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pH敏感性生物醫(yī)用材料是隨著外界pH的變化而產(chǎn)生自身體積、形態(tài)改變或發(fā)生化學(xué)鍵斷裂的一類材料。其分子內(nèi)部一般都包括對(duì)H+或OH-敏感的基團(tuán)，使其能夠隨著外界pH的變化而產(chǎn)生聚合物分子內(nèi)或分子間作用力的變化，從而表現(xiàn)出宏觀上各種性質(zhì)的改變，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疾病治療過(guò)程中藥物載體的控制釋放或者靶向給藥的作用[1]。一些pH敏感性生物材料具有良好的生物降解性，可減少毒副作用，增加藥物靶向性及給藥部位的濃度，提高藥物生物利用度，在口服給藥系統(tǒng)和腫瘤靶向系統(tǒng)中已取得一定成果，但現(xiàn)在大多研究還停留在試驗(yàn)階段。本文梳理了常見pH敏感性生物材料（包括pH敏感性脂質(zhì)體、pH敏感性水凝膠、pH敏感性膠束、pH敏感性復(fù)合材料）的定義、作用機(jī)理以及在藥物研究中的應(yīng)用，并討論其未來(lái)的研究方向與面臨的挑戰(zhàn)，期望早日實(shí)現(xiàn)真正的產(chǎn)品化和臨床化。

 

1 pH敏感性脂質(zhì)體

 

1.1 pH敏感性脂質(zhì)體的定義

 

脂質(zhì)體在藥物傳遞系統(tǒng)中常作為如藥物/抗原/DNA和/或診斷材料的控制和靶向遞送等的藥物載體。其大小易被優(yōu)化，以便穿過(guò)細(xì)胞間隙進(jìn)入細(xì)胞基質(zhì)，并通過(guò)內(nèi)吞/吞噬作用有效地吸收藥物。此外，其表面可以配備親水聚合物如聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），以盡量減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial system，RES）的識(shí)別與吸收，從而通過(guò)高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR），在腫瘤組織中具有更長(zhǎng)的被動(dòng)積累循環(huán)時(shí)間[2-3]。經(jīng)過(guò)表面修飾的靶向脂質(zhì)體能夠繞過(guò)生物環(huán)境施加的屏障，甚至達(dá)到細(xì)胞和亞細(xì)胞水平[4]。利用位點(diǎn)定向配體，對(duì)其表面進(jìn)行修飾為靶向脂質(zhì)體藥物傳遞提供了途經(jīng)。而專門設(shè)計(jì)可以控制其內(nèi)容物釋放的脂質(zhì)體來(lái)響應(yīng)內(nèi)部環(huán)境的酸性pH值，即為pH敏感性脂質(zhì)體（pH-sensitive liposomes）[5]。

 

pH敏感性藥物給藥的概念是1980年提出的[6]。此后研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞外環(huán)境等不同位置pH值的改變，有利于設(shè)計(jì)針對(duì)特定癌細(xì)胞靶向的pH敏感性脂質(zhì)體，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)藥物快速釋放，位點(diǎn)定向配體在pH敏感性脂質(zhì)體上的錨定通過(guò)靶向藥物傳遞增強(qiáng)了這種作用[9-10]。此外，pH敏感性脂質(zhì)體能夠相互作用，促進(jìn)膜融合或增強(qiáng)其不穩(wěn)定性，從而有效地將包封物釋放到細(xì)胞胞漿中。pH敏感性脂質(zhì)體在細(xì)胞內(nèi)傳遞藥物是克服多藥耐藥的有效手段[11]。

 

1.2 pH敏感性脂質(zhì)體的作用機(jī)理

 

