浸提，但在其他情況下可能需要更為復(fù)雜的模擬，包括持續(xù)的流動(dòng)等。

 

浸提條件一般要求應(yīng)盡可能模擬臨床最惡劣的使用條件，以確定該條件下最大釋放量是否符合安全性要求。一個(gè)確定的浸提體系一般包括浸提方式的選擇、確定合適的樣品、浸提溶劑、浸提體積及時(shí)間、浸提溫度等方面。

 

1.1 浸提方式

 

可瀝濾物為臨床使用過程中從醫(yī)療器械或材料中釋放出的化學(xué)物質(zhì)。然而，由于實(shí)際臨床條件的挑戰(zhàn)，在進(jìn)行醫(yī)療器械可瀝濾物研究時(shí)，對大部分器械來說，很難獲得臨床實(shí)際使用時(shí)的研究數(shù)據(jù)，特別是長期植入類器械。因此，務(wù)必對浸提方式進(jìn)行論述，證明浸提條件是最大程度模擬或嚴(yán)于器械臨床使用條件。常用的浸提方式包括模擬浸提、加嚴(yán)浸提、加速浸提和極限浸提（具體可參考GB/T 16886.12部分定義），一般來說模擬浸提最接近于實(shí)際，極限浸提（此處及此后提到的極限浸提均指的是所用溶劑符合下面論述前提的溶劑）獲得結(jié)果可能大于或等于患者實(shí)際可能接受到的劑量或模擬浸提獲得的結(jié)果。比如黨璽蕓[3]比較不同浸提方式對體外循環(huán)管路中增塑劑的浸提結(jié)果后發(fā)現(xiàn)，采用極限浸提獲得增塑劑濃度一般比模擬臨床浸提高出15%以上；顏林等[4]比較了采用不同方法測定輸液器和注射器中環(huán)氧乙烷殘留，結(jié)果表明采用水極限浸提所測得的殘留量是模擬產(chǎn)品使用的5~20倍，如果剔除了對環(huán)氧乙烷殘留量基本沒有貢獻(xiàn)的注射針和輸液針的質(zhì)量，則比例為4~13倍。但有些特殊情況下，因?qū)嶋H使用條件很難在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行模擬，則優(yōu)先推薦使用極限浸提法，比如產(chǎn)品屬于持久接觸（接觸時(shí)間＞30天）等。

 

需要說明的是，某些器械采用模擬浸提法可能會(huì)導(dǎo)致相對較大的浸提體積，這種情況下，則可能需要極大地提高對殘留物測定的靈敏度來滿足安全性評價(jià)的要求。極限浸提法排除了時(shí)間對劑量測定的影響，不能保證所測得的大部分殘留量在與器械接觸的第一天或第一個(gè)月完全釋放給患者，但如果通過極限浸提法測定出產(chǎn)品上存在的全部殘留量符合安全性評價(jià)的要求，則一般不需要再進(jìn)行模擬法研究。

 

除采用浸提的方式外，有時(shí)還可以采用其他方式獲得擬研究物質(zhì)。比如分析某些醫(yī)療器械產(chǎn)品上易溶于水的揮發(fā)性有機(jī)物時(shí)，可以采用水溶液頂空進(jìn)樣分析，這種分析方法一般更加適用于揮發(fā)性可瀝濾物，并同樣能夠達(dá)到預(yù)期的研究目的。

 

1.2 浸提樣品

 

科學(xué)的采樣是獲得代表性樣品的關(guān)鍵，但因產(chǎn)品的加工過程可能會(huì)對產(chǎn)品的可瀝濾物殘留量產(chǎn)生影響，所以優(yōu)先采用最終成品進(jìn)行檢驗(yàn)。

 

但某些情況下，因產(chǎn)品大型和/或復(fù)雜的器械使得無法在終產(chǎn)品上進(jìn)行浸提時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立完整的采樣操作規(guī)程，并特別注意樣品的代表性。一般可選取有代表性的部分進(jìn)行浸提，然后推導(dǎo)出整個(gè)器械的結(jié)果，代表性的部分可采用如下方法：如果含有幾種不同的材料，選取的樣品中每一組分占樣品的比例宜與該組分占被測器械的比例一致，或選擇經(jīng)評價(jià)證明是器械上殘留含量最高的一個(gè)組分進(jìn)行試驗(yàn)，有時(shí)還可以通過相同原材料在相同工藝條件下加工成的最終品檢測等方式進(jìn)行，所選方法應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)并保留相關(guān)理由、記錄，甚至相關(guān)支持性資料。

