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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2019-10-30 16:03
作者：陳家潤(rùn) , 江映珠 , 孟蘭貞 , 王曉英 , 吳雪龍 , 張一凡
廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心, 廣州 510080
摘要：目的：分析廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)申報(bào)存在的問(wèn)題，為促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的研發(fā)與發(fā)展提供參考。方法：通過(guò)對(duì)2016-2018年60份廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行梳理、歸納，從技術(shù)角度闡述醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)申報(bào)資料存在的不足。結(jié)果與結(jié)論：經(jīng)過(guò)技術(shù)審評(píng)，符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）有關(guān)規(guī)定的申報(bào)資料24份，通過(guò)率為40%。對(duì)未通過(guò)技術(shù)審評(píng)的36份注冊(cè)申報(bào)資料的各項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，自《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》實(shí)施以來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研發(fā)水平雖有較大程度的提高，但在協(xié)定處方使用歷史、配制工藝研究、藥用輔料使用、直接接觸制劑的包裝材料和容器選擇、申報(bào)資料完整性等方面仍存在諸多問(wèn)題，有較大的提升空間。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)引入制劑質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality-by-design，QbD）的研發(fā)理念，加大對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重視程度；醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)配套的法規(guī)要及時(shí)出臺(tái)，以促進(jìn)其逐步完善。
關(guān)鍵詞：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑 注冊(cè) 問(wèn)題 對(duì)策
醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)醫(yī)院制劑）是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定處方制劑[1]。醫(yī)院制劑作為藥品的一種特殊補(bǔ)充形式，成為臨床用藥的有益補(bǔ)充，長(zhǎng)期以來(lái)，因其便捷、有效等特點(diǎn)在臨床診療服務(wù)中發(fā)揮著重要作用。我國(guó)制定的《藥品管理法》[2]、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）[1]、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》[3]、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》[4]、《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見(jiàn)的通知》[5]及其配套技術(shù)規(guī)范等形成一系列法規(guī)體系，有效地規(guī)范了醫(yī)院制劑的注冊(cè)、配制管理和使用，使醫(yī)院制劑質(zhì)量得到相應(yīng)的保障。醫(yī)院制劑一般分為中藥制劑和化學(xué)藥制劑，其中以中藥制劑居多。根據(jù)廣東省情況分析，化學(xué)藥制劑呈逐漸萎縮趨勢(shì)，而中藥制劑受《中醫(yī)藥法》[6]、《關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》[7]等政策鼓舞，有快速發(fā)展的趨勢(shì)。由于制劑研發(fā)人才短缺、生產(chǎn)設(shè)備和檢測(cè)設(shè)備陳舊落后等原因，醫(yī)院制劑的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)存在諸多不完善的地方。本文對(duì)2016-2018年廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)申報(bào)情況、注冊(cè)申報(bào)資料存在的問(wèn)題及原因進(jìn)行分析，為促進(jìn)中藥制劑的開(kāi)發(fā)與發(fā)展提供參考。
1 注冊(cè)申報(bào)基本情況