pH敏感性脂質(zhì)體又稱酸敏脂質(zhì)體。磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine，PE）[12]是脂質(zhì)體中常用的組分，其水化程度最低，與相應(yīng)的烴鏈相比首端基團(tuán)較小。盡管存在層狀相，但其呈錐狀結(jié)構(gòu)。由于極性首端基團(tuán)的胺基與磷酸基的相互作用，錐狀有利于在相變溫度以上形成倒六角形相。當(dāng)在PE中插入含有可質(zhì)子化酸性基團(tuán)的兩親性分子時(shí)，它會(huì)在生理pH值下形成穩(wěn)定的雙層結(jié)構(gòu)；但在低pH時(shí)，兩親體的酸性基團(tuán)質(zhì)子化導(dǎo)致脂質(zhì)體的不穩(wěn)定，pH敏感性脂質(zhì)體會(huì)迅速失穩(wěn)，脂肪酸羧基會(huì)發(fā)生質(zhì)子化，從而導(dǎo)致形成六角相。因此，選擇pH敏感的脂質(zhì)和兩親性穩(wěn)定劑，以形成穩(wěn)定的pH敏感脂質(zhì)體，需要確定細(xì)胞內(nèi)化程度、融合能力、pH敏感性和生物液體中的穩(wěn)定性等性質(zhì)。二油?；字Ｒ掖及罚―ioleoyl Phosphoethanolamine，DOPE）是pH敏感性脂質(zhì)體的關(guān)鍵成分之一。含有磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿和膽甾醇基半胱氨酸復(fù)合物的脂質(zhì)體，當(dāng)在酸性核內(nèi)體中孵育培養(yǎng)，由于DOPE的存在而失去穩(wěn)定性。這是由于在酸性條件下帶有DOPE的低水合極性首端基團(tuán)轉(zhuǎn)化為六角形倒置相位，進(jìn)而形成非層狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而失去穩(wěn)定性。

 

有一些帶有負(fù)電荷的脂質(zhì)體如二油?；蚜字―ioleoyl Phosphatidylcholine，DOPC）也可用于誘導(dǎo)pH敏感性。這些脂質(zhì)體在體內(nèi)酸化時(shí)被中和導(dǎo)致失穩(wěn)，促使脂質(zhì)體膜和核內(nèi)體膜相互融合，能夠快速將藥物從脂質(zhì)體中釋放出來(lái)[13-14]；而在正常組織部位的膜破裂較慢，使藥物釋放緩慢，從而使藥物大量地聚集在腫瘤部位，既實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)靶向作用又控制藥物釋放。

 

人體的病理組織（如在腫瘤間質(zhì)液、局部缺血區(qū)域以及被感染或有炎癥的區(qū)域），pH常為5.0~6.5，明顯比周圍正常組織偏低，出現(xiàn)異常酸化。對(duì)于這些部位，由于pH敏感性脂質(zhì)體會(huì)被RES的吞噬細(xì)胞識(shí)別和隔離，應(yīng)用會(huì)受到限制，使其作為載體的半衰期很短。為避免此影響，有研究[15]建議將聚乙二醇磷脂交聯(lián)在脂質(zhì)體膜上，使pH敏感性脂質(zhì)體一定程度上避免溶酶體降解并增加包封物攝取量和穩(wěn)定性，有效地將包封物轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，可獲得比非pH敏感性脂質(zhì)體更好的轉(zhuǎn)運(yùn)效果。

 

1.3 pH敏感性脂質(zhì)體的應(yīng)用

 

pH敏感性脂質(zhì)體已被應(yīng)用于包括化療在內(nèi)的藥物傳遞中。Karanth H等[16]研究出一種藥物載體，能夠通過(guò)EPR效應(yīng)而在腫瘤區(qū)域自發(fā)積累。這些脂質(zhì)體表面同時(shí)攜帶著細(xì)胞穿透肽，如轉(zhuǎn)錄反激活肽（TATp）片段和保護(hù)性PEG鏈。聚乙二醇化的脂質(zhì)體通過(guò)EPR效應(yīng)在靶細(xì)胞中積累，但在“酸化”的腫瘤缺血組織中，由于pH誘導(dǎo)的水解作用降低而失去了PEG層，并通過(guò)現(xiàn)已暴露的TATp片段滲透到細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮作用[17]。

 

在免疫治療中，pH敏感性脂質(zhì)體常用來(lái)傳遞治療性高分子。脂質(zhì)體藥物在目標(biāo)組織中的積累可以通過(guò)連接配體來(lái)改善。配體能夠識(shí)別和結(jié)合受體存在于細(xì)胞，而抗體及其片段可以很容易地錨定在脂質(zhì)體表面，而不改變脂質(zhì)體的完整性和抗體特性。單克隆抗體誘導(dǎo)的免疫脂質(zhì)體有望成為腫瘤靶向藥物傳遞的載體[18]。Kim等[19]利用表皮生長(zhǎng)因子受體抗體（epidermal growth factor receptor，EGFR）開發(fā)了長(zhǎng)循環(huán)pH敏感性脂質(zhì)體，并在A549細(xì)胞和BALB/c-nu/nu小鼠腫瘤模型上進(jìn)行了試驗(yàn)。開發(fā)的制劑為EGFR抗體過(guò)表達(dá)的腫瘤提供了高效和靶向的吉西他濱遞送。

