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醫(yī)療器械生物學(xué)評價第10部分中刺激試驗由體外刺激試驗、體內(nèi)刺激試驗、動物刺激試驗、動物皮內(nèi)反應(yīng)試驗、人體皮膚刺激試驗幾個部分組成。

 體外試驗包括大鼠皮膚經(jīng)皮電阻抗試驗和人體皮膚模型試驗，該方法已被國際間確認并接受為評價化學(xué)物皮膚腐蝕性的替代試驗方法，目前體外皮膚刺激試驗僅確認用于純化學(xué)物，不適用于醫(yī)療器械浸提液。

 醫(yī)療器械的刺激試驗可用最終產(chǎn)品或浸提液進行，影響試驗結(jié)果的因素包括：器械用于斑貼試驗時的特性；試驗材料的劑量；試驗材料的應(yīng)用方法；封閉的程度；應(yīng)用部位；接觸周期和接觸次數(shù)；評價試驗所采用的技術(shù)。試驗樣品的pH如≤2.0或≥11.5認為是一種刺激物，不必進一步試驗，然而試驗結(jié)果的酸堿度并不是導(dǎo)致嚴重損傷的唯一因素，試驗材料的濃度、接觸時間以及其他理化性能也都是重要的因素。

試驗原理：采用相關(guān)動物模型對材料在試驗條件下產(chǎn)生皮膚刺激反應(yīng)的潛能做出評定。

• 粉劑或液體樣品：將0.5g或0.5ml的試驗材料直接置于下圖皮膚部位。用2.5cm*2.5cm非封閉式的敷料覆蓋接觸部位，然后用繃帶固定敷貼片至少4h。接觸期結(jié)束后取下敷貼片，用持久性墨水對接觸部位進行標記。

   

• 浸提液和浸提介質(zhì)：將浸提液滴到2.5cm*2.5cm大小的吸水性紗布塊上，液體的用量以能浸透紗布塊為宜，一般每塊紗布滴0.5ml。按圖所示部位敷貼于動物背部兩側(cè)，將滴有浸提介質(zhì)的紗布塊敷貼在對照部位。用繃帶覆蓋敷貼部位至少4h，接觸期結(jié)束后取下敷貼片，用持久性墨水對接觸部位進行標記，并除去殘留試驗材料。

   

• 固體樣品：將試驗材料樣品直接接觸兔脊柱兩側(cè)的皮膚。檢測固體物時，用水或替代溶劑將試驗材料充分濕化，用2.5cm*2.5cm的非封閉性敷料覆蓋材料接觸部位，然后繃帶固定敷貼片至少4h。接觸期結(jié)束后取下敷貼片，用持久性墨水對接觸部位進行標記，并除去殘留試驗材料。

1頭部；2—試驗部位；3—對照部位；4—去毛的背部區(qū)域；5—尾部。

圖1皮膚應(yīng)用部位

1）單次接觸試驗時，分別在除去敷貼片后（1±0.1）h，（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h記錄各個接觸部位情況。如存在持久性損傷則有必要延長觀察時間，評價這種損傷的可逆性或不可逆性，但不超過14天。

2）重復(fù)接觸試驗在急性單次接觸試驗完成后進行，至少在觀察（72±2）h后。重復(fù)接觸試驗，每次在除去敷貼片后（1±0.1）h以及再次接觸前，記錄接觸部位情況，接觸次數(shù)不限。

末次接觸后，分別在除去敷貼片后（1±0.1）h，（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h記錄各個接觸部位情況。如有持久性損傷則有必要延長觀察時間，評價這種損傷的可逆性或不可逆性，但不超過14天。

表1皮膚反應(yīng)記分系統(tǒng)表

單次接觸試驗用原發(fā)性刺激指數(shù)（PII）表示，僅使用（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h的觀察數(shù)據(jù)進行計算，試驗之前或72h后的恢復(fù)觀察數(shù)據(jù)不用于計算。

