作者｜田潔，常艷艷，龔青，孫桂霞（CDE）
《英國(guó)藥典》(BP)2017［1］將陰道制劑定義如下:“陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發(fā)揮局部作用的液體、半固體或固體制劑，陰道制劑可以包含一種或多種活性成分。”《中國(guó)藥典》(Ch．P)2015四部通則［2］收載了陰道片和陰道泡騰片。陰道片和陰道泡騰片的形狀應(yīng)易置于陰道內(nèi)，可借助器具將陰道片送入陰道。陰道片在陰道內(nèi)應(yīng)易溶化、溶散或融化、崩解并釋放藥物，主要起局部消炎殺菌作用，也可給予性激素類藥物。具有局部刺激性的藥物，不得制成陰道片。
雖然有少數(shù)陰道制劑通過(guò)全身作用起效，但多數(shù)為局部起效藥物。歐盟明確將陰道途徑給藥納入局部作用藥物范疇［3］。對(duì)于全身起效的陰道制劑，因可進(jìn)行生物等效性研究，其仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)可參照口服固體制劑及具體劑型的相關(guān)要求。此處主要對(duì)局部作用的陰道制劑仿制藥的質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)要求進(jìn)行討論。
1 陰道制劑批準(zhǔn)上市情況
經(jīng)查詢［4-5］( 截止日期2017-12-7) ，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的已上市陰道途徑給藥品種17種，主要為抗菌類藥物和激素類藥物，劑型主要包括:乳膏、栓劑、片劑、凝膠劑和植入劑等。其中2000年后FDA批準(zhǔn)的局部作用的陰道制劑有7種，均為仿制藥和改處方制劑，未見新化合物(NCE)品種上市，大多為2010年前批準(zhǔn)的，有3個(gè)2000年前批準(zhǔn)的品種(制菌霉素、磺胺和壬苯醇醚-9)未見再批準(zhǔn)上市信息。2000～2017年歐洲藥學(xué)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人(HMA，Heads of Medicines Agencies) 批準(zhǔn)24個(gè)陰道制劑品種。2004～2017 年日本批準(zhǔn)的陰道制劑僅有甲硝唑陰道片、孕酮陰道片、孕酮陰道膠囊劑及陰道栓劑。中國(guó)2000年后批準(zhǔn)［6］的國(guó)產(chǎn)陰道制劑38種共123個(gè)批件，批準(zhǔn)6個(gè)品種共9個(gè)批文進(jìn)口。
由上述批準(zhǔn)信息可知，國(guó)外批準(zhǔn)上市的陰道途徑給藥品種較少，中國(guó)批準(zhǔn)的相對(duì)較多。
2 陰道制劑藥典收載情況
USP40［7］收載2種陰道栓(1種撤市) 、5種乳膏劑(2種撤市)與7種植入劑(2種撤市，3種未查到相關(guān)上市品種)，且部分已退市或FDA網(wǎng)站上查詢不到相關(guān)制劑；BP2017［8］收載3種陰道片、3種陰道栓；Ch．P2015［9］收載4種陰道片、4種陰道泡騰片、1種陰道膠囊與2種陰道栓；JP16［10］未收載陰道制劑。相比較，僅USP收載了植入劑，僅《中國(guó)藥典》收載了陰道泡騰片與陰道軟膠囊，陰道栓劑、陰道片較為常見。
3 FDA和EMA陰道制劑等效研究審評(píng)理念與審評(píng)案例
FDA、EMA均無(wú)針對(duì)陰道制劑治療等效性的指導(dǎo)原則，且批準(zhǔn)上市的陰道途徑給藥仿制藥品種較少，僅能通過(guò)FDA和EMA對(duì)局部作用藥物的評(píng)價(jià)觀點(diǎn)/FDA公布的具體陰道制劑生物等效性指導(dǎo)原則，及公開的具體品種審評(píng)信息，來(lái)認(rèn)識(shí)陰道制劑治療等效性評(píng)價(jià)的理念。
3. 1 FDA 等效研究審評(píng)理念
仿制藥可替代性［11］是指仿制藥預(yù)期應(yīng)與參比制劑達(dá)到藥學(xué)等效、生物等效和治療等效。對(duì)于生物等效，根據(jù)21CFＲ320.24，可以使用不同類型的證據(jù)來(lái)建立藥學(xué)等效制劑的生物等效性，包括體內(nèi)體外或體內(nèi)外試驗(yàn)。用于證明生物等效性方法的選擇取決于研究目的、可用的分析方法和制劑本身性質(zhì)。根據(jù)這一規(guī)定，仿制藥開發(fā)者必須使用21CFＲ320.24中規(guī)定的最準(zhǔn)確、靈敏和可重現(xiàn)的方法進(jìn)行生物等效性測(cè)定。FDA指出［12］，對(duì)于2個(gè)口服固體制劑生物等效性的測(cè)定，一般會(huì)采用健康受試者單劑量或多劑量給藥后比較生物體液(諸如血液或尿液)中的藥物和/或代謝物濃度。而在無(wú)法采用上述方法的情況下，F(xiàn)DA會(huì)依據(jù)21CFＲ320采用其他體內(nèi)或體外方法來(lái)評(píng)估生物等效性。仿制藥辦公室評(píng)估生物等效性的體內(nèi)外方法優(yōu)先順序如下:①藥效學(xué)研究；②臨床研究；③體內(nèi)動(dòng)物研究；④體外研究。雖然后兩種方法從法規(guī)政策角度方面是可接受的，但過(guò)去仿制藥辦公室生物等效性小組僅依賴于體內(nèi)藥效學(xué)或臨床研究來(lái)評(píng)估那些在生物體液中不會(huì)產(chǎn)生可檢測(cè)到的藥物或代謝物濃度制劑的生物等效性。藥效學(xué)研究可以在相對(duì)較少的受試者中建立可接受的生物等效性數(shù)據(jù)，臨床研究一般需要大量受試者且通常缺乏靈敏性。