 

pH敏感性脂質(zhì)體是開發(fā)熱激動(dòng)劑和多模態(tài)成像探針的理想選擇。當(dāng)pH發(fā)生變化時(shí)，它們會(huì)釋放出被捕獲的成像探針/放射性試劑，這些變化通常在幾種疾?。ㄈ缒[瘤）早期無(wú)癥狀期就被發(fā)現(xiàn)。有研究[20]報(bào)道，帶有99mTc的pH敏感性脂質(zhì)體在荷瘤小鼠體內(nèi)的閃爍成像現(xiàn)象，這個(gè)系統(tǒng)在腫瘤組織中有較高的蓄積性，可以作為一種潛在的腫瘤藥物診斷方法。

 

目前，也有些pH敏感性脂質(zhì)體作為治療性和預(yù)防性疫苗載體的研究。這些脂質(zhì)體主要被用于傳遞小肽以產(chǎn)生有效免疫反應(yīng)并降低其毒性。Chang等[21]通過(guò)將T淋巴細(xì)胞（CTL）表位包封到pH敏感性脂質(zhì)體中，成功地將其傳遞給靶細(xì)胞，CTL表位被轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER），可以與一類主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）相關(guān)聯(lián)。Lee等[22]研究了包覆熒光素異硫氰酸酯（FITC）共軛H-2Kb CTL表位的pH敏感性脂質(zhì)體的免疫潛力，免疫治療3天后，pH敏感性脂質(zhì)體對(duì)遞呈的抗原產(chǎn)生顯著的CTL活性，這表明pH敏感性脂質(zhì)體是一種強(qiáng)肽佐劑，可用于開發(fā)治療性或預(yù)防性疫苗的肽傳遞。

 

2 pH敏感性水凝膠

 

2.1 pH敏感性水凝膠的定義

 

水凝膠是由交聯(lián)成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的聚合物材料構(gòu)成[23-24]。水凝膠的聚合物鏈上存在有大量親水基團(tuán)，如-NH2、-OH、-COOH、-SO3等，隨著毛細(xì)管作用和滲透壓的增大，水凝膠由于其聚合物鏈之間的交聯(lián)，在周圍介質(zhì)中不易溶解。水凝膠中的交聯(lián)可以是物理性的或化學(xué)性的。物理性交聯(lián)是其聚合物鏈上極性基團(tuán)之間的二級(jí)氫鍵形成的，而化學(xué)性交聯(lián)是通過(guò)特殊的交聯(lián)劑促進(jìn)聚合物鏈上不同的官能團(tuán)之間的共價(jià)鍵形成的。物理性交聯(lián)及化學(xué)性交聯(lián)如圖 1所示[25]。

 

  a.水凝膠結(jié)構(gòu)；b.物理性交聯(lián)水凝膠結(jié)構(gòu)；c.化學(xué)性交聯(lián)水凝膠結(jié)構(gòu)。

圖 1 水凝膠的物理性與化學(xué)性交聯(lián)結(jié)構(gòu)示意圖  

 

此外，水凝膠上的親水性基團(tuán)可以和不同的生物組織形成非共價(jià)鍵。這些結(jié)構(gòu)上的優(yōu)勢(shì)可以在鏈與鏈之間的間隙中吸收并保持大量的水分，即使是在壓力作用下被吸收的溶液也不能從溶脹的水凝膠中去除。水凝膠另一個(gè)特性是對(duì)不同刺激的可逆反應(yīng)，如光、pH、溫度、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、溶液離子強(qiáng)度、氧化還原和生物分子等，這使得它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)的廣泛應(yīng)用中特別重要。刺激反應(yīng)型水凝膠在一定的刺激下導(dǎo)致體積相變時(shí)，會(huì)發(fā)生突然的收縮和膨脹。在刺激反應(yīng)型水凝膠中，pH敏感性水凝膠是研究最多的水凝膠。

 