2016-2018年，廣東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑注冊(cè)申報(bào)數(shù)量為60個(gè)，其中有56個(gè)品種為協(xié)定處方，在申報(bào)單位具有至少5年的使用歷史而免報(bào)臨床直接申請(qǐng)配制。經(jīng)技術(shù)審評(píng)（包括專(zhuān)家審評(píng)），無(wú)申報(bào)資料不齊全、使用未獲批準(zhǔn)包裝材料、輔料使用不安全、安全及有效性歷史佐證缺失、配制工藝研究不充分等重大缺陷，符合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）[1]有關(guān)規(guī)定的24個(gè)，通過(guò)率為40%。申報(bào)品種的治療領(lǐng)域?yàn)楣强?、皮膚科、內(nèi)科、產(chǎn)科和兒科等；申報(bào)單位主要分布在珠三角地區(qū)，以廣州為主。
2 注冊(cè)申報(bào)資料存在的問(wèn)題
本文對(duì)未通過(guò)技術(shù)審評(píng)的36份注冊(cè)申報(bào)資料的各項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)協(xié)定處方使用歷史、配制工藝研究、輔料使用、直接接觸制劑的包裝材料和容器使用、申報(bào)資料完整性等項(xiàng)目存在問(wèn)題。其中，以申報(bào)品種的主治設(shè)定依據(jù)不足或用藥人群擴(kuò)大化和配制工藝研究?jī)身?xiàng)存在問(wèn)題最多，各有12份，詳見(jiàn)表 1。只存在一個(gè)問(wèn)題的資料26份，存在兩個(gè)問(wèn)題的資料8份，存在兩個(gè)以上問(wèn)題的資料2份。
表 1 注冊(cè)申報(bào)資料存在問(wèn)題的項(xiàng)目情況
2.1 協(xié)定處方使用歷史存在問(wèn)題
《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）[1]規(guī)定：根據(jù)中醫(yī)藥理論組方，利用傳統(tǒng)工藝配制，且該處方在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史的中藥制劑，可免報(bào)藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床資料，即免報(bào)臨床直接申請(qǐng)配制。此外，根據(jù)《關(guān)于印發(fā)加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑管理意見(jiàn)的通知》[5]的細(xì)化規(guī)定：本醫(yī)療機(jī)構(gòu)具有5年以上（含5年）使用歷史是指能夠提供在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)連續(xù)使用5年以上的文字證明資料（如醫(yī)師處方、科研課題記錄、臨床調(diào)劑記錄等），并提供100例以上相對(duì)完整的臨床病歷。提供處方5年使用歷史的證明資料的目的是為所申報(bào)的醫(yī)院制劑提供在臨床上有效性、安全性的佐證。該項(xiàng)不足表現(xiàn)為以下兩種情況：
2.1.1 處方組成不固定
根據(jù)廣東省醫(yī)院制劑注冊(cè)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)要求，協(xié)定處方組成應(yīng)基本固定，君臣等主藥用量固定，佐使藥可根據(jù)患者實(shí)際情況，用量上允許細(xì)微調(diào)整。但是，從申報(bào)資料看，部分品種的君臣藥味種類(lèi)和用量都存在變化，即該處方治療某一病癥的成熟度不夠，無(wú)法支撐申報(bào)品種的有效性和安全性。
2.1.2 申報(bào)品種的主治設(shè)定依據(jù)不足或用藥人群擴(kuò)大化
參考《藥品注冊(cè)管理辦法》[8]對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥中藥的每個(gè)適應(yīng)癥臨床病例數(shù)規(guī)定，并結(jié)合《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）[1]對(duì)醫(yī)院制劑臨床研究受試?yán)龜?shù)的規(guī)定，廣東省在醫(yī)院制劑注冊(cè)審評(píng)中要求：中藥制劑一個(gè)主治病癥的設(shè)定，原則上應(yīng)至少有60例相關(guān)臨床療效證據(jù)的支持。但是部分申報(bào)品種設(shè)定的主治范圍過(guò)大，找不到符合例數(shù)要求的臨床病歷給予支持。例如，某洗劑申報(bào)時(shí)的主治范圍為用于濕疹、癬、疥瘡及蟲(chóng)咬皮疹，但是該處方的臨床使用背景并無(wú)“疥瘡”的主治歷史；又如用于治療兒童感冒退熱的某顆粒劑申報(bào)時(shí)用藥范圍涵蓋1~12歲，但其臨床使用歷史僅覆蓋了6~12歲年齡段的患兒。
2.2 配制工藝研究存在問(wèn)題
中藥制劑配制工藝研究包括提取工藝研究，分離、純化、濃縮、干燥工藝研究，制劑成型性研究和中試研究等內(nèi)容[9]。該項(xiàng)不足存在以下三種情況：
2.2.1 提取工藝參數(shù)篩選評(píng)價(jià)指標(biāo)不足
××顆粒劑提取工藝，針對(duì)溶媒種類(lèi)、提取時(shí)間、提取溶媒用量及濃度等工藝參數(shù)進(jìn)行篩選研究，雖然也采用單因素或多因素、多水平等方法，但評(píng)價(jià)指標(biāo)僅有出膏率，缺少君、臣等藥主要成分保留率等定量指標(biāo)。
2.2.2 工藝路線不合理
××茶劑，工藝為“部分藥材粉碎成粗粉備用，其他藥材水提兩次，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮，噴霧干燥成干膏粉，再將干膏粉用適量水溶解，均勻噴灑在備用的藥材粗粉上，……”，上述干燥成干膏粉再溶解工藝步驟多此一舉，不如將其省略，直接將濾液濃縮成固定范圍相對(duì)密度的清膏后噴灑在藥材粗粉上。
2.2.3 小試處方研究結(jié)果與中試處方不一致
××貼膏劑，小試處方研究時(shí)，粘合劑為聚乙二醇（PEG），在沒(méi)有任何研究資料支持下，中試處方將粘合劑更換為聚環(huán)氧乙烷（PEO）。