 

某些產(chǎn)品需要在使用前現(xiàn)場制備，比如某些需要通過光固化、化學(xué)固化的口腔修復(fù)類產(chǎn)品等，該類產(chǎn)品的樣品應(yīng)嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書中規(guī)定的時(shí)間、濃度、劑量等要求制備后獲得試驗(yàn)樣本。

 

需要說明的是，對于痕量分析等特殊情況需要考慮基質(zhì)效應(yīng)的影響，基質(zhì)效應(yīng)指的是在對分析物的濃度或質(zhì)量測定過程中，來自樣品中其他化合物的一種或幾種綜合的影響。為了驗(yàn)證可瀝濾物含量測定時(shí)不會(huì)因其他成分的存在而對擬研究物質(zhì)造成干擾，可對“空白”樣品進(jìn)行評價(jià)。比如在對環(huán)氧乙烷殘留進(jìn)行分析時(shí)，“空白”樣本可選擇與環(huán)氧乙烷滅菌樣品相同的浸提過程對未滅菌的樣品進(jìn)行浸提和存放[5]。在氣相色譜分析中，如果出現(xiàn)從“空白”中提取的物質(zhì)與殘留物保持時(shí)間相抵觸或相重疊，則應(yīng)改變色譜條件，將干擾峰從分析峰中分離出來，或采用基體匹配校準(zhǔn)法、加入分析保護(hù)劑、多步凈化等手段解決[6]。

 

1.3 浸提介質(zhì)

 

很多器械在實(shí)際使用中接觸的體系千差萬別，很難用其實(shí)際的單一體系進(jìn)行模擬。比如輸液管路在臨床使用中一般會(huì)接觸葡萄糖、生理鹽水、脂肪乳等體系，且輸注的藥物種類上千種，不同的液體體系、不同的藥物種類對管路中可瀝濾物的溶出能力均有所不同，只采用某種臨床單一液體體系很難模擬其實(shí)際溶出物。

 

實(shí)際操作中，建議企業(yè)根據(jù)臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)、擬研究的可瀝濾物的理化特征等信息，選擇某一種特定溶劑并給出相關(guān)的確定依據(jù)。臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)需要考慮的因素包括是否接觸血液，是否與肌肉、骨科等組織接觸，如接觸其他介質(zhì)，還要考慮介質(zhì)的酸性、堿性、極性、非極性等，擬研究的可瀝濾物特征需考慮因素包括極性、非極性、溶解特性等，除此之外，材料本身的性能也應(yīng)被考慮（極性、溶解特性等）。比如在進(jìn)行增塑劑[鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯，DEHP]溶出試驗(yàn)研究中，可根據(jù)適當(dāng)比例的乙醇-水對DEHP的浸提能力強(qiáng)于血液的特點(diǎn)[7-8]，選擇乙醇-水溶液作為浸提溶劑，并進(jìn)行相關(guān)的論證或試驗(yàn)研究。但對于某些臨床使用中僅接觸單一液體體系的產(chǎn)品，仍可采用該臨床接觸液體進(jìn)行試驗(yàn)，但仍要注意其他參數(shù)是否能確保其最大可能的溶出量，如接觸體積、浸提時(shí)間等。

 

除此之外還應(yīng)注意，在進(jìn)行溶劑選擇時(shí)，應(yīng)避免所用溶劑與要研究的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)使得檢測不出或低于其實(shí)際的量。比如，異氰酸酯是合成一系列性能優(yōu)良的聚氨酯材料的單體，但部分異氰酸酯毒性較高，如甲苯二異氰酸酯（TDI）是二異氰酸酯類化合物中毒性最大的一種，主要作用靶器官為肺臟、肝臟和睪丸，是一種多靶器官毒性的污染物[9-11]，因此，如某些聚氨酯類醫(yī)療器械（如中心靜脈導(dǎo)管、血液透析器等）中使用了此種異氰酸酯單體，審評時(shí)一般要求企業(yè)對此進(jìn)行嚴(yán)格控制并提供其安全性研究報(bào)告。在進(jìn)行單體殘留檢測時(shí)，由于異氰酸酯類單體易與水發(fā)生水解反應(yīng)生成胺類物質(zhì)[12]，因此，當(dāng)對含聚氨酯材料產(chǎn)品進(jìn)行異氰酸酯單體殘留研究時(shí)，如有企業(yè)選擇含水溶劑，如某些藥物的生理鹽水溶液、乙醇-水混合溶劑等，這種情況下獲得的結(jié)果一般是不被認(rèn)可的。