2.2 pH敏感性水凝膠的作用機(jī)理

 

pH敏感性水凝膠溶脹是由于其帶有帶電荷的懸垂基團(tuán)，受到離子電荷、可電離基團(tuán)的pKa或pKb值、電離程度、親水性、聚合物濃度、溶脹介質(zhì)的pH等因素控制。其中，控制pH敏感性水凝膠性能的關(guān)鍵因素主要包括：1）組成水凝膠的聚合物的性質(zhì)，如交聯(lián)密度、親水性、疏水性、濃度、離子電荷、酸性懸垂基團(tuán)的pKa值或堿性懸垂基團(tuán)的pKb值；2）溶脹介質(zhì)的性質(zhì)，如離子強(qiáng)度、pH值和反離子等[26]。水凝膠聚合物鏈上酸性或堿性基團(tuán)的溶脹作用取決于周圍介質(zhì)相對(duì)其各自pKa和pKb值的pH值。一方面，帶有陰離子懸垂基團(tuán)（如羧基等）時(shí)，當(dāng)周圍介質(zhì)的pH值大于聚合物鏈上酸性基團(tuán)的pKa值時(shí)，酸性基團(tuán)的電離作用導(dǎo)致聚合物鏈上產(chǎn)生固定的負(fù)電荷和溶液中流動(dòng)的正電荷。因此，水凝膠的親水性增加，固定負(fù)電荷的數(shù)量增加，導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)膨脹的鏈之間的靜電斥力增加，反之亦然（當(dāng)pH值小于pKa時(shí)）。另一方面，當(dāng)帶有陽(yáng)離子懸垂基團(tuán)（如氨基等）時(shí)，如果周圍介質(zhì)的pH值小于懸垂基團(tuán)的pKb值，懸垂基團(tuán)發(fā)生電離質(zhì)子化，導(dǎo)致聚合物鏈上固定的正電荷增加，溶液中流動(dòng)的負(fù)電荷增加。由于聚合物鏈親水性質(zhì)的增加、固定正電荷的數(shù)量增加，鏈與鏈之間的靜電斥力導(dǎo)致了膨脹。當(dāng)pH值大于pKb時(shí)，反之亦然[27-28]。pH敏感性水凝膠的一般機(jī)制如圖 2所示[25]。

a.水凝膠酸性或堿性基團(tuán)基于pH質(zhì)子化膨脹；b. pH敏感性膨脹和藥物釋放機(jī)制。

圖 2 pH敏感性水凝膠的一般作用機(jī)制示意圖

 

陽(yáng)離子水凝膠如殼聚糖（CS）和聚亞胺（乙烯亞胺），由于氨基/亞胺基團(tuán)的質(zhì)子化，帶正電荷的分子在聚合物鏈上引起排斥，而在低pH（酸性介質(zhì)）下膨脹。這些類型的水凝膠可以用于藥物（抗生素）輸送到胃潰瘍或作為載體的注射藥物輸送系統(tǒng)。而像陰離子水凝膠在較高的pH值（堿性介質(zhì)）下，由于酸性基團(tuán)的電離，聚合物鏈上的帶負(fù)電荷的懸垂基團(tuán)之間會(huì)引起排斥，導(dǎo)致膨脹。這種性質(zhì)的水凝膠可用于pH 7.4的腸內(nèi)給藥[29]。

 

2.3 pH敏感性水凝膠的應(yīng)用

 

pH敏感性水凝膠已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其是利用胃腸道pH變化進(jìn)行藥物傳遞的應(yīng)用。由于載體對(duì)特定刺激如溫度、pH等的敏感性，口服給藥是將治療藥物送到選定部位的主要途徑。胃腸道pH梯度變化較大，口腔唾液pH范圍為6.7~7.3[30]，胃的pH范圍為1.0~3.0，腸的pH范圍為5.0~8.0，這些可以作為pH敏感性水凝膠用于藥物傳遞的刺激因素。以CS為基礎(chǔ)的水凝膠根據(jù)身體病變部位pH值不同，在胃癌、胃炎和胃十二指腸潰瘍等治療中具有不同的局部釋放作用。ElMahrouk等[31]制備了pH敏感性殼聚糖基水凝膠，與負(fù)載甲硝唑的三聚磷酸鹽交聯(lián)，用于清除胃中的幽門螺桿菌，制備的水凝膠在胃液pH值下比在腸液pH值下具有更高的溶脹度和更大的釋藥量。Risbud等[32]制備了由CS與聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）組成的pH敏感性水凝膠，PVP與戊二醛交聯(lián)，用于胃靶向釋放抗生素。

 