2.3 輔料使用存在問(wèn)題
輔料選擇的一般原則：滿(mǎn)足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，盡量少用或不用[10]。該項(xiàng)不足存在以下兩個(gè)方面：
2.3.1 輔料種類(lèi)選擇不合理
2.3.1.1 矯味劑與劑型不匹配
某合劑，配制工藝為水煎、濃縮、離心、加矯味劑和抑菌劑、煮沸30分鐘、定容、灌封等，矯味劑選用三氯蔗糖。但是，申報(bào)單位未考慮三氯蔗糖在高溫水溶液條件下會(huì)水解產(chǎn)生4-氮-4-脫氧半乳糖及1, 6-二氯-1, 6-二脫氧果糖[11]，未對(duì)三氯蔗糖經(jīng)高溫煮沸后的水解情況分析及其水解產(chǎn)物的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
2.3.1.2 抑菌劑未考慮適用范圍
某合劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定pH范圍為4.0-6.0，3批樣品實(shí)測(cè)pH 4.6-4.8。選用抑菌劑為0.3%的苯甲酸鈉，但是中藥制劑常識(shí)[9]提示：苯甲酸鈉一般在pH 4以下時(shí)防腐作用較好，pH超過(guò)5時(shí)，用量不得少于0.5%。本品擬定的pH 4.0-6.0范圍，當(dāng)pH超過(guò)5時(shí)，在現(xiàn)有抑菌劑濃度下，是否依然發(fā)揮抑菌效果，缺乏足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)。
2.3.2 輔料用量不符合規(guī)定
依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）[12]制劑通則顆粒劑項(xiàng)下規(guī)定：除另有規(guī)定外，中藥飲片應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法進(jìn)行提取、純化、濃縮成規(guī)定的清膏，采用適宜的方法干燥并制成細(xì)粉，加適量輔料（不超過(guò)干膏量的2倍）或飲片細(xì)粉，混勻并制成顆粒，即輔料用量不超過(guò)干膏量的2倍。從安全性角度考慮，輔料用量不得超過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（Center for Drug Evaluation，NMPA，CDE）推薦用量。
2.3.2.1 顆粒劑輔料用量超干膏量2倍
某顆粒劑，填充劑為蔗糖（同時(shí)為矯味劑）與糊精，二者的用量與浸膏粉比例為“輔料:浸膏粉=4.2:1”，不符合《中國(guó)藥典》四部制劑通則顆粒劑的規(guī)定“輔料加入量不超過(guò)干膏量的2倍”。
2.3.2.2 輔料用量超過(guò)FDA、CDE推薦用量
某化痰顆粒劑，填充劑為蔗糖（同時(shí)為矯味劑）與倍他環(huán)糊精，申報(bào)品種中試樣品中的倍他環(huán)糊精的日服用量為32.5~41.6 g/day。筆者以“倍他環(huán)糊精”分別檢索CDE藥用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)[13]和FDA非活性成份數(shù)據(jù)庫(kù)[14]，檢索結(jié)果顯示倍他環(huán)糊精的口服最大日用量分別為30 mg/day和133.3 mg/day。申報(bào)品種倍他環(huán)糊精的日服用量均顯著高于以上標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)單位應(yīng)對(duì)該申報(bào)品種輔料用量的安全性進(jìn)行合理評(píng)價(jià)。
2.4 直接接觸制劑的包裝材料和容器存在問(wèn)題
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)申報(bào)材料要求，申報(bào)資料項(xiàng)目3證明性文件要求提供“直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊(cè)證書(shū)復(fù)印件”，且必須為批準(zhǔn)文號(hào)在有效期內(nèi)的注冊(cè)批件。但是，根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“第134號(hào)公告”）[15]規(guī)定，藥包材由單獨(dú)審評(píng)改為在國(guó)家局審評(píng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，即藥包材不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件（包括新注冊(cè)批準(zhǔn)文件和再注冊(cè)批準(zhǔn)文件），由此造成醫(yī)院制劑注冊(cè)審評(píng)過(guò)程中出現(xiàn)以下問(wèn)題：
2.4.1 藥包材再注冊(cè)批準(zhǔn)文件已過(guò)有效期
某合劑，直接接觸制劑的包裝材料和容器為口服液體藥用聚酯瓶，申報(bào)單位提供的口服液體藥用聚酯瓶包材注冊(cè)證已過(guò)期，且經(jīng)查詢(xún)CDE原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示也無(wú)該藥包材的關(guān)聯(lián)審評(píng)信息。
2.4.2 使用未獲得批準(zhǔn)文號(hào)的藥包材
某貼膏劑，該制劑背襯材料為無(wú)直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊(cè)證書(shū)的無(wú)紡布，該包材的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為非織造布行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.5 其他問(wèn)題