 

1.4 浸提體積及浸提時(shí)間

 

浸提體積的選擇首先應(yīng)保證浸提液能夠完全浸沒浸提樣品，其次浸提液中可瀝濾物濃度能夠滿足檢測靈敏度要求，同時(shí)，還應(yīng)避免因其濃度過大影響被浸提物質(zhì)的進(jìn)一步析出。

 

浸提時(shí)間應(yīng)按照器械與患者的接觸方式和接觸時(shí)間來確定，并盡可能模擬產(chǎn)品臨床實(shí)際。適用時(shí)，宜特別考慮臨床最大可能接觸時(shí)間。

 

除上述條件外，還應(yīng)考慮動(dòng)態(tài)模擬與靜態(tài)模擬、浸提溫度、浸提液的循環(huán)速度等因素，但任何參數(shù)的選擇均應(yīng)保證其能模擬臨床最惡劣情況，并給出相應(yīng)條件的選擇依據(jù)。

 

2 檢測方法的驗(yàn)證及確認(rèn)

 

在進(jìn)行定量檢測之前，某些情況下還應(yīng)對可瀝濾物進(jìn)行定性研究，以確定可能溶出的物質(zhì)組成，比如某些未知物等。對于有機(jī)物，需要確定主鏈、支鏈、構(gòu)型，甚至旋光性、交聯(lián)度等；對于無機(jī)離子需要確定具體成分，包括元素存在的形態(tài)。例如某些眼內(nèi)填充物，伴生的同系物有十多種，因此，需要通過分類篩選等程序確定具體成分，例如可通過沸點(diǎn)差異采用氣質(zhì)聯(lián)用或液質(zhì)聯(lián)用的方式確定，某些微量元素可以采用電感耦合等離子質(zhì)譜等方式確定。

 

對于某些已經(jīng)建立起相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的研究物質(zhì)，優(yōu)先選用標(biāo)準(zhǔn)方法。對于無標(biāo)準(zhǔn)檢測方法的物質(zhì)，企業(yè)需開發(fā)新的檢測方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證及確認(rèn)工作。

 

開發(fā)新的可瀝濾物檢測方法應(yīng)根據(jù)擬研究物質(zhì)的理化性質(zhì)（包括極性、穩(wěn)定性、溶解特性、環(huán)境敏感性等）、浸提選用溶劑等因素，合理選擇檢測儀器及檢測方法，除此之外，還應(yīng)考慮方法的檢驗(yàn)精度，以確保檢測精度滿足安全性評價(jià)的要求。適當(dāng)時(shí)，還應(yīng)對方法進(jìn)行優(yōu)化。

 

對于無機(jī)物（元素）檢驗(yàn)一般可采用電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法、離子色譜法等，對于有機(jī)物的檢驗(yàn)可采用高效液相色譜/質(zhì)譜法、離子色譜/質(zhì)譜法、氣相色譜/質(zhì)譜法等。如對未知有機(jī)可瀝濾物的篩查，比如人工晶體產(chǎn)品等，可以進(jìn)行光照萃取和質(zhì)譜檢驗(yàn)等。

 

定量分析應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，驗(yàn)證的目的是證明采用的方法滿足于檢測的基本要求，藥典（如美國藥典、中國藥典）和人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指南中均給出了特定定量分析要驗(yàn)證的內(nèi)容，一般包括方法的準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、靈敏度（檢出限和定量限）等。

 

2.1 準(zhǔn)確度

 

準(zhǔn)確度是指用該方法測定的結(jié)果與真實(shí)值接近的程度，通常用回收率評價(jià)。驗(yàn)證時(shí)一般要求對不同濃度樣品進(jìn)行平行測定，計(jì)算平均回收率，除平均回收率外，還應(yīng)考察多個(gè)測試樣本數(shù)據(jù)的離散程度，常用相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）表示。一般來說，不同分析水平的可接受的回收率及RSD范圍也不同，具體可參照《中華人民共和國藥典》2015年版第四部附錄9101“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”論述確定。

 

申報(bào)資料中常出現(xiàn)的問題包括回收率過低或某一濃度下回收率過低，或RSD值過大，導(dǎo)致數(shù)據(jù)可靠性降低等，偶爾也有出現(xiàn)回收率驗(yàn)證時(shí)部分樣品濃度超過其線性范圍的情況。