另外，CS及其衍生物和其共混物被用作藥物載體[33]來(lái)延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)停留時(shí)間和延長(zhǎng)藥物的緩釋時(shí)間。Kumar等[34]制備了用于克拉霉素胃靶向給藥的pH敏感性水凝膠，以過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑與乙烯基吡咯烷酮共混，以戊二醛和N, N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，采用自由基聚合法以丙烯酸為原料來(lái)接枝CS?？梢园l(fā)現(xiàn)，這些共價(jià)交聯(lián)水凝膠在胃環(huán)境中對(duì)pH值敏感，由于一個(gè)氨基的質(zhì)子化達(dá)到了靶向緩釋，所以在低pH值下，它們表現(xiàn)出最大的腫脹和藥物釋放。引入丙烯酸作為接枝劑目的是為了控制腫脹（避免爆裂釋放），實(shí)現(xiàn)抗生素的持續(xù)釋放。

 

盡管pH敏感性水凝膠已經(jīng)在從藥物傳遞到組織工程的各領(lǐng)域得到了應(yīng)用，但開發(fā)一種能在酸性和堿性條件下以理想方式發(fā)揮作用的水凝膠仍面臨挑戰(zhàn)。同時(shí)，在組織工程應(yīng)用中，對(duì)可在一定時(shí)間內(nèi)降解的水凝膠的開發(fā)也提出了很高的要求。因?yàn)樵诮M織再生過(guò)程中，液體的吸收是一個(gè)關(guān)鍵因素，溶脹行為對(duì)水凝膠非常重要。然而，由于溶液的吸收，一些水凝膠失去了它們的機(jī)械強(qiáng)度。為了克服這一缺點(diǎn)，研究人員正致力于通過(guò)接枝或單體共聚來(lái)合成新的聚合物，同時(shí)發(fā)現(xiàn)新的無(wú)毒交聯(lián)劑。這些新的合成方法將使水凝膠具有全面、無(wú)毒、生物相容性和生物降解性，具有高的載藥量/包封效率和對(duì)刺激的快速反應(yīng)。

 

3 pH敏感性膠束

 

3.1 pH敏感性膠束的定義

 

聚合物膠束可以用于抗腫瘤藥物的傳遞和控制釋放，從而提高藥物的療效并減少副作用[35-36]。多數(shù)腫瘤病理特征不同于正常組織器官，如腫瘤血管生長(zhǎng)迅速、結(jié)構(gòu)完整性差，缺乏腫瘤組織淋巴回流系統(tǒng)，存在有大量腫瘤血管通透性因子[37]。值得注意的是，生長(zhǎng)中的實(shí)體瘤血管通透性增加，孔徑為200~780 nm，而載藥納米顆粒足夠?。ㄒ话阍?0~500 nm），可以通過(guò)這些孔隙從血液到腫瘤間質(zhì)內(nèi)[38]。納米聚合物膠束通過(guò)EPR效應(yīng)將抗腫瘤藥物傳遞和積累到腫瘤組織，實(shí)現(xiàn)有效的靶向給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems，TDDS）[39]。然而，聚合物藥物在到達(dá)腫瘤部位前釋放過(guò)快會(huì)引起毒副作用，降低靶區(qū)藥物濃度；而釋放過(guò)慢會(huì)降低靶區(qū)藥物療效，增加腫瘤細(xì)胞的耐藥性。為了克服這些障礙，研究設(shè)計(jì)對(duì)環(huán)境敏感的聚合物，可以響應(yīng)和感知外源性刺激（光、溫度、超聲波等）或腫瘤微環(huán)境刺激物（pH、酶活性、氧化還原特性），來(lái)觸發(fā)藥物釋放[40]。在這些刺激反應(yīng)系統(tǒng)中，pH敏感性膠束是目前藥物傳遞系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)。pH敏感性膠束是由兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的聚合物膠束和可以對(duì)pH產(chǎn)生敏感性響應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)成，可以根據(jù)作用部位的酸堿敏感度進(jìn)行靶向治療，在一定程度上避免了膠束本身載藥效率低、聚合物與藥物相容性差、靶向性差及釋放速度難以控制的弊端[1]。

 

3.2 pH敏感性膠束的作用機(jī)理

 

pH敏感性膠束在藥物傳遞系統(tǒng)中的作用機(jī)制通常是以下兩種類型：

 

