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本文主要闡述經(jīng)消化道吸收的固體口服制劑的體內(nèi)過程，通過其過程的了解來認識行業(yè)在制劑開發(fā)中所進行的探索。眾所周知，固體制劑要實現(xiàn)體內(nèi)吸收必須經(jīng)歷三個階段，其一藥物顆粒在體內(nèi)溶出環(huán)境的暴露；其二，藥物在胃腸環(huán)境溶解成分子或離子形態(tài)；其三，溶解后藥物分子經(jīng)生物膜滲透入血進而運輸?shù)骄植炕蛘呷磉M行疾病治療。從筆者上述描述可以發(fā)現(xiàn)其中最核心的內(nèi)容就是理解藥物所處的“環(huán)境”問題，只有仔細分析體內(nèi)環(huán)境問題，我們才能更好的評估和選擇體外環(huán)境。下文將從空間、時間以及化學環(huán)境三個維度簡述藥物體內(nèi)吸收過程以及相關的思考。

如下圖所示，固體制劑經(jīng)溫水服用后，通過食道經(jīng)賁門后進入胃環(huán)境（食道內(nèi)徑約為2-3cm，亦有資料提及食道內(nèi)徑約為17-23mm，擴張條件下可達35mm）；胃是口服藥物進入胃腸道的主要通道 ，在這里速釋(IR)制劑快速崩解，使活性藥物成分(原料藥)能夠在它到達吸收部位已實現(xiàn)完全溶解，通常情況下藥物經(jīng)一定水量送服之后胃容積約達到300-500ml；藥物抵達胃部之后會經(jīng)胃排空作用使之從為幽門(Pylorus)進入十二指腸(十二指腸顧名思義約為12個指頭的并列長度，約為20+cm)，十二指腸是物質(zhì)從胃部向腸道過渡的主要部位與之相連的胰腺(pancreas)和膽囊(gallbladder)對其環(huán)境的改變有重要影響；經(jīng)十二指腸后進入最主要的吸收部位——空腸以及回腸，人體小腸由于其特有的褶皺以及微絨毛等結構使之具有約200m² 吸收表面積,如此巨大的表面特性為藥物吸收提供了廣闊的環(huán)境， 一般情況下藥物到達該部位已基本完全釋放，在此部位主要是藥物的跨生物膜轉(zhuǎn)運階段。

然而藥物的跨膜轉(zhuǎn)運模式多種多樣，不同的轉(zhuǎn)運模式所依賴的膜因素也是不同的，較為常見的模式為被動轉(zhuǎn)運機制，該機制下在腸道內(nèi)溶解的藥物經(jīng)擴散作用依次經(jīng)微絨毛表面的“不流動水層”、上皮細胞的“磷脂雙分子層”、上皮細胞內(nèi)部以及跨紅細胞等一系列分布分配作用最終入血，經(jīng)血紅蛋白結合或者以游離形式隨血液循環(huán)抵達病灶部位。（上述即為藥物分子擴散至不流動水層后經(jīng)8層磷脂層及細胞質(zhì)、組織液、亞細胞器等最終抵達血液的過程）；通常情況下藥物會在小腸段完成吸收，但對于緩釋控釋制劑而言，結腸亦可能是其吸收部位，當然結腸結構不同于小腸結構不具備廣闊的吸收表面積，但其特殊的升降結構為緩控釋的體內(nèi)滯留提供了空間條件。

藥物經(jīng)口腔服用后抵達胃部的時間是較快的，通常情況下10+s 即可抵達胃部，胃部藥物體轉(zhuǎn)運時間受食物影響顯著，空腹狀態(tài)下胃排空時間和餐后有顯著的差異。一般餐后狀態(tài)下胃排空的時間約為4h，胃排空受物質(zhì)狀態(tài)影響排除速度一般滿足：液體>固體>粘稠狀物質(zhì)；藥物經(jīng)幽門輸出后，在小腸系統(tǒng)的駐留時間一般在3.5h-4.5h；結腸內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運速度較慢，對于藥物而言升結腸處由于依然具備藥物溶解的水性環(huán)境故而還可以考慮在內(nèi)，此處藥物最長還可以獲得約24h的滯留¹。

