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注：本文僅針對口服固體制劑一致性評價(jià)，從技術(shù)角度發(fā)言

自2015年起，口服固體制劑的一致性評價(jià)工作已經(jīng)開展了三年多，截至2019年10月22日，共有318個(gè)藥品（413個(gè)受理號）通過一致性評價(jià)[1]，其中口服固體制劑品種151個(gè)。在此基礎(chǔ)上，國家進(jìn)行的帶量采購工作也已大面積開展，2019年9月，4+7擴(kuò)圍的招標(biāo)中，重慶藥友的苯磺酸氨氯地平片以7分錢的價(jià)格中標(biāo)；而此前，苯磺酸氨氯地平的原研藥（絡(luò)活喜）市場零售價(jià)格約為4元/片。

如此大的降價(jià)幅度，多少會(huì)給使用者帶來心理上的疑問：“這么便宜的質(zhì)量不會(huì)有問題吧？”；即使是在業(yè)內(nèi)，也有多個(gè)不同的聲音：“你們做出來的，真的一致嗎？”。

一不一致臨床見，實(shí)戰(zhàn)已經(jīng)開始，拭目以待。

一致性評價(jià)開展以來，監(jiān)管部門為了嚴(yán)格控制藥品質(zhì)量，一直在強(qiáng)調(diào)：防止“’一致性評價(jià)’”變成‘一次性評價(jià)’”[2]。在2019年3月18日國家醫(yī)保局印發(fā)的文件《國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)工作監(jiān)測方案》也明確指出：“確保質(zhì)量......有條件地區(qū)可增加反映有效性的換藥人數(shù)及二次換藥相關(guān)指標(biāo)” [3]?？梢妵覍Ψ轮扑幤?，質(zhì)量上的監(jiān)管態(tài)度十分嚴(yán)格，如果仿制的品種不能在臨床上達(dá)到要求，還是會(huì)被原研替換回來。如若真有此事發(fā)生，那該品種的一致性評價(jià)真的成了一次性評價(jià)。

一致性評價(jià)通過的產(chǎn)品，是否存在著臨床上不盡如人意的可能？

筆者聽到過有的品種，實(shí)際上曲線對得并不好，但是BE通過了?，F(xiàn)在的問題是：那些曲線沒有對好，在81%和（或）124%通過的品種，是否有勇氣接受一次免費(fèi)的第二次BE？

實(shí)際上，對于仿制藥來講，臨床試驗(yàn)合格的難度，要低于BE試驗(yàn)合格的難度，因?yàn)樗幮W(xué)是間接數(shù)據(jù)，而藥動(dòng)學(xué)是直接數(shù)據(jù)；另外，藥效學(xué)的樣本量要高于藥動(dòng)學(xué)。正因?yàn)槿绱?，針對四類仿制藥，目前采用了BE數(shù)據(jù)作為臨床效果的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。筆者認(rèn)為，通常來講，BE通過了，臨床沒有問題；即使是擦邊過的藥物，臨床上也沒有問題。

那么，為什么曲線沒有對好，擦邊過的藥物，臨床上有不等效的風(fēng)險(xiǎn)呢？

現(xiàn)行的人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)方案，受試對象多為健康成年男性。此時(shí)，青壯年的體能，可能掩蓋仿制藥在體內(nèi)性質(zhì)上與參比制劑的一些差異。例如：體外研究中，仿制藥的崩解較參比慢，進(jìn)入體內(nèi)之后，由于青壯年的胃腸道蠕動(dòng)力量較強(qiáng)，這一差異被消除；因此，仿制藥在體內(nèi)達(dá)到了和參比一樣的崩解效果，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)一致?；蛘撸幏窖芯恐?，仿制藥的粒徑不等于參比制劑的粒徑，理論上二者吸收的程度將有區(qū)別；但是，由于青壯年的體能因素，可以在一定程度上消除這一差異（即使溶解速度慢也能快速吸收，如果不計(jì)Tmax，Cmax結(jié)果沒有問題）。