2.5.1 申報(bào)資料不齊全
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）規(guī)定，符合免報(bào)臨床直接申請(qǐng)配制條件的品種，如果處方組成含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)識(shí)有毒性及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材，仍需報(bào)送毒理學(xué)資料（急性毒性試驗(yàn)資料和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料）。審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有品種處方中含有藥典標(biāo)注有小毒的苦杏仁，并沒(méi)有報(bào)送毒理學(xué)研究資料。
2.5.2 證明性文件不符合要求
根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》（試行）規(guī)定：未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無(wú)相應(yīng)制劑劑型的“醫(yī)院”類(lèi)別的醫(yī)療機(jī)構(gòu)申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑，還應(yīng)當(dāng)提供委托配制中藥制劑雙方簽訂的委托配制合同。但是調(diào)查發(fā)現(xiàn)，某合劑，申報(bào)單位委托某中醫(yī)院進(jìn)行樣品的試制，并提供了《委托配制協(xié)議書(shū)》復(fù)印件，協(xié)議書(shū)中無(wú)樣品檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等相關(guān)方面的協(xié)議內(nèi)容；據(jù)進(jìn)一步了解，受托方某中醫(yī)院并不具備微生物限度檢測(cè)能力，不能對(duì)樣品進(jìn)行全檢。
3 原因分析
3.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員理念陳舊
從醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)資料及與從事醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員的交流中獲知：有相當(dāng)部分的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)人員對(duì)制劑研發(fā)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性認(rèn)識(shí)不足，認(rèn)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑能配制出來(lái)且檢驗(yàn)合格就行，不屬于研發(fā)新藥，其研究的科學(xué)性、規(guī)范性不需要嚴(yán)格執(zhí)行。這是典型的制劑質(zhì)量是檢驗(yàn)出來(lái)（或質(zhì)量源于檢驗(yàn)，quality-by-testing，QbT）的理念，與現(xiàn)在國(guó)際流行的制劑質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)（或質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，quality-by-design，QbD）的理念相違背。殊不知制劑研發(fā)在處方、工藝設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)就存在安全性缺陷，生產(chǎn)與檢驗(yàn)階段是無(wú)法彌補(bǔ)的。
3.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)醫(yī)院制劑研發(fā)的重視程度不足
由于受各種因素制約，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的售價(jià)一直較低，再加上批量較小、有效期較短，醫(yī)院制劑的綜合生產(chǎn)成本較高、利潤(rùn)較微薄。因此，制劑部門(mén)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的地位一般較低，較難配備充足的高素質(zhì)研發(fā)人員與獲得足夠發(fā)展資金的支持，而沒(méi)有足夠資金的支持與投入，就很難進(jìn)行研發(fā)場(chǎng)地的改造、研發(fā)設(shè)備的更新?lián)Q代、研發(fā)人員的招聘與培訓(xùn)教育提高。
3.3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)配套的法規(guī)滯后
原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布第134號(hào)公告以來(lái)，藥包材由單獨(dú)審評(píng)改為在國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)審評(píng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批，藥包材不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件（包括新注冊(cè)批準(zhǔn)文件和再注冊(cè)批準(zhǔn)文件）。但是，對(duì)于再注冊(cè)證已經(jīng)過(guò)期或未獲得注冊(cè)證的藥包材要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑中使用的情況該如何處理，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)沒(méi)有相應(yīng)的配套處理方案，省藥品監(jiān)督管理部門(mén)也不知道該如何做，畢竟根據(jù)第134號(hào)公告藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)的權(quán)限在國(guó)家層面，省級(jí)層面無(wú)權(quán)限進(jìn)行藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)。
