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摘要：

目的：對光響應(yīng)生物材料在藥物控制系統(tǒng)及組織工程支架方面的研究及應(yīng)用進行綜述，為推進基礎(chǔ)研究成果走向臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

方法：通過文獻研究，歸納光響應(yīng)生物材料的分類及光化學(xué)反應(yīng)機理，討論其在藥物控制系統(tǒng)及組織工程支架領(lǐng)域中的應(yīng)用，探討其在臨床轉(zhuǎn)化中面臨的挑戰(zhàn)，并對未來發(fā)展方向進行展望。

結(jié)果與結(jié)論：由于光源具有很多優(yōu)點，使得光響應(yīng)生物材料在藥物控釋系統(tǒng)、生物傳感器、熒光探針及組織工程支架等生物醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛的關(guān)注。盡管近年來光響應(yīng)生物材料基礎(chǔ)理論研究已經(jīng)取得巨大進展，但是在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在激發(fā)光源和生物相容性等問題。未來新材料研發(fā)上如果能有創(chuàng)新，例如制備出對近紅外光響應(yīng)的生物材料或者兼具對多種刺激如光、pH、酶等有響應(yīng)的生物材料，將會給光響應(yīng)生物材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用帶來更大希望。

 

光響應(yīng)生物材料是智能生物材料中的一種。在光（紫外光、可見光或紅外光）的作用下，光響應(yīng)生物材料上的光敏基團接受光信號，再通過光化學(xué)反應(yīng)過程，將其轉(zhuǎn)變成化學(xué)信號，使得材料的理化性能發(fā)生變化[1-3]。通過不同的光反應(yīng)或者調(diào)節(jié)光照參數(shù)（例如波長、強度等），可以改變材料的性質(zhì)[4-10]，如親疏水性、極性、粘附性、交聯(lián)度、溶脹性和生物降解性等。由于光源本身清潔，且在時間和空間上又可實現(xiàn)對材料的精準控制，因此光響應(yīng)材料在藥物控釋系統(tǒng)、生物傳感器、熒光探針及組織工程支架等生物醫(yī)療領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用[11-21]。本文介紹光響應(yīng)生物材料分類及光化學(xué)反應(yīng)機理，對近年來光響應(yīng)生物材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域中的研究進展進行綜述，并討論其在臨床轉(zhuǎn)化上存在的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向。

 

1 光響應(yīng)生物材料分類及光化學(xué)反應(yīng)機理

 

通過化學(xué)修飾將光敏性基團鍵合到聚合物分子鏈或無機材料上，可以得到光響應(yīng)化合物。光照下材料發(fā)生的變化，主要依賴于光源和光敏基團的分子結(jié)構(gòu)。根據(jù)光敏基團光化學(xué)反應(yīng)機理，光響應(yīng)生物材料可以分為以下3類：光異構(gòu)型，光裂解型和光聚合型。

 

1.1 光異構(gòu)型生物材料

 

光異構(gòu)型生物材料上含有光異構(gòu)型基團，可通過可逆的順反異構(gòu)或開閉環(huán)異構(gòu)相互轉(zhuǎn)化。目前，常見的光異構(gòu)基團有偶氮苯（azobenzene，AZO）、螺吡喃（spiropyran, SP）、二芳基乙烯（dithienylethene，DTE）等。

 

1.1.1 偶氮苯

 

AZO及其衍生物是典型的光致異構(gòu)分子，存在順式（cis）和反式（trans）兩種異構(gòu)體。不同光輻射下，其內(nèi)部的N=N鍵發(fā)生可逆的順反異構(gòu)：在340~380 nm紫外光照射下，AZO由反式構(gòu)型變?yōu)轫樖綐?gòu)型；在可見光或升溫的作用下，順式結(jié)構(gòu)又恢復(fù)到反式。順反異構(gòu)的轉(zhuǎn)化不會造成化學(xué)鍵的斷裂。反式構(gòu)型的極性和親水性要弱于順式構(gòu)型。兩種結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變會引起分子極性、分子尺寸、空間位阻等變化，造成材料的形狀、體積、親疏水性及溶膠-凝膠性質(zhì)改變[22-24]。

 

1.1.2 螺吡喃

 

