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本文結(jié)合我國(guó)發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對(duì)如何設(shè)計(jì)提取和遷移試驗(yàn)進(jìn)行了闡述，重點(diǎn)對(duì)塑料包材中可能存在的目標(biāo)化合物進(jìn)行了分析?；诎咐治?，討論了如何依據(jù)安全性閾值（SCT）計(jì)算化合物的分析評(píng)價(jià)閾值（AET）以及基于AET數(shù)據(jù)選擇靈敏度滿足要求的分析方法，并對(duì)提取和遷移試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果評(píng)估進(jìn)行了分析。

藥品與包裝容器的相容性涉及產(chǎn)品安全，一直為藥品監(jiān)管部門高度關(guān)注，也是藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)亟待了解并進(jìn)行研究的內(nèi)容。與口服制劑相比，注射液或注射用混懸液等制劑，由于給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，被認(rèn)為是風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種之一。

2008年1月10日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2008〕7號(hào)），對(duì)于化學(xué)藥品注射劑，要求選取可作為注射劑包材／容器的材料，進(jìn)行包材／容器相容性研究。2010年9月25日，國(guó)家局發(fā)布了《關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知》（國(guó)食藥監(jiān)注〔2010〕387號(hào)），附件“化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”中2.3.P.2.5和3.2.P.2.5模塊是制劑與包裝相容性研究資料。上述要求均提醒藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視藥品與包裝的相容性研究，并在申報(bào)產(chǎn)品時(shí)提交研究資料。

美國(guó)FDA于1999年發(fā)布了人用藥品與生物制品包裝用容器密封系統(tǒng)指導(dǎo)原則。歐盟EＭA于2005年發(fā)布了直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則，主要闡述了塑料包裝材料的申報(bào)資料要求，對(duì)藥品與塑料包裝材料的相容性研究?jī)H為一般性的描述，并無(wú)具體的試驗(yàn)方法及技術(shù)要求。但上述指導(dǎo)原則均僅對(duì)如何開(kāi)展相容性研究提出了一般性指導(dǎo)建議，未提供具體的試驗(yàn)方法以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，難以指導(dǎo)國(guó)內(nèi)企業(yè)開(kāi)展研究。

我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)國(guó)內(nèi)藥物和包裝材料相容性研究的現(xiàn)狀，于2012年發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。我國(guó)開(kāi)展此項(xiàng)研究的時(shí)間較短，研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，多數(shù)企業(yè)尚未深入了解和掌握如何開(kāi)展相關(guān)研究工作。

包裝容器系統(tǒng)包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件。目前在注射劑中使用的塑料包裝材料主要包括聚丙烯輸液袋、瓶；多層共擠輸液用膜制袋等。其中聚丙烯輸液瓶包含瓶和組合蓋兩部分；輸液袋通常含袋、接口、組合蓋。由于塑料輸液袋具有一定的透濕透氣性，對(duì)于某些不穩(wěn)定的產(chǎn)品，還可能在直接接觸藥品的包裝基礎(chǔ)上，使用具有一定阻隔性能的外袋，即所謂內(nèi)外袋組合包裝，某些產(chǎn)品在內(nèi)外袋間還會(huì)使用吸氧劑，如氨基酸注射液等。

塑料包材中可能含有未完全反應(yīng)的聚合物單體,聚合物以及添加劑也可能發(fā)生降解?結(jié)合和/或反應(yīng),如SEBS中可能混有未完全反應(yīng)的苯乙烯單體?

上述添加劑及其反應(yīng)物或降解物等均有可能在制劑生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中遷移進(jìn)入藥物制劑中,在提取和遷移試驗(yàn)中,需將這些成份作為評(píng)估的對(duì)象?另外,塑料包裝材料中油墨和黏合劑的成分,如異丙基苯?甲苯等也有可能滲透至制劑中?因此在提取和遷移試驗(yàn)之前,需首先明確塑料包裝材料中含有哪些成份,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行評(píng)估和研究?

基于安全性閾值(SCT),以及藥物每日最大劑量?制劑包裝情況(提取試驗(yàn)中使用容器的數(shù)量;與提取溶劑直接接觸的表面積;制劑生產(chǎn)?運(yùn)輸?貯藏和使用過(guò)程中與藥液直接接觸部分的表面積等)計(jì)算每單個(gè)包裝容器中,各浸出物或可提取物的最大允許的實(shí)際濃度,計(jì)算分析評(píng)價(jià)閾值(analytical evaluation threshold ，AET)?目前,對(duì)于吸入制劑包材浸出物,推薦的SCT值為0.15μg·D-1,對(duì)于注射制劑,尚未有正式的SCT 值發(fā)布,根據(jù)與PQRI專家的討論信息,目前暫時(shí)建議采用1.5μgd-1的推薦值(該信息可能將根據(jù)ICH 等官方機(jī)構(gòu)最終發(fā)布的權(quán)威信息進(jìn)行修訂)?