正如前述，青壯年的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，有掩蓋藥物品質(zhì)真相的可能。而假如真有此類問題，在老年群體的用藥過程中，將有所暴露。從這個(gè)角度來講，用于仿制制劑與參比制劑比較研究，老年人的血藥濃度曲線，才是“有區(qū)分力的藥動(dòng)學(xué)曲線”（呵呵，玩笑話，這是萬萬不可的） 。

因此，如果一個(gè)仿制產(chǎn)品與參比相似度并不理想，但使用青壯年進(jìn)行BE試驗(yàn)，假若結(jié)果是擦邊通過，在臨床使用中，由于給藥對象的不同，效果可能會(huì)有改變。盡管這種概率較低。

如何避免這一問題？請注意：作為仿制藥來講，不是要將年輕人體內(nèi)得到的數(shù)據(jù)平移到老年人身上，而是保證仿制的藥物和參比藥物在年輕人身上沒有差異，到了老年人身上，一樣沒有差異。老年群體的ADME另有專門的學(xué)科，但此文討論的，不是如何改善老年人體內(nèi)的藥物吸收，而是如何保證仿制藥和參比藥的一致。

說來說去，就是要保證仿制藥做的和參比越像越好。如果仿制藥和參比是一樣的，那么二者的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特性就應(yīng)該一樣。不管是肝腎功不全的群體，還是兒童群體，還是老年群體。

如何保證仿制和參比的相似？筆者之前曾撰文，指出了溶出曲線在仿制藥研究中的價(jià)值[4]。溶出曲線是保證仿制制劑與參比制劑相似的重要利器，甚至是與BE相關(guān)的體外研究的唯一利器。

仿制藥在多條有區(qū)分力的介質(zhì)中的溶出曲線，將在很高程度上表征這一品種與參比制劑的相似性。建立仿制制劑多條特征性的溶出曲線數(shù)據(jù)庫是有必要的，因?yàn)檫@些特征性的溶出曲線，將具有兩個(gè)重大作用：一方面可以保障研發(fā)的軌道，保證仿制出來的藥品與參比制劑的相似性，預(yù)防出現(xiàn)擦邊過BE的藥物臨床效果不佳的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，也為企業(yè)保障藥品質(zhì)量，減少批間差異，提供了良好的產(chǎn)品內(nèi)控方案。

是不是曲線對好了，體內(nèi)就肯定沒問題？換成老年人也沒有問題？不是（關(guān)于曲線比對成功，BE不一致的問題，筆者也曾撰文闡述[5]）。但是，可以這樣講，曲線比對成功的，比對得好的仿制藥，BE通過的概率就高；曲線比對得好通過一致性評價(jià)的藥物，變成一次性評價(jià)藥物的概率就低（經(jīng)過我們的努力，一致性變?yōu)橐淮涡缘母怕室呀?jīng)很低，曲線對好會(huì)更低?。?/span>。這句話筆者暫時(shí)沒有事實(shí)證據(jù)，但是，克隆動(dòng)物具有原來動(dòng)物一模一樣的生理特征，這是科學(xué)道理。

筆者認(rèn)為，對于口服固體制劑仿制藥的研發(fā)來講，以現(xiàn)有的研發(fā)能力，從研究的角度，以有關(guān)物質(zhì)為代表內(nèi)容的安全性研究，已經(jīng)足夠；而以臨床效果為內(nèi)容的有效性研究，尚任重而道遠(yuǎn)。

做好仿制藥是我們從業(yè)者的責(zé)任，一致性評價(jià)不可以變成一次性評價(jià)。如果真的變成了一次性評價(jià)，對國家的政策和醫(yī)保費(fèi)用是一種傷害；對于我們研發(fā)人員來講，是一種恥辱。

參考文獻(xiàn)

[1] 已通過一致性評價(jià)藥品完整清單，截至2019/10/22 . 醫(yī)藥魔方Info公眾號, 20191022.

[2] 國家藥審中心：質(zhì)量優(yōu)先，“一致性評價(jià)不能變成一次性評價(jià)”.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1588665506446876271&wfr=spider&for=pc , 澎湃新聞, 2018 0104.

[3]  《國家組織藥品集中采購和使用試點(diǎn)工作監(jiān)測方案》, 國家醫(yī)保局, 20190318.