SP是目前應(yīng)用最為廣泛的光致變色化合物之一。它與部花青（merocyanine，MC）是一對開閉環(huán)異構(gòu)體，兩者之間通過化學(xué)鍵斷裂/閉合相互轉(zhuǎn)化。SP是無色、疏水的非極性分子。MC呈紫色，具有親水性。在紫外光照射下，閉環(huán)SP結(jié)構(gòu)中的C-O鍵以皮秒速度迅速斷裂，分子局部發(fā)生旋轉(zhuǎn)且與吲哚形成平面共軛的MC結(jié)構(gòu)。在可見光或加熱條件下，MC又會恢復(fù)成SP閉環(huán)結(jié)構(gòu)。通過雙光子激發(fā)近紅外輻照也可以實現(xiàn)SP-MC的轉(zhuǎn)變[25-28]。SP異構(gòu)化可應(yīng)用于膠束的自組裝和解離。Matyjaszewski等[29]制備了含有SP功能團的長鏈聚氧乙烯（Polyethylene oxide，PEO）嵌段共聚物，并研究了由其組裝所得的膠束光響應(yīng)性。在水溶液中，SP的疏水特性引起膠束形成，膠束內(nèi)部由SP組成，外部是親水性的PEO。紫外光輻照下，SP轉(zhuǎn)化成MC，引起膠束解離。在不同的光輻照下，SP-MC兩者相互轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)膠束的形成與解離。但是，SP在光響應(yīng)生物材料中的應(yīng)用并不廣泛，原因在于其光異構(gòu)化反應(yīng)過程中會發(fā)生副反應(yīng)，生成沒有光敏性的副產(chǎn)物，從而降低可逆轉(zhuǎn)化的循環(huán)次數(shù)[30]。

 

1.1.3 二芳基乙烯

 

DTE有開環(huán)和閉環(huán)兩種異構(gòu)體。在紫外光激發(fā)下，DTE分子旋轉(zhuǎn)發(fā)生閉環(huán)變化；在可見光照射下閉環(huán)體發(fā)生相反的變化形成開環(huán)異構(gòu)體[2, 31]。該類化合物具有良好的熱穩(wěn)定性、耐疲勞性、高的量子產(chǎn)率及快的響應(yīng)時間。

 

1.2 光裂解型生物材料

 

分子鏈上引入光裂解基團，在特定波長的光照射下，光裂解基團發(fā)生化學(xué)鍵斷裂，可以引起高聚物發(fā)生降解。光裂解反應(yīng)是不可逆的。常用的光裂解型基團有鄰硝基芐基（o-nitrobenzyl，ONB）、香豆素（coumarin，CM）等。光裂解基團可以影響高聚物的親疏水性、降解性等。

 

ONB及其衍生物是最常見的光裂解型基團。NB光降解過程可以通過紫外光輻照實現(xiàn)，但是光解后產(chǎn)生的副產(chǎn)物硝基苯甲醛有一定毒性[2, 32-33]。由于ONB吸收波長小于300 nm，CM吸收波長為310nm，均為紫外光，而紫外光穿透組織能力較差，為了能在生物體中應(yīng)用，目前主要通過對ONB和CM分子上的芳香基團進行修飾，使衍生化后的產(chǎn)物光解波長紅移。

 

1.3 光交聯(lián)型生物材料

 

在紫外光或可見光照射下，光交聯(lián)分子發(fā)生分子內(nèi)或分子間交聯(lián)。通過光交聯(lián)，可以穩(wěn)定高聚物結(jié)構(gòu)。光交聯(lián)基團有CM及其衍生物、肉桂酸酯（cinnamic ester）、蒽（anthracene）等。這些基團在不同波長范圍內(nèi)的光照下，可發(fā)生光二聚可逆反應(yīng)。

 

1.3.1 香豆素

 

CM基團能引起可逆的光誘導(dǎo)的二聚反應(yīng)。在波長大于300 nm的紫外光照射下，通過[2+2]環(huán)加成反應(yīng)形成環(huán)丁烷的二聚體；當(dāng)波長小于260 nm的光照條件下，二聚體中的環(huán)丁烷斷裂，解交聯(lián)，形成兩個CM基團。由于光二聚反應(yīng)的可逆性，CM基團常被引入材料中作為可逆交聯(lián)點[34-35]。

 