對(duì)于濃度水平達(dá)到或超過(guò)AET值的可提取物和/或浸出物,需要對(duì)其進(jìn)行鑒定,以及安全性評(píng)估?可提取物和遷移物在注射液中多為痕量水平,分析方法的靈敏度必須滿足AET 值濃度水平的測(cè)定需要?

通常情況下,揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物可選擇氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)法;半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物可選擇液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)法;無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子和陰離子可選擇有機(jī)酸?堿分析離子色譜(IC)法;無(wú)機(jī)元素類提取物(如微量元素和重金屬等)可選擇電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法(ICP-AES)?電感耦合等離子體發(fā)射光譜-質(zhì)譜法(ICP-MS)?例如油墨中的甲苯可采用GC法進(jìn)行測(cè)定?

對(duì)于某些大容量注射液,遷移物濃度較低難以使用常規(guī)方法進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)采用適當(dāng)方式對(duì)樣品進(jìn)行處理,如濃縮或者對(duì)供試溶液進(jìn)行固相萃取以使其濃度滿足測(cè)定方法的靈敏度?

提取試驗(yàn)主要進(jìn)行方法專屬性?靈敏度等簡(jiǎn)單的方法學(xué)驗(yàn)證;遷移試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容包括:準(zhǔn)確度?精密度(重復(fù)性?中間精密度和重現(xiàn)性)?專屬性?檢測(cè)限?定量限,線性及范圍和耐用性等?

提取試驗(yàn)的目的是預(yù)測(cè)塑料包材中可能的遷出物質(zhì)?在對(duì)塑料進(jìn)行測(cè)試時(shí),通常會(huì)選擇各種性質(zhì)的提取溶劑,如乙醇?異丙醇等有機(jī)溶劑,不同PH 值?極性及離子強(qiáng)度的水溶液?不同性質(zhì)的提取溶劑獲得的可提取物不同,親脂性溶劑可提取出更多的親脂性化合物?

在對(duì)制劑進(jìn)行相容性研究時(shí),可選擇與制劑具有相同或相似理化性質(zhì)的提取溶劑?如果藥液性質(zhì)與塑料測(cè)試選擇的提取溶劑性質(zhì)相似,也可采用其試驗(yàn)結(jié)果對(duì)可提取物進(jìn)行預(yù)測(cè)?通常選擇的提取溶劑包括注射用水?0.9%氯化鈉注射液?PH?3.5緩沖液?PH?8.0緩沖液?10%或15%乙醇等?

為了盡可能多的獲取可提取物信息,通常會(huì)選擇比藥物制劑滅菌?貯藏條件等更為劇烈的提取條件?例如:某注射劑采用121℃,15miN作為滅菌條件,在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí),可選擇121℃,60miN的提取條件?應(yīng)該注意到,塑料材料可能在高溫下發(fā)生更為劇烈和復(fù)雜的降解,因此通常選擇在滅菌溫度下,延長(zhǎng)提取試驗(yàn),以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物,但又不致使添加物過(guò)度降解以致干擾試驗(yàn)?

遷移試驗(yàn)是考察產(chǎn)品在正常生產(chǎn)和貯藏條件下,產(chǎn)生浸出物的實(shí)際情況?因此在選擇試驗(yàn)條件時(shí),需要充分考慮藥品在生產(chǎn)?貯存?運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件?通常選擇加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件?

如果藥物存在不同的規(guī)格或濃度,藥液與包材的接觸面積存在差異,為了測(cè)定添加物質(zhì)可能發(fā)生遷移的最大程度,通?？刹捎盟幰号c包材最大接觸面積,并采用最高濃度和最低濃度藥液進(jìn)行試驗(yàn)?在試驗(yàn)過(guò)程中,需要合理放置藥品以使其與包裝容器充分接觸?例如,將塑料袋印字一面向下放置,保證最大限度地模擬標(biāo)簽或油墨成分的遷移情況?

在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí),應(yīng)盡量避免可能干擾試驗(yàn)結(jié)果的因素?例如,選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶,以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞,或其他惰性容器進(jìn)行平行對(duì)照試驗(yàn),但不宜選擇橡膠塞作為密封件?在試驗(yàn)出現(xiàn)異常情況時(shí),可考慮進(jìn)行空白干擾試驗(yàn),以排除供試品本底干擾,避免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果?