一種是在V型H+ ATP酶的活性下，通過(guò)內(nèi)吞作用結(jié)合的pH敏感納米載體形成明顯的酸化腔（pH 4.5~5.5）[41]。然后，酸敏材料可以捕獲質(zhì)子，引起氯離子流入，導(dǎo)致溶酶體滲透壓增加，最終溶酶體破裂，藥物和載體釋放到細(xì)胞質(zhì)（質(zhì)子海綿機(jī)制）。這種“內(nèi)溶酶體逃逸”現(xiàn)象可以避免溶酶體對(duì)內(nèi)容物的降解，提高生物利用度[42-43]。

 

另一種是相對(duì)于正常組織而言，腫瘤組織的酸性環(huán)境可以觸發(fā)pH敏感性膠束以低pH釋放包膜/結(jié)合藥物。腫瘤細(xì)胞即使在正常條件下也會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的乳酸，而實(shí)體腫瘤具有缺氧性，腫瘤細(xì)胞的能量主要來(lái)源于糖酵解，因此，腫瘤細(xì)胞糖酵解率高的特點(diǎn)是腫瘤pH值低的主要原因[44]。腫瘤組織間質(zhì)細(xì)胞呈弱酸性（pH＜7.0），而正常組織和血液細(xì)胞外pH值保持在7.2~7.4，這為pH敏感性膠束的開發(fā)和應(yīng)用提供了重要的理論基礎(chǔ)。pH敏感性膠束通過(guò)EPR效應(yīng)到達(dá)腫瘤部位，然后通過(guò)細(xì)胞內(nèi)化后的核內(nèi)體（pH 5.5~6.0）或溶酶體（pH 5.0）途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。在此過(guò)程中，pH值從正常生理狀態(tài)（pH 7.4）下降到pH 5.0左右[45]。到目前為止，已經(jīng)設(shè)計(jì)出多種pH敏感性膠束，藥物可以被物理封裝或與膠束發(fā)生化學(xué)偶聯(lián)。這些膠束在生理pH值保持穩(wěn)定，和水不溶性藥物封裝在疏水核心，在漫長(zhǎng)的體循環(huán)過(guò)程中并不泄露，但在低pH環(huán)境下會(huì)發(fā)生反應(yīng)（如核內(nèi)體）失去穩(wěn)定性，從而釋放藥物，以幫助實(shí)現(xiàn)所需的抗腫瘤效應(yīng)。

 

為了響應(yīng)腫瘤的酸性微環(huán)境，可以根據(jù)兩種主要形式設(shè)計(jì)聚合物膠束。一種是納米膠束材料由具有可電離化學(xué)基團(tuán)的聚合物組成，這些聚合物可以接受或貢獻(xiàn)質(zhì)子來(lái)響應(yīng)環(huán)境pH值的變化。這些可電離的陽(yáng)離子/陰離子聚合物在生理pH值下，仍然處于去質(zhì)子化/去離子狀態(tài)，導(dǎo)致聚合物在酸性pH值下質(zhì)子化或電荷反轉(zhuǎn)，引起結(jié)構(gòu)破壞從而特異性釋放包膜藥物[46]。第二種形式是利用酸不穩(wěn)定鍵增加細(xì)胞內(nèi)藥物釋放或核內(nèi)體逸出。藥物與聚合物之間或聚合物內(nèi)部的酸不穩(wěn)定鍵水解被認(rèn)為是一種很有前途的策略，通過(guò)在酸性pH下破壞酸不穩(wěn)定鍵將藥物遞送到腫瘤組織并釋放藥物[47]。

 

3.3 pH敏感性膠束的應(yīng)用

 

Gu等[48]基于三嵌段共聚物聚（乙二醇）-聚（組氨酸）-聚（L -丙交酯）的自組裝，開發(fā)了PEG-PH-PLLA納米粒子，將抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素（Doxorubicin，DOX）包埋在納米顆粒中。從理論上講，自組裝納米粒子可分為疏水PLLA段、pH敏感PH塊和親水PEG鏈三層。在不同的pH值下，PH層隨著質(zhì)子化/去質(zhì)子化而膨脹或收縮，以控制DOX的釋放。24.5 h后，pH 5.0中納米粒子的累積釋放速率接近80%，而pH 7.4中納米粒子的累積釋放速率小于40%。體外HepG2細(xì)胞的研究表明，載藥納米粒的抗腫瘤作用亦優(yōu)于游離載藥。

 