藥物體內(nèi)的化學環(huán)境的變化是制劑開發(fā)者普遍關注的內(nèi)容，眾所周知，在禁食條件下一個健康的人胃是酸性的，范圍在1到3之間，故而對于難溶性弱堿該pH環(huán)境可為之提供最有利的溶解環(huán)境，對于胃酸分泌不足的患者或老年人而言胃內(nèi)pH值會升到pH5.0附近。然當進入十二指腸之后，與之相連的胰腺系統(tǒng)以及膽囊系統(tǒng)受幽門排除物低pH的影響，為避免胃內(nèi)低pH對腸壁細胞產(chǎn)生破壞胰腺分泌高濃度的碳酸氫根離子對酸性介質(zhì)進行中和使其pH上升到5~6左右，膽囊則分泌膽汁對食物的糜化以及提高難溶性藥物的溶解度;結腸部位是水分以及電解質(zhì)主要吸收的部位，營養(yǎng)物質(zhì)以及藥物分子大多經(jīng)小腸吸收，然由于升結腸部位任然可以提供藥物溶解的水環(huán)境故而此部位依然可以作為部分控釋制劑設計的考慮方向。

基于藥物體內(nèi)吸收的理解，可以更好的理解產(chǎn)品設計過程中相關要求或者標準的制定依據(jù)。也可以根據(jù)人體本身的生理狀況來設計制劑產(chǎn)品，例如基于胃環(huán)境的ph理解，在開發(fā)胃內(nèi)不穩(wěn)定產(chǎn)品時選擇胃不溶但能腸溶的包衣材料來保護藥物有效成分;亦可以根據(jù)胃環(huán)境對不同物理尺寸或狀態(tài)的固體的排空時間來評估不同劑型以及不同處方的體內(nèi)吸收差異;也可根據(jù)產(chǎn)品體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)以及化合物溶解滲透等屬性來評估體外釋放需求等。

于此同時，許多指導原則以及評價方法制定都是基于對體內(nèi)吸收過程的理解之上建立起來的。例如產(chǎn)品設計中物理尺寸的限定、BCS分類中判斷環(huán)境的選擇、速釋制劑豁免的溶出要求、甚至制劑產(chǎn)品的溶出方法選擇、產(chǎn)品質(zhì)量的體外評價要求以及漏槽條件的要求等等。

溶出方法的開發(fā)對仿制藥開發(fā)具有非常重要的影響，建立具有體內(nèi)預測力的溶出方法系該領域最高的追求。目前常用的溶出方法主要是基于藥物體內(nèi)歷經(jīng)的pH環(huán)境的理解建立起來的，該類介質(zhì)的選擇科學性即是這一系列pH緩沖液從pH的維度模擬了藥物可能遇到的環(huán)境，而局限性也在于僅僅只能模擬pH這一維度而并不具備體內(nèi)生物相關性。

基于此1998年Dressman,J.B等人發(fā)布了禁食以及餐后的兩種模擬體內(nèi)小腸環(huán)境的溶出介質(zhì)( FaSSIF以及FeSSIF)，在結合更多色體內(nèi)外實驗數(shù)據(jù)對我基礎上Vertzoni等人對上述兩種介質(zhì)進行了進一步的優(yōu)化并加入了人體胃腸環(huán)境中的各項基礎物質(zhì)并將腸內(nèi)模擬介質(zhì)推廣到胃環(huán)境的空腹與餐后兩種狀態(tài)²。

 為了成功預測體內(nèi)藥物行為，溶解介質(zhì)組合情況是需要考慮的，當然介質(zhì)的體積和流體動力學等特性也應考量。故而在溶出介質(zhì)體積以及裝置選擇方面最好根據(jù)生理狀況來調(diào)整，測試儀器的實際約束條件也需要得到滿足。根據(jù)一些關于胃腸液量的報告，流體體積在最初禁食時胃容量約為300ml在進食的狀態(tài)下該體積則會增加，而在小腸中禁食時體積為200ml餐后體積約為1L（藥物與腸壁不可能整體都接觸到故而在考察以腸道為主要溶出環(huán)境的制劑產(chǎn)品時不宜選擇如此大的體積）。

裝置方面則應該結合藥物的特性進行裝置的適當選擇。基于體內(nèi)過程的了解選擇生物類似性溶出介質(zhì)和適當裝置的建立具有預測力的溶出方法。 Ekarat Jantratid³等人以雙氯芬酸鈉緩釋微丸為模型藥物對比了USP 的QC方法和生物類似介質(zhì)下往復桶法（USP 第三法）以及生物類似介質(zhì)下流通池法（USP 第四法）中的溶出趨勢，如下圖