目前，F(xiàn)DA評(píng)價(jià)局部作用介紹了［13］兩種藥物體外生物等效性評(píng)價(jià)方法:即基于Q3特征和性能的評(píng)價(jià)方法(Q3characterizationand performance equivalence)和證據(jù)權(quán)重方法( weight-of-evidence approach)。已有首個(gè)鼻用仿制藥基于證據(jù)權(quán)重方法批準(zhǔn)，但尚未查到陰道制劑的仿制藥基于上述兩種體外方法獲準(zhǔn)上市。
3. 2 FDA 批準(zhǔn)的陰道制劑審評(píng)案例
FDA公布了10種陰道制劑生物等效性指導(dǎo)原則［14-23］，顯示FDA對(duì)于陰道途徑給藥品種大多推薦以臨床為終點(diǎn)的BE研究，即使部分品種明確了體外溶出度測(cè)定方法，但仍需要進(jìn)行臨床研究，以評(píng)價(jià)其安全性和有效性。
3. 3 EMA 等效研究審評(píng)理念
EMA［3］對(duì)于局部作用藥物治療等效性的評(píng)價(jià)，原則上需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但是也可以使用或開發(fā)其他模型。在這種情況下，可以考慮人體藥效學(xué)研究、局部生物利用度研究，甚至動(dòng)物或體外研究，前提是各個(gè)方法/模型被充分驗(yàn)證。另外，安全性和局部耐受性應(yīng)進(jìn)行合理說(shuō)明。EMA也提到［24］，對(duì)于局部使用且預(yù)期在局部發(fā)揮作用的溶液劑( 如滴眼劑、鼻噴霧劑或皮膚溶液劑)在一定條件下可豁免提供等效性數(shù)據(jù)。即要求受試制劑的溶液類型(水溶液或油性溶液)、主成分濃度、給藥途徑與參比制劑相同，且如果受試制劑與參比制劑的藥學(xué)特性相同或基本相似，可接受輔料組成的微小差別，而對(duì)于輔料種類(Q1)或用量(Q2)的任何差別，均需證明對(duì)治療等效性的影響。當(dāng)局部作用藥物存在全身不良反應(yīng)的暴露風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)測(cè)定全身暴露量，且證明受試制劑的全身暴露不高于參比制劑。
EMA在《胃腸道局部作用藥物治療等效性指導(dǎo)原則》中提到［25］，評(píng)價(jià)胃腸道局部作用藥物治療等效性研究的替代方法可按照從簡(jiǎn)單到復(fù)雜順序，一般包括:單獨(dú)藥學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)、藥學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)+體外模型、藥學(xué)數(shù)據(jù)+體內(nèi)PK數(shù)據(jù)以及藥學(xué)數(shù)據(jù)+體外模型+體內(nèi)PK數(shù)據(jù)。這些替代性方法的使用需要重點(diǎn)考慮產(chǎn)品質(zhì)量(如:關(guān)鍵質(zhì)量屬性)以及給藥途徑。例如:在一些特定的情況下，可以豁免體內(nèi)PK生物等效性，如:受試制劑和參比制劑均為溶液，產(chǎn)品具有相似的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，且產(chǎn)品組成和各組分含量也相似，給藥途徑也相同。
3. 4 EMA 批準(zhǔn)的陰道制劑審評(píng)案例
經(jīng)檢索歐盟臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)( EU clinical trials register) ［26］，結(jié)果顯示，對(duì)于仿制藥，局部起效或是局部起效伴隨全身暴露風(fēng)險(xiǎn)的陰道制劑，均應(yīng)進(jìn)行臨床終點(diǎn)實(shí)驗(yàn)。具體示例如下。