將每只動物試驗樣品和空白在（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h引起的記分相加，記分之和除以6，計算出某一動物的PII。

將每只動物全部原發(fā)性刺激記分相加后再除以動物總數(shù)（一般是3），得出試驗樣品原發(fā)性刺激指數(shù)。

當(dāng)采用空白或陰性對照時，計算出對照原發(fā)性刺激記分，將試驗材料原發(fā)性刺激記分減去該記分，即得出原發(fā)性刺激記分。

重復(fù)接觸試驗考慮全部評價終點，計算累積刺激指數(shù)。按照上述方法計算每只動物原發(fā)性刺激記分，將全部動物刺激記分相加后再除以動物總數(shù)，該值即是累計刺激指數(shù)，累計刺激指數(shù)對照表2的刺激反應(yīng)，報告相應(yīng)的反應(yīng)類型。

表2兔原發(fā)性或累積刺激指數(shù)類型

 簡介：用作植入物的醫(yī)療器械采用皮內(nèi)反應(yīng)試驗，通過皮內(nèi)注射材料浸提液，對材料在試驗條件下產(chǎn)生刺激反應(yīng)的潛能做出評定。

試驗樣品：試驗樣品按照標準規(guī)定的方法制備成浸提液，將幾種試驗樣品與適宜的陰性對照或空白液一起應(yīng)用。

動物管理:健康、初成年的白化兔，雌雄不限，同一品系，體重不低于2kg，評價試驗材料初試至少采用3只動物。

試驗步驟：試驗前4h～18h，徹底除去動物背部脊柱兩側(cè)足夠面積的被毛，以備注射浸提液。

在每只兔脊柱一側(cè)的5個點皮內(nèi)注射0.2mL的浸提液，在兔脊柱的另一側(cè)注射相應(yīng)的溶劑對照液，如下圖2所示。

1—頭部；2—0.2mL極性浸提液注射點；3—0.2mL非極性浸提液注射點；4—0.2mL極性溶劑對照液注射點；5—0.2mL非極性溶劑對照液注射點；6—尾部。

圖2注射點排列

動物觀察：注射后即刻并在（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h觀察記錄各注射部位狀況。按照表3給出的記分系統(tǒng)對每一觀察期各注射部位的紅斑和水腫的組織反應(yīng)評分。

表3皮內(nèi)反應(yīng)記分系統(tǒng)表

結(jié)果評價:在（72±2）h評分后，分別將每只動物試驗樣品或空白對照的（24±2）h，（48±2）h和（72±2）h的全部紅斑和水腫記分相加，再除以15，計算出每只動物試驗樣品或空白對照的記分。3只動物記分相加除以3得出每一試驗樣品和相應(yīng)空白對照的總平均記分。試驗樣品記分減去空白對照可得出試驗樣品最終記分。如試驗樣品最終記分≤1.0，符合試驗要求。

 Q：在進行刺激項目測試的時候，大致需要多少樣品量？

A:對于外觀規(guī)則類的產(chǎn)品，大致需要60cm2面積的產(chǎn)品；對于不規(guī)則的產(chǎn)品，則需要至少4g的樣品來進行測試。

Q：在進行醫(yī)療器械生物學(xué)評價測試時，皮膚刺激和皮內(nèi)反應(yīng)試驗是否都需要進行測試？

A:不需要，兩個刺激試驗二選一即可，通常臨床預(yù)期和破損皮膚接觸的醫(yī)療器械選擇做皮內(nèi)反應(yīng)，和完整皮膚接觸的醫(yī)療器械做皮膚刺激。

Q：皮膚刺激以及皮內(nèi)反應(yīng)測試結(jié)果顯示有刺激性，該如何應(yīng)對？

A：需要從兩方面來應(yīng)對，一方面可采用生物相容性表現(xiàn)優(yōu)良的材料代替，另一方面可據(jù)產(chǎn)品臨床使用的風(fēng)險收益比，評價用該材料的適用性。