1.3.2 肉桂酸酯

 

肉桂酸通過[2+2]光致環(huán)化加成反應(yīng)生成它的二聚體2, 4-二苯環(huán)丁烷二羧酸。在高溫和很寬的紫外光波長范圍內(nèi)，2, 4-二苯環(huán)丁烷二羧酸穩(wěn)定；當(dāng)波長小于260 nm，2, 4-二苯環(huán)丁烷二羧酸不穩(wěn)定，會恢復(fù)到肉桂酸[36]。

 

1.3.3 蒽

 

蒽是由3個苯環(huán)稠化而成，易在9, 10位發(fā)生加成和取代反應(yīng)。在長波紫外光（300~400 nm）照射下，蒽以[4+4]環(huán)加成方式形成光二聚體；在250~290 nm波長下或加熱條件下，可以發(fā)生逆[4+4]反應(yīng)重新生成蒽[37]。

 

2 光響應(yīng)生物材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用

 

由于光敏基團的多樣性和靈活性，被廣泛應(yīng)用在藥物控釋系統(tǒng)、生物傳感器、熒光探針及組織工程支架等生物醫(yī)藥領(lǐng)域中，用于生物醫(yī)用材料的構(gòu)建。本部分將重點介紹光響應(yīng)生物材料在藥物控釋系統(tǒng)和組織工程支架中的應(yīng)用。

 

2.1 藥物控釋系統(tǒng)

 

藥物的靶向輸送效率對疾病的治療和減少不良反應(yīng)至關(guān)重要。將藥物分子負載到藥物載體上，可以改善藥物的水溶性差、有組織或粘膜刺激等缺點，解決藥物代謝動力學(xué)中藥物半衰期過短或過長等問題。光響應(yīng)藥物控釋系統(tǒng)就是將藥物包埋在結(jié)合有光敏基團的載體上，在光的作用下，分子結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變使藥物定時、定向釋放出來，實現(xiàn)藥物在時間、部位和劑量上的精準控制。藥物載體在控釋制劑的研究中起到非常重要的作用，膠束、樹枝狀聚合物、微凝膠、水凝膠和中空介孔納米粒子等可以作為光響應(yīng)藥物控釋載體。

 

聚合物膠束是兩親性聚合物，能夠自組裝形成具有核/殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，表面具有親水性，核內(nèi)部具有疏水性，可以包裹藥物、蛋白和DNA。通過改變膠束的粒徑和表面特征，可以延長其在血液中的循環(huán)時間。光響應(yīng)聚合物膠束是非常好的藥物載體，具有載藥能力強、穩(wěn)定性好、生物相容性好的優(yōu)點。在光輻照下，膠束因為親/疏水平衡被打破，使其交聯(lián)度改變或者降解，從而控制藥物的釋放[38]。Yan[39]制備了甲氧基聚乙二醇-聚γ-肉桂酸-L-谷氨酸[mPEG-poly（γ-cinnamyl-L-glutamate），mPEG-b-PCLG]嵌段共聚物，該聚合物在水溶液中自組裝成膠束，由疏水的PCLG核和親水的mPEG殼組成。在254 nm的光照下，含肉桂基的嵌段共聚物膠束發(fā)生光交聯(lián)。將紫杉醇負載在膠束上，體外紫杉醇釋放實驗表明，藥物在交聯(lián)的膠束上釋放速率比非交聯(lián)的慢，避免了由藥物突釋引起的人體毒副作用或過敏反應(yīng)。通過改變光輻照時間或光強度來調(diào)控聚合物膠束的交聯(lián)度，從而影響藥物的負載和釋放，由此為設(shè)計和構(gòu)建具有良好藥物緩釋能力的藥物載體系統(tǒng)提供了可能性。

 

樹枝狀聚合物（dendrimer），因其具有樹枝狀的分支結(jié)構(gòu)而得名，近年來，關(guān)于其靶向給藥的研究日益增多。光響應(yīng)樹枝狀聚合物就是通過光的控制，將負載在樹枝狀聚合物上的藥物在指定部位或者按照一定的釋放模式釋放出來。Choi團隊[40]構(gòu)建了葉酸受體介導(dǎo)的阿霉素-樹枝狀聚合物光響應(yīng)抗癌藥物控釋系統(tǒng)。它以O(shè)NB作為連接物，將抗癌藥阿霉素共價結(jié)合到以葉酸為靶向的第五代聚酰胺胺（polyamidoamine，PAMAM）樹狀聚合物上。這種靶向藥物控釋系統(tǒng)通過葉酸與腫瘤細胞表面過度表達的葉酸受體特異性結(jié)合，將該藥物控釋系統(tǒng)引入病變細胞中，然后在紫外光輻照下，ONB發(fā)生裂解，使得阿霉素解離出來作用于腫瘤細胞。