4 對(duì)策與建議
4.1 引入QbD的制劑研發(fā)理念
美國(guó)FDA于2001年在藥品管理中率先引入QbD質(zhì)量管理理念，ICH在Q8中也強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)過(guò)程中要貫徹QbD理念。QbT與QbD理念的區(qū)別[16]：在傳統(tǒng)的QbT模式下，制劑的質(zhì)量主要通過(guò)終產(chǎn)品的檢驗(yàn)等方式實(shí)現(xiàn)，偏重于下游控制，類(lèi)似水災(zāi)治理中的“堵”法；而在QbD理念中，則強(qiáng)調(diào)質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理，將質(zhì)量控制提前至研發(fā)階段，類(lèi)似水災(zāi)治理中的“疏”法，較傳統(tǒng)的QbT系統(tǒng)更為主動(dòng)、有效。因此，為在源頭上保證醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性和有效性，杜絕輔料使用等方面存在的設(shè)計(jì)缺陷，建議在醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)階段引入QbD質(zhì)量理念。
4.2 加大對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的重視程度
現(xiàn)階段，藥品在醫(yī)院銷(xiāo)售取消“零加成”、《中醫(yī)藥法》[6]出臺(tái)以及傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)行備案制的大環(huán)境下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑發(fā)展大有可為。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要改變以往“醫(yī)院制劑生產(chǎn)使用就是賠錢(qián)的買(mǎi)賣(mài)”的觀念，加大對(duì)醫(yī)院制劑關(guān)注力度，重視醫(yī)院制劑的開(kāi)發(fā)。在日常臨床過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)注意收集計(jì)劃開(kāi)發(fā)協(xié)定處方的處方、病歷、使用療效和不良反應(yīng)等信息，并將上述資料定期移交醫(yī)院注冊(cè)申報(bào)部門(mén)進(jìn)行匯總、分析、歸檔，為注冊(cè)申報(bào)打下堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)?；谏鲜銮捌跍?zhǔn)備工作，戴春光等[17]認(rèn)為注冊(cè)申報(bào)部門(mén)可適時(shí)啟動(dòng)制劑開(kāi)發(fā)立項(xiàng)可行性評(píng)估工作。對(duì)于通過(guò)可行性評(píng)估的協(xié)定處方，可以通過(guò)委托有資質(zhì)、有能力的藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)研究開(kāi)發(fā)或籌建自己的研發(fā)團(tuán)隊(duì)等形式，將協(xié)定處方開(kāi)發(fā)成醫(yī)院制劑，若醫(yī)院制劑療效和安全性都較好，可以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成中藥新藥。
4.3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)配套的法規(guī)要及時(shí)出臺(tái)
針對(duì)再注冊(cè)證已經(jīng)過(guò)期或未獲得注冊(cè)證的藥包材要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)新制劑中使用情況的處理，建議國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)出臺(tái)相關(guān)政策明確處理措施；針對(duì)沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則來(lái)指導(dǎo)研究情況的，建議國(guó)家層面出臺(tái)符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑特點(diǎn)、操作性強(qiáng)的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，以指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研究、統(tǒng)一全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審評(píng)審批尺度。
參考文獻(xiàn)
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