可基于安全性數(shù)據(jù)庫(kù),如致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)(CPDB)?美國(guó)環(huán)境保護(hù)署(EPA)數(shù)據(jù)庫(kù)?美國(guó)毒物和疾病管理中心(ATSDR)數(shù)據(jù)庫(kù)等[6]對(duì)塑料包裝材料中可能存在的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行評(píng)估?

對(duì)于PDE數(shù)據(jù)未知的物質(zhì),如果可以獲得動(dòng)物的無(wú)毒性反應(yīng)劑量(NOEL)以及最低無(wú)毒性反應(yīng)劑量(LOEL)數(shù)據(jù),可參考ICHQ3C(雜質(zhì):殘留溶劑指導(dǎo)原則),計(jì)算得到口服給藥途徑的PDE數(shù)據(jù)?

可以看出,不同數(shù)據(jù)來(lái)源,不同計(jì)算方式獲得的PDE值存在差異,建議在獲取盡可能多的毒性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合評(píng)估,對(duì)最終確定的PDE值的合理性進(jìn)行分析和評(píng)估,通常推薦使用最為敏感的嚙齒動(dòng)物數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算?對(duì)于未獲得毒性數(shù)據(jù)的化合物,可參考結(jié)構(gòu)類似物推測(cè)其PDE值?如3,5.3-二叔丁基-4-羥基苯丙酸為抗氧劑1010和抗氧劑1076潛在的降解產(chǎn)物,潛在致癌性數(shù)據(jù)庫(kù)等未收載該物質(zhì)相關(guān)的毒性數(shù)據(jù)?根據(jù)結(jié)構(gòu)類似性,可采用兩個(gè)前體中較低的PDE值0.3mg·D-1進(jìn)行安全性評(píng)估?

建議參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[2]進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估?

對(duì)于可獲取PDE值的目標(biāo)化合物,如果可提取物的含量低于PDE,則一般認(rèn)為由該可提取物導(dǎo)致的安全性風(fēng)險(xiǎn)小,在后續(xù)的遷移試驗(yàn)可省略對(duì)該成分的研究,但仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移試驗(yàn)中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察[7]?如果浸出物含量低于PDE時(shí),可認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的有效性及安全性,對(duì)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)小?如果浸出物的含量高于PDE時(shí),則建議更換包裝材料?

對(duì)于PDE數(shù)據(jù)未知的物質(zhì),推薦采用兩種閾值來(lái)進(jìn)行結(jié)果判定———界定閾值(QT)及安全性閾值(SCT)?對(duì)于吸入制劑,通常需對(duì)高于QT(5μg·D-1)的化合物進(jìn)行安全性評(píng)估,低于QT的則只需要定性,確定不含“警惕性結(jié)構(gòu)”后,不需要進(jìn)一步進(jìn)行安全性評(píng)估;低于SCT(0.15μg·d-1)的化合物致癌毒性和非致癌毒性的擔(dān)憂通常均可忽略不計(jì)?對(duì)于注射途徑,可以參考上述評(píng)估思路,但目前還沒(méi)有官方發(fā)布的權(quán)威數(shù)據(jù)?文獻(xiàn)詳細(xì)闡述了SCT,QT值的原理?來(lái)源以及適用范圍?

應(yīng)當(dāng)注意的是,對(duì)于某些具有特別高致癌性的物質(zhì),如黃曲霉毒素結(jié)構(gòu)類似物?N-亞硝基,以及氧化偶氮基的化合物,不宜采用上述SCT值,而應(yīng)采用更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)?

本文對(duì)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中提取遷移試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)進(jìn)行了解讀,初步分析了塑料包裝材料中可能存在的組分,對(duì)PDE,QT,SCT等安全性閾值在提取遷移試驗(yàn)中所發(fā)揮的作用進(jìn)行了闡述,對(duì)提取遷移試驗(yàn)的常規(guī)方法設(shè)計(jì)和結(jié)果判斷進(jìn)行了解析?我國(guó)對(duì)藥品與包材相容性研究開(kāi)展時(shí)間較短,對(duì)其的認(rèn)識(shí)和理解在不斷加深?值得注意的是,與此前發(fā)布的指導(dǎo)原則相比,新的認(rèn)識(shí)對(duì)AET的計(jì)算方法有一定的修訂,并引入了QT的概念?以上信息供藥品研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行藥品與包裝容器系統(tǒng)進(jìn)行相容性研究時(shí)參考?