 

聚合物水凝膠具有在水中溶脹，并保持大量水分而不溶解的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性。水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)可以包埋不同的藥物。光響應(yīng)水凝膠通過光敏基團的異構(gòu)化，改變凝膠親疏水性，調(diào)節(jié)凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變。光響應(yīng)水凝膠的凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變被用來控制藥物釋放[41-43]。Peng等[44]將修飾有AZO的葡聚糖與修飾有環(huán)糊精的葡聚糖凝膠混合形成凝膠，在紫外光照射下，凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)因為AZO的異構(gòu)化發(fā)生解離，凝膠轉(zhuǎn)變成溶膠。這種凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變也可用于蛋白質(zhì)控釋研究中。

 

中空介孔二氧化硅納米粒子具有良好的生物相容性、單分散性和高的藥物負載能力，是非常好的藥物載體[45-46]。Lu等[47]制備了以CM衍生物作為近紅外光敏感基團，接枝葉酸后得到具有葉酸靶向基團的兩親性聚合物。通過自組裝方法將兩親性聚合物包裹在十八烷基鏈修飾的中空介孔二氧化硅納米粒子上。在800 nm近紅外光照射下，由于外層光敏感的聚合物降解，負載的阿霉素會從納米粒子中釋放出來，藥物釋放速率可以通過輻照時間和光能量調(diào)控。藥物控釋系統(tǒng)上的葉酸幫助靶向識別由于內(nèi)吞作用過度表達葉酸受體的癌細胞，同時CM衍生物的強熒光可以追蹤藥物輸送。

 

另外，含光敏基團的分子與藥物形成光控主客體，也可應(yīng)用于藥物控釋。環(huán)糊精作為一類大環(huán)化合物，一直以來受到科研工作者的青睞和關(guān)注。它具有制備簡單、優(yōu)異的負載疏水性藥物能力及良好的生物相容性等優(yōu)勢，在超分子化學(xué)、催化、生物醫(yī)藥和智能材料等眾多領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。然而，傳統(tǒng)的環(huán)糊精及其衍生物普遍缺乏可調(diào)控的智能響應(yīng)性，從而在一定程度上限制了環(huán)糊精的應(yīng)用。研究者[48-49]發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精和AZO是一對很好的光控主客體分子，反式構(gòu)型的AZO和環(huán)糊精可以相互識別形成水溶性的包合物，而順式AZO則不能。AZO反式-順式轉(zhuǎn)變，可以導(dǎo)致環(huán)糊精和AZO主客體分子解離。利用糊精和AZO主-客體的識別作用，研究者[50]設(shè)計了含有AZO的多肽藥物和β環(huán)糊精四臂聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）基水凝膠在365 nm輻照下調(diào)節(jié)藥物釋放。

 

2.2 組織工程支架

 

機體內(nèi)細胞處在動態(tài)及復(fù)雜的微環(huán)境中，細胞外基質(zhì)作為支架，給細胞的粘附、遷移和增殖提供了必要的機械支撐，同時也控制著細胞活性因子的釋放。如何模擬天然細胞外基質(zhì)的微環(huán)境，設(shè)計出用于調(diào)控細胞粘附、遷移的支架材料是目前組織工程領(lǐng)域的研究熱點之一。支架材料的化學(xué)組成、力學(xué)性能、微觀結(jié)構(gòu)和降解性能對細胞的形態(tài)和分化有著重要的影響。光響應(yīng)水凝膠是一種非常有潛力的組織工程支架材料，它具有三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將分子配體或細胞包埋，模仿天然細胞外基質(zhì)的微環(huán)境。通過光交聯(lián)和聚合改善水凝膠的機械性能，穩(wěn)定水凝膠網(wǎng)絡(luò)。光裂解基團的存在也可以增加水凝膠的降解性能。光異構(gòu)基團可以控制細胞的粘附和脫離。在光的控制下，通過改變材料的交聯(lián)度、孔密度和孔徑、降解性、機械性能和分子配體濃度，從而實現(xiàn)對細胞的調(diào)控[51]。

