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來源：《醫(yī)療器械安全通用要求檢驗操作規(guī)范》，中國食品藥品檢定研究院組織編寫，中國醫(yī)藥科技出版社出版

 

試驗?zāi)康?/span>

　　急性全身毒性試驗的目的是通過尾靜脈注射途徑、腹腔注射途徑或其他符合國家標準GB/T16886.11-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分：全身毒性試驗》中所提到的途徑，給予小鼠試驗樣品的原液或浸提液，并在規(guī)定周期內(nèi)觀察小鼠的臨床表現(xiàn)、死亡情況及體重變化情況，以確定試驗樣品是否具有對小鼠產(chǎn)生急性全身毒性的可能。本試驗依據(jù)GB/T16886.11-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分：全身毒性試驗》規(guī)定的方法來進行。

 

試驗樣品及浸提液的制備

 

　　試驗樣品信息委托單位應(yīng)按要求提交試驗樣品的詳細資料。

 

　　浸提介質(zhì)符合GB/T16886.12-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第12部分：樣品制備與參照材料》規(guī)定的極性浸提介質(zhì)和非極性浸提介質(zhì)。例如：極性介質(zhì)生理鹽水（SC）和非極性介質(zhì)棉籽油（CSO）。

 

　　試驗用器具制備試驗液的器皿應(yīng)是潔凈的、化學(xué)惰性的封閉容器，容器頂部空間應(yīng)盡量小。例如：具蓋并帶惰性襯層（如聚四氟乙烯）的硼硅酸鹽玻璃試管，或符合GB/T16886.12-2017《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第12部分：樣品制備與參照材料》規(guī)定要求的浸提容器。

 

　　試驗液制備試驗用浸提液應(yīng)參照表面積和浸提液體積的對應(yīng)關(guān)系進行制備。

 

試驗動物

 

　　名稱昆明種小鼠。

 

　　來源具有試驗動物生產(chǎn)許可證號的供應(yīng)商。

 

　　性別采用單一性別動物進行試驗，雌性動物要求未育無孕。產(chǎn)品僅應(yīng)用于某種性別時，試驗應(yīng)在該性別動物身上進行。

 

　　體重范圍17g~23g。

 

　　年齡健康初成年的動物。

 

　　適應(yīng)時期至少5天。

 

　　動物數(shù)目20只。

 

　　標記方法耳標法。

 

試驗系統(tǒng)的合理性

 

　　在毒理學(xué)研究中，昆明種小鼠被廣泛用于急性全身毒性試驗，其背景資料豐富。試驗是按照GB/T16886.11-2011中的規(guī)定進行的，符合測試標準中對醫(yī)療器械進行評價的要求。

 

動物管理

 

　　飼養(yǎng)應(yīng)按照符合動物實驗室及試驗動物管理規(guī)范而制定的標準操作規(guī)范進行飼養(yǎng)。

 

　　飼料選用具有生產(chǎn)許可證號的小鼠飼料。

 

　　飲水滅菌自來水。

 

　　污染物提供的食物和水中可能的污染物不會對本次實驗結(jié)果產(chǎn)生潛在的影響。

 

　　飼養(yǎng)條件將這些動物分組飼養(yǎng)在塑料小鼠籠具中，用卡片進行識別，卡片上分別標出樣品編號和試驗起止日期。

 

　　環(huán)境經(jīng)認證機構(gòu)認證的屏障環(huán)境。室溫控制在20℃~26℃范圍內(nèi)，濕度范圍40%~70%?？刂蒲h(huán)燈光（12小時亮，12小時暗）。

 

　　人員參與試驗人員均經(jīng)過培訓(xùn)，具有相應(yīng)的資格。

 

　　選擇只選擇健康的、以前未使用過的動物，雌性動物應(yīng)未育無孕。

 

　　動物倫理實驗室應(yīng)成立專門的動物倫理委員會并制定相關(guān)文件以維護動物福利。

 

試驗步驟

 

　　試驗前先將小鼠標記并稱重，隨機分為SC、CSO試驗組和SC、CSO介質(zhì)對照組（若試驗樣品采用原液注射方法，則分為試驗組與SC對照組），每組5只小鼠。根據(jù)試驗樣品的臨床使用方法確定接觸途徑，一般來說，SC試驗液和SC介質(zhì)對照液采用尾靜脈注射法（IV），CSO試驗液和CSO介質(zhì)對照液采用腹腔注射法（IP）。若試驗樣品為口腔器械產(chǎn)品或材料，則SC試驗液、SC介質(zhì)對照液、CSO試驗液、CSO介質(zhì)對照液均采用經(jīng)口灌胃的方式給予試驗動物。每只小鼠所給予的最大劑量為50ml/kg。

 

　　注射后立即觀察小鼠所有行為表現(xiàn)，然后分別在注射后4h、24h、48h、72h繼續(xù)觀察小鼠行為表現(xiàn)及有無動物死亡，并在24h、48h、72h記錄動物的體重。若有必要延長試驗周期，需要在第一次接觸后，每周稱重一次，并在試驗終結(jié)時測量體重，且需每天觀察。

 

結(jié)果判定和評價

 

　　藥典方法試驗結(jié)果判定和評價

 

　　1.在急性全身毒性試驗觀察期間，如接觸試驗樣品的動物生物學(xué)反應(yīng)不大于介質(zhì)對照組動物，則試驗樣品符合試驗要求。

 

　　2.采用5只動物，如2只或2只以上出現(xiàn)死亡，或2只或2只以上出現(xiàn)抽搐或俯臥，或3只或3只以上出現(xiàn)體重下降超過10%，則試驗樣品不符合試驗要求。

 

　　3.如試驗組動物僅顯示輕微生物學(xué)反應(yīng)，且不多于1只動物出現(xiàn)一般生物學(xué)反應(yīng)癥狀或死亡，應(yīng)采用10只動物為試驗組重復(fù)進行試驗。

 

　　4.重復(fù)試驗時，如全部10只接觸試驗樣品的動物在觀察階段未顯示出大于介質(zhì)對照組動物科學(xué)意義上的生物學(xué)反應(yīng)，則試驗樣品符合試驗要求。

 

　　非藥典方法試驗結(jié)果判定和評價

 

　　若試驗中小鼠出現(xiàn)臨床癥狀（見表），則需對小鼠進行解剖及病理學(xué)檢查。

 

 

　　1.判斷復(fù)試試驗組5只動物僅顯示輕微生物學(xué)反應(yīng)，且不多于1只動物出現(xiàn)一般生物學(xué)反應(yīng)癥狀或死亡，應(yīng)采用10只動物重復(fù)試驗。

 

　　2.判斷合格試驗過程中，如果試驗組5只動物生物學(xué)反應(yīng)不大于介質(zhì)對照組動物，則試驗樣品符合試驗要求；或者重復(fù)試驗時，試驗組10只動物生物學(xué)反應(yīng)不大于介質(zhì)對照組動物，則試驗樣品符合試驗要求。

 

　　3.判斷不合格試驗組5只動物中，如2只或2只以上出現(xiàn)死亡，或2只或2只以上出現(xiàn)抽搐或俯臥，或3只或3只以上出現(xiàn)體重下降超過10%，則試驗樣品不符合試驗要求。

 

　　起草人：劉成虎（山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗中心）復(fù)核人：陳亮杜曉丹（中國食品藥品檢定研究院）