Zhong等[49]設(shè)計(jì)并制備了核內(nèi)pH敏感性紫杉醇（pachitaxel.Taxol，PTX）前藥膠束納米粒，并研究了其對(duì)人類癌細(xì)胞的體外生長(zhǎng)抑制作用。體外藥物釋放譜顯示，PTX前藥納米粒的藥物釋放具有高度的pH依賴性，其中，在37℃下作用48 h后，pH為5.0、6.0、7.4時(shí)，PTX前藥釋放率分別為86.9%、66.4%和29.0%。四唑鹽比色法檢測(cè)表明，和PTX耐藥的A549細(xì)胞一樣，這些pH敏感性PTX前體藥物納米粒子對(duì)于KB和HeLa細(xì)胞亦表現(xiàn)出較高的抗腫瘤效應(yīng)。

 

氯己定（Chlorhexidine，CHX）是陽(yáng)離子廣譜抗菌劑，一直應(yīng)用于牙科治療中，而在口腔中持續(xù)使用CHX會(huì)導(dǎo)致牙齒染色和味覺障礙。為了有必要減少CHX對(duì)口腔組織的毒副作用，Benoit等[50]開發(fā)了pH活化的陽(yáng)離子納米粒子，帶負(fù)電荷胞外多糖（Exopolysaccharides，EPS）具有優(yōu)異的吸附親和性，實(shí)現(xiàn)了在致齲生物膜微環(huán)境中靶向抗菌藥物的傳遞。Shi等[50]設(shè)計(jì)了一個(gè)高效的抗菌藥物傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用pH反應(yīng)性混合殼聚合物膠束。這些膠束在低pH條件下帶正電荷，以帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜為目標(biāo)，細(xì)胞膜隨后被細(xì)菌脂肪酶水解，膠囊藥物快速釋放。從以上研究可以得出，pH敏感的酸性不穩(wěn)定基團(tuán)聚合物納米載體可用于降低CHX的副作用，提高藥物的傳遞效率。

 

pH敏感性膠束因其具有對(duì)pH敏感的藥物釋放特性，在腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。為了進(jìn)一步完善pH敏感性膠束給藥系統(tǒng)，還需要進(jìn)一步系統(tǒng)研究其他因素，包括包封藥物的組成結(jié)構(gòu)、粒徑、Zeta電位、表面特性和性能。此外，pH敏感性的腫瘤靶向給藥系統(tǒng)也是一個(gè)重要的研究策略。雖然pH敏感性膠束給藥系統(tǒng)的開發(fā)還存在很多問題需要解決，但對(duì)于克服化療可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、提高治療效果具有不可忽視的作用，是腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的理想選擇。

 

4 pH敏感性復(fù)合材料

 

4.1 pH敏感性復(fù)合材料的定義

 

近年來(lái)，pH敏感性生物材料的研究熱點(diǎn)在于在pH敏感性高分子材料上引入其他材料來(lái)構(gòu)成復(fù)合材料，不僅可以利用引入部位特有的電磁學(xué)或光學(xué)性質(zhì)進(jìn)行載體靶向或成像研究，還可以利用藥物載體對(duì)于pH的敏感響應(yīng)，使其在特定的部位發(fā)揮相應(yīng)的藥物釋放作用[1, 51]。

 

4.2 pH敏感性復(fù)合材料的作用機(jī)理

 

pH敏感性復(fù)合材料由于引入的成分多種多樣，如無(wú)機(jī)磁性材料、熒光材料、熱敏材料等，其作用機(jī)理隨著其添加的復(fù)合材料的不同和需達(dá)到的效果而有所變化。如Guanghui Hou等[52]研制了一種二羥基苯基/肼雙官能化羥乙基殼聚糖（dihydroxyphenyl/hydrazide bifunctionalized hydroxyethyl chitosan，DHHC）-金納米棒（gold nanorod，GNR）偶聯(lián)物修飾的pH敏感性透明質(zhì)酸來(lái)實(shí)現(xiàn)乳腺癌光熱聯(lián)合化療。GNR作為最有效的光熱劑之一，縱向表面等離子體共振（LSPR）可調(diào)，且光熱轉(zhuǎn)換效率高。研究人員將阿霉素（Doxorubicin，DOX）通過(guò)不穩(wěn)定的聯(lián)氨酰亞胺（酰肼）連接到偶聯(lián)物上。負(fù)載的偶聯(lián)物在中性水溶液中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并表現(xiàn)出pH反應(yīng)性藥物釋放和表面電荷反轉(zhuǎn)行為。體外生物學(xué)研究表明，該結(jié)合物可被乳腺癌MCF-7細(xì)胞有效內(nèi)化，具有協(xié)同治療作用，在乳腺癌光熱聯(lián)合化療中具有巨大的應(yīng)用潛力。