 

細胞功能與支架材料的黏彈性有關(guān)。Kloxin等[52]合成了由ONB交聯(lián)形成的PEG基水凝膠，在細胞存在下通過光降解過程，10 min完全降解。降解速率可以通過輻照波長和強度精確控制。將人間充質(zhì)干細胞包埋在水凝膠中，通過光降解過程降低交聯(lián)密度，凝膠變軟，細胞從最初的圓形變成更分散形貌，而細胞活力未受到影響。

 

Anseth等[53]設(shè)計了含有AZO基團的PEG水凝膠，在不同波長的光照下，AZO基團異構(gòu)化，水凝膠的剛性和柔性發(fā)生可逆性變化，影響細胞的粘附性和生長。DeForest和Anseth[54]將硝基芐基結(jié)合在精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）配體上，制備具有光裂解性能的多肽，再將其與PEG水凝膠共聚。通過光照，硝基芐基基團斷裂，使接到凝膠上的RGD暴露出來，定向誘導(dǎo)鼠胚胎成纖維細胞NIH 3T3向照射區(qū)域遷移生長。

 

Kasko等[55]設(shè)計了一系列含有ONB基團的水凝膠。在相同的光照條件下，它們的降解速率不同。將綠色熒光蛋白表達的人間充質(zhì)干細胞和紅色熒光蛋白表達的人間充質(zhì)干細胞，分別包埋在降解速率不同的凝膠中，在同一光源照射下實現(xiàn)不同細胞的釋放。該研究對于需要多細胞修復(fù)的復(fù)雜組織非常有意義。

 

3 光響應(yīng)生物材料在臨床轉(zhuǎn)化上存在的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向

 

用于醫(yī)療領(lǐng)域的光響應(yīng)生物材料應(yīng)滿足以下條件：1）材料合成路線應(yīng)容易獲得，且穩(wěn)健、可控、可工業(yè)化；2）材料的化學(xué)和機械性能穩(wěn)定；3）光誘導(dǎo)的反應(yīng)應(yīng)在水相條件下迅速進行，使用盡可能低的輻射能，避免給周圍細胞和組織帶來傷害；4）應(yīng)具有良好的生物相容性，盡可能減少或除材料合成過程中使用的潛在毒性成分，如有機溶劑、催化劑等；5）光化學(xué)反應(yīng)后產(chǎn)生的副產(chǎn)物應(yīng)是生物可降解或者可以通過正常的新陳代謝被機體吸收或排出體外。

 

盡管近年來光響應(yīng)生物材料基礎(chǔ)理論研究已經(jīng)取得了巨大進展，但是在臨床轉(zhuǎn)化中仍存在很大的挑戰(zhàn)。原因在于：目前，大多數(shù)光敏基團主要采用的是紫外光或可見光激發(fā)，但是這兩類光源穿透人體組織的程度有限，而且紫外光對于健康組織和細胞是有害的，限制了光響應(yīng)生物材料在機體組織中的應(yīng)用。有些光敏基團生物相容性存在問題，比如AZO，它被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)列入三類致癌物清單[56]，限制了它們在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用。

 

為了推動光響應(yīng)材料在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，研究者目前主要通過取代基改性，即在分子中引入不同的官能團或者增加發(fā)色團的共軛度，使材料的吸收波長紅移；或者將光響應(yīng)材料與具有上轉(zhuǎn)換功能的鑭系元素納米顆粒結(jié)合，利用上轉(zhuǎn)換粒子將吸收的紅外光轉(zhuǎn)化成紫外光，引發(fā)材料光響應(yīng)反應(yīng)。但是這些方法都存在著量子效率低或生物相容性的問題。未來如果能在新材料研發(fā)上有所突破，制備出對組織穿透性深、損害小的近紅外光響應(yīng)的生物材料或者兼具對多種刺激如光、pH、酶等有響應(yīng)的生物材料，相信會給光響應(yīng)生物材料在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用帶來更大希望。

 

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