 

2.2 精密度

 

在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，多次測定結(jié)果的接近程度，通常用多次測量結(jié)果的變異性、標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）表示。

 

2.3 線性

 

線性指濃度與設(shè)備響應(yīng)（如吸光度、積分面積等）之間的關(guān)系，可通過線性回歸方程的形式表示。驗(yàn)證時(shí)可選取5個(gè)或5個(gè)以上濃度的標(biāo)準(zhǔn)品，平行進(jìn)樣，選取設(shè)備響應(yīng)-濃度做標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算回歸方程的相關(guān)系數(shù)（R）。容易出現(xiàn)的情況有企業(yè)實(shí)際檢測含量超過其線性范圍，導(dǎo)致結(jié)果準(zhǔn)確性難以保證。

 

需要說明的是，建立方法過程中并不是線性范圍越寬越好，實(shí)際上過寬的線性范圍會(huì)讓操作不方便，且增加了測量誤差的可能。

 

2.4 檢出限

 

檢出限指該方法對該物質(zhì)能區(qū)別于噪聲的最低檢測濃度，一般用信噪比為3:1或2:1時(shí)的濃度作為其方法檢出限。易出現(xiàn)的問題是實(shí)際結(jié)果低于該方法檢測限，企業(yè)直接判定為該物質(zhì)未檢出符合安全性要求。由于可瀝濾物水平的研究結(jié)果將用于醫(yī)療器械的安全性評價(jià)，因而其檢出限水平應(yīng)能滿足毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估的要求。即當(dāng)某些方法條件下的檢出限濃度可能仍舊高于毒理學(xué)評估推導(dǎo)出的人體允許限量值時(shí)，應(yīng)更換檢出限更低的檢測方法。

 

2.5 定量限

 

定量限指的是在接受的準(zhǔn)確度和精密度下，能夠定量測定樣品中待測成分的最低量，反映了該方法能夠定量測定的最低量的能力，一般用信噪比10:1時(shí)相應(yīng)濃度作為該方法的定量限。

 

此外，在進(jìn)行方法驗(yàn)證之前，宜考慮分析方法的系統(tǒng)適應(yīng)性，如采用色譜法時(shí)，通常考慮的因素包括分離度、靈敏度、拖尾因子、重復(fù)性等。同時(shí)，樣品的前處理、檢測色譜柱的選擇等也應(yīng)注意，比如普通氣相色譜儀的不銹鋼管路對一些含氮的堿性化合物具有較強(qiáng)的吸附作用，致使其檢出的靈敏度降低，通?？刹捎萌鯓O性色譜柱或經(jīng)堿處理過的色譜柱分析則效果更好。上述所有數(shù)據(jù)均應(yīng)提供其典型圖譜、結(jié)果、結(jié)論等。

 

建立合適的分析方法并對方法進(jìn)行驗(yàn)證后，新的實(shí)驗(yàn)室采用該方法進(jìn)行檢驗(yàn)前還應(yīng)進(jìn)行方法比對性測試，比對性測試需要考慮的因素包括樣品數(shù)量、濃度級(jí)別、重復(fù)次數(shù)等。方法確認(rèn)是證明經(jīng)過驗(yàn)證的方法適用于本次檢驗(yàn)的過程及被測樣品，同時(shí)，還應(yīng)證明方法使用人員有能力成功地操作藥典分析方法或者法定分析方法[13-14]。具體確認(rèn)需要進(jìn)行哪些內(nèi)容沒有明確的規(guī)定，僅根據(jù)方法本身的特點(diǎn)和檢驗(yàn)人員對方法操作的熟練程度由檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室自己確定。但美國藥典（USP）在其附錄〈1226〉“藥典分析方法確認(rèn)（Verification of Compendial Methods）”中對需要確認(rèn)哪些內(nèi)容給出了指導(dǎo)意見，此處不再贅述。

 

3 結(jié)語

 

高分子醫(yī)療器械種類繁多，所用材料多種多樣，各種可瀝濾物情況復(fù)雜，獲得真實(shí)、準(zhǔn)確的可瀝濾物殘留量數(shù)據(jù)是其安全性研究的前提。因此，應(yīng)根據(jù)不同可瀝濾物的特點(diǎn)，有針對性地建立適宜、科學(xué)、可靠的殘留量檢測分析方法，從而確保最終醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全有效。

 

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