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FDA 21 CFR 312.23.(a) (7) 對(duì)IND中CMC的信息作了限定要求：首先，應(yīng)有足夠的資料證明應(yīng)試藥物的性狀、質(zhì)量，純度和劑量。另外在IND中需要有一個(gè)部分用以描述原料藥和制劑的組成，生產(chǎn)和質(zhì)量控制。在IND的不同周期，需要提交的IND資料是不一樣的。杜博士強(qiáng)調(diào)，在IND提交后，進(jìn)行的變更需要不斷更新信息，以保證生產(chǎn)狀況和IND的信息同步。

自2018年5月以后，所有到美國(guó)申報(bào)的IND需要遵循eCTD（電子通用技術(shù)文檔）要求，eCTD對(duì)CMC信息的要求主要涉及資料格式和結(jié)構(gòu)。

在夠與不夠這個(gè)問(wèn)題上，杜新博士認(rèn)為很難有明確的共識(shí)。如果將IND的CMC資料遞交給兩個(gè)FDA審評(píng)員，他們的意見(jiàn)也可能不統(tǒng)一。

但是當(dāng)把諸多因素考慮進(jìn)去，比如IND在Ⅰ期還是Ⅱ期，是否含有未知或不純的成分；是否含有已知或極可能有毒性的化學(xué)結(jié)構(gòu)，毒性高低與否；產(chǎn)品在測(cè)試項(xiàng)目過(guò)程中是否能保持化學(xué)穩(wěn)定性；是否分布有雜質(zhì)或有潛在的危害健康因素；是否有雜質(zhì)分布無(wú)法被有效檢測(cè)出導(dǎo)致無(wú)法評(píng)估其潛在的健康危險(xiǎn)，以及不適當(dāng)?shù)臉?biāo)簽。對(duì)這些做充分分析理解后，或許就明白CMC信息究竟多少是夠的。

另外，杜博士提到FDA有關(guān)Cross-reference（交叉引用），F(xiàn)DA將一個(gè)indication（適用癥）為一個(gè)IND，不同的indication在臨床報(bào)的時(shí)候IND可以不一樣，但藥是一樣的，其中包含的CMC信息文件是一樣的。因此， 在進(jìn)行下一個(gè)IND時(shí)無(wú)需提供CMC信息文件，只需要Cross-reference。

杜博士反復(fù)強(qiáng)調(diào)，IND不同的階段安全問(wèn)題自始至終都是至關(guān)重要的。臨床Ⅰ期主要考慮安全問(wèn)題，Ⅱ期、Ⅲ期CMC除了對(duì)安全性的關(guān)注，建立臨床試驗(yàn)產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)也顯得尤為重要。

杜博士認(rèn)為通常導(dǎo)致CMC暫停的原因主要從以下幾方面分析考慮：

1. 證明藥品安全性的信息不足，存在較高毒性隱患。

2. 臨床試驗(yàn)批次雜質(zhì)不合格或雜質(zhì)信息表征不充分。

3. 主細(xì)胞或工作細(xì)胞庫(kù)或病毒庫(kù)的研究不充分。

4. 藥品在試驗(yàn)過(guò)程中不穩(wěn)定。

5. 毒理學(xué)研究未定義。

6. 非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能支持最大人體劑量的界定。

7. 臨床方案設(shè)計(jì)不符合規(guī)定的目標(biāo)。

8. 臨床研究設(shè)計(jì)缺乏必要的安全監(jiān)測(cè)，以及/或“試驗(yàn)中止規(guī)則”未被定義或不充分。

9. 非臨床批次與臨床批次之間缺乏關(guān)聯(lián)性。

原料藥中常見(jiàn)問(wèn)題

1. 雜質(zhì)未定義明確，包括工藝雜質(zhì)、制劑雜質(zhì)、容器中浸出雜質(zhì)或殘留溶劑等。

2. 對(duì)原料藥的了解不夠充分。

3. 遺傳毒性研究不充分。

4. 缺乏藥物與安全相關(guān)的臨床與臨床前關(guān)聯(lián)評(píng)價(jià)。

5. 方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用。

    

制劑中常見(jiàn)問(wèn)題

1. 方法及放行標(biāo)準(zhǔn)不適用。

2. 處方組成中輔料的了解程度不夠。

3. 沒(méi)有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持臨床周期。

4. 設(shè)備適用性問(wèn)題。

5. 包材相容性問(wèn)題。

輔料

1. IND中對(duì)輔料缺乏說(shuō)明。

2. 與藥物的相容性問(wèn)題。

3. 標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題（USP/NF;FDA非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)），用CP標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)存在問(wèn)題。

4. 供應(yīng)商信息（Ⅲ期以后，供應(yīng)商改變后標(biāo)準(zhǔn)有沒(méi)有變）。

5. 創(chuàng)新輔料的問(wèn)題。

6. 動(dòng)物型輔料來(lái)源問(wèn)題（如瘋牛病風(fēng)險(xiǎn)）。

安慰劑

1. 重視程度不夠。

2. CTD中問(wèn)題，信息可以較制劑產(chǎn)品相對(duì)少，但關(guān)鍵信息不能缺。

生物藥產(chǎn)品

1. 生物藥產(chǎn)品相對(duì)小分子藥來(lái)說(shuō)結(jié)構(gòu)和分子量比小分子大得多。

2. 怎樣確定其結(jié)構(gòu)、純度、效力和安全性的問(wèn)題。

3. 生產(chǎn)需求條件更嚴(yán)苛—GMP認(rèn)證。

4. 缺乏病毒清除。

5. 高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品缺乏或不適當(dāng)?shù)拿庖咴詼y(cè)定。

6. 缺乏最終藥品無(wú)菌證據(jù)。

7. 缺乏必要的安全評(píng)估。

共同點(diǎn)

都需要符合IND要求，遵循eCTD格式，讓審評(píng)員能輕松審閱理解。

不同點(diǎn)