 Figure 1 QC 溶出條件下溶出曲線

上圖顯示在QC介質(zhì)以及不同轉(zhuǎn)速以及不同裝置條件下溶出趨勢無顯著差異，并且觀察到緩釋制劑在120min內(nèi)即可完成85%以上的釋放。 

Figure 2 生物類似介質(zhì)往復桶法和流通池法中溶出曲線

上圖顯示在模擬空腹和餐后的溶出介質(zhì)中，往復桶法和流通池法均表現(xiàn)出相似的溶出趨勢即模擬空腹介質(zhì)中溶出均快于模擬餐后介質(zhì)。該信息提示雙氯芬酸鈉緩釋微丸在體內(nèi)不同進食條件下或?qū)⒈憩F(xiàn)出不同的釋放趨勢，然QC方法是無法給予這方面信息的支持?；谏鲜黾僭O進行了模型藥物的體內(nèi)研究。

 Figure 3 空腹以及餐后體內(nèi)吸收曲線

上圖表明，雙氯芬酸鈉緩釋微丸在空腹狀態(tài)下體內(nèi)達峰時間要早于餐后，這一結果與體外溶出方法中釋放速度的差異是一致的。基于雙氯芬酸鈉在體內(nèi)消除速率信息結合PK數(shù)據(jù)進行翻卷積研究最終獲得模擬體內(nèi)介質(zhì)+往復桶法和模擬體內(nèi)介質(zhì)+流通池法條件下IVIVC特征。

 Figure 4 往復桶法與流通池法的IVIVC

上述案例說明利用模擬體內(nèi)介質(zhì)+往復桶法以及流通池方法進行雙氯芬酸鈉緩釋微丸的溶出考察時可實現(xiàn)較好的IVIVC方法，然對于這種化合物用槳法或者籃法來模擬體內(nèi)過程都是很難實現(xiàn)的。值得注意的是：預測力方法的開發(fā)永遠是case by case，因為該方法的建立不僅受介質(zhì)開發(fā)和裝置開發(fā)的限制還與藥物本身的性質(zhì)息息相關。

對每一個產(chǎn)品開發(fā)一套預測力方法是不可能實現(xiàn)的，對于緩釋(MR)制劑而言，由于該類制劑在體內(nèi)經(jīng)歷的生理環(huán)境是不斷變化的，故而使用一系列生物相關介質(zhì)模擬藥物胃通過小腸的變化甚至結腸的過程是有必要的。

基于此GastroPlus 軟件應運而生，該軟件系基于人體胃腸道生理特性、 以高級房室模型( ACAT 模型) 作吸收模型、生理藥動學模型( PBPK) 作處置模型，模擬不同劑型的藥物經(jīng)多種途徑給藥后體內(nèi)過程的理解建立的，該類方法在仿制藥開發(fā)中以取得FDA等多國藥監(jiān)督部門的認可，該方法最大的優(yōu)點在于在制劑開發(fā)過程中可以開發(fā)出具有體內(nèi)預測力的溶出方法，基于此溶出方法可以更好的指導仿制藥開發(fā)。

潘瑞雪⁴等采用不同溶出度測定方法考察考了國產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素在不同介質(zhì)中的溶出行為，并通過GastroPlus模擬不同釋放速度的制劑在體內(nèi)的吸收情況，進而實現(xiàn)不同廠家制劑產(chǎn)品的質(zhì)量差異。

綜上所述，制劑產(chǎn)品的開發(fā)不僅僅是產(chǎn)品本身的開發(fā)更重要的是方法以及標桿的開發(fā)。隨著國內(nèi)制藥行業(yè)的大浪淘沙，制劑開發(fā)者也在越來越重視后者的開發(fā)，從起初的QC方法的直接使用到后來的多條曲線對比以及現(xiàn)在區(qū)分力方法的不斷探索都已表明行業(yè)的不斷進步。然，這條路依然很遠，我們才剛剛起帆。

主要參考文獻：

1.《口服藥物吸收與轉(zhuǎn)運》

2. Biorelevant Dissolution MediaSimulating the Proximal HumanGastrointestinal Tract: An Update

3. Application of biorelevant dissolution tests to the prediction of in vivo performance of diclofenac sodium from an oral modified-release pellet dosage form

4.溶出度實驗結合計算機模擬技術評價國產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類抗生素的生物等效性