 

4.3 pH敏感性復(fù)合材料的應(yīng)用

 

Beloqui等[53-54]采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]和聚甲基丙烯酸酯（ES100）制備了pH敏感的PLGA-ES100納米粒。釋藥結(jié)果表明，在pH較低的模擬胃液中PLGA-ES100納米粒釋藥受到抑制，而在腸液中釋藥迅速，這是由于ES100結(jié)構(gòu)中的羧基在偏堿性時(shí)發(fā)生去質(zhì)子化，致使ES100膨脹并溶解，促使包載其中的藥物迅速釋放，因此，PLGA-ES100納米粒用于口服給藥時(shí)，可將藥物特異性靶向于結(jié)腸部位。

 

Qingxuan Li等[55]采用CS、苯十二烷基二甲基溴化銨和鹽酸阿霉素3種不同的陽(yáng)離子制備了肝素基多離子復(fù)合物（heparin-based polyion complexes，HPICs）。它們的形態(tài)可以通過(guò)HPIC中肝素的含量進(jìn)行調(diào)節(jié)，并表現(xiàn)出pH敏感性分解。以乙酰肝素-苯并十二烷基二甲基溴化銨PIC為原料，將阿霉素包封在膠束和囊泡載體中，乙酰肝素-阿霉素PIC可直接作為藥物載體。這種藥物載體具有明顯的pH敏感性釋藥行為，且對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒性，該載體能夠?qū)⒖鼓[瘤藥物遞送到腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。這意味著HPIC在藥物載體的應(yīng)用上具有廣闊的前景。

 

Cunfeng Song等[56]合成了含有鏈內(nèi)交聯(lián)球粒和pH敏感的線性聚合物鏈的超細(xì)單鏈蝌蚪聚合物（single-chain tadpole polymers，SCTPs）。這些聚合物的自組裝依賴于線性聚合物鏈長(zhǎng)和聚合物組裝時(shí)的pH值。聚合物自組裝結(jié)構(gòu)的可逆性轉(zhuǎn)變對(duì)pH值的依賴性可以實(shí)現(xiàn)腫瘤組織深度穿透的可能性。研究結(jié)果表明，在體外腫瘤多細(xì)胞球體中確實(shí)存在pH依賴的深部組織穿透。此外，多蝌蚪組裝體（multi-tadpole assemblies，MTAs）可以穩(wěn)定地包封疏水分子，已用于PTX的包封，這些PTX/MTAs在4T1異種移植小鼠模型中顯示出良好的治療效果和生物安全性。創(chuàng)新多室聚合能夠隨著微環(huán)境的變化實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)相關(guān)的功能轉(zhuǎn)變，這對(duì)于豐富復(fù)雜生物制劑的設(shè)計(jì)具有極大的潛力。

 

當(dāng)疊加多種功能單元時(shí)，pH敏感性復(fù)合材料可能會(huì)因?yàn)楣δ軉挝槐舜酥g的相互干擾而導(dǎo)致其功效削弱或消失，這就需要進(jìn)行合理的選擇、修飾及整合，進(jìn)而制備出多種功能單元協(xié)同的復(fù)合材料來(lái)應(yīng)用于臨床。

 

5 結(jié)束語(yǔ)

 

目前，新型pH敏感性生物醫(yī)用材料有很多，研究也日益成熟。但大多研究還停留在試驗(yàn)階段，還存在很多問題尚未解決，例如一些pH敏感性材料的生物相容性、機(jī)械性能、生物降解性與有效性的協(xié)同作用、作為載體的生物醫(yī)用材料的藥物毒理學(xué)作用、包封率和聚合物選擇等。今后pH敏感性生物材料的研究面臨最大的挑戰(zhàn)即是選擇、修飾以及整合相應(yīng)材料，設(shè)計(jì)并制備出安全有效的pH敏感性生物醫(yī)用材料，解決由于不同生物材料結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而產(chǎn)生的技術(shù)難題，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)真正的產(chǎn)品化和臨床化。

 

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