① 仿制藥，局部起效(2017-1-9):Nameof Sponsor: Verisfield (UK ) Ltd. ， Greekbranch；Country:Greece。結(jié)論: 開展一項(xiàng)療效等效( 非劣效) ，隨機(jī)，單盲，平行，臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)克林霉素陰道栓( 100 mg) 仿制藥相比輝瑞公司克林霉素陰道栓( 100 mg) ，治療細(xì)菌性陰道炎的有效性和耐受性。
② 仿制藥，局部起效且有全身暴露( 2017-4-13) : Nameof Sponsor: Helm AG；Country:Germany。結(jié)論: 開展一項(xiàng)療效等效，雙盲，雙模擬，多次給藥，平行，安慰劑和參比制劑對(duì)照，臨床試驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)雌二醇陰道片仿制藥( 10 μg) 相比參比制劑( Vagifem)，治療圍絕經(jīng)期女性陰道萎縮癥，并評(píng)估全身暴露風(fēng)險(xiǎn)。
4 陰道制劑藥學(xué)審評(píng)要點(diǎn)
4. 1 FDA 對(duì)陰道制劑仿制藥處方要求
匯總分析了部分FDA 批準(zhǔn)的陰道制劑審評(píng)報(bào)告( 或仿制藥批準(zhǔn)包approval package) ，見表1。
由表1 可知，對(duì)于陰道乳膏劑和凝膠劑，Q1 相同是在FDA 按仿制藥申報(bào)的必要條件，但不是充分條件。Q1( 如基質(zhì)) 不同可能影響產(chǎn)品特性，而需按新處方藥申報(bào)；即使Q1 相同、Q2 相似，臨床療效也有可能有差異，而需按照新處方類型申報(bào)。
4. 2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性
查閱FDA 批準(zhǔn)上市的陰道制劑的審評(píng)報(bào)告［27-31］，并對(duì)藥學(xué)審評(píng)要點(diǎn)進(jìn)行匯總，見表2。
由表2 可知，除常見關(guān)鍵質(zhì)量屬性如有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定及微生物限度外，還有因制劑特點(diǎn)產(chǎn)生的不同關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如乳膏劑與凝膠劑的黏度、栓劑、片劑及膠囊劑的融變時(shí)限；與臨床疾病、作用部位特點(diǎn)相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如pH 值( 或酸性，油包水型除外) ；及與化合物特點(diǎn)相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如水溶性不好原料藥的粒度或制成混懸液的粒度分布、晶型。
4. 3 處方工藝合理性
陰道制劑仿制藥還需關(guān)注處方工藝的合理性，如生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理，則不支持評(píng)價(jià)本品的質(zhì)量可控性評(píng)價(jià)。如某陰道片中使用了輔料酒石酸和碳酸氫鈉擬定采用濕法制粒，同品種仿制藥均采用制粒后外加混合。因酒石酸和碳酸氫鈉起崩解劑的原理就是遇水產(chǎn)生氣體從而使片劑崩解，而按擬定生產(chǎn)工藝操作，酒石酸和碳酸氫鈉在制粒過(guò)程中遇水會(huì)發(fā)生反應(yīng)，從而影響在成品中的崩解作用，其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理，不能支持評(píng)價(jià)產(chǎn)品的質(zhì)量可控性。
5 結(jié)論與討論
陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發(fā)揮局部作用，劑型種類較多。2000 年以來(lái)中國(guó)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品最多，劑型包括片劑、泡騰片、栓劑、軟膠囊、凝膠劑、霜?jiǎng)?、乳膏劑軟膏劑；美?guó)、歐盟、日本上市產(chǎn)品要少很多劑型包括乳膏、栓劑、片劑、凝膠劑。國(guó)際主流藥典收載陰道給藥品種的主要?jiǎng)┬蜑殛幍浪ㄅc陰道片，《中國(guó)藥典》獨(dú)家收載有陰道泡騰片與陰道軟膠囊的品種。陰道制劑仿制藥的藥學(xué)研究首先要關(guān)注處方工藝應(yīng)具有合理性。其次，要關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究的合理性、批間一致性及與原研產(chǎn)品的一致性，關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定通常需結(jié)合制劑特點(diǎn)、原料藥特點(diǎn)臨床給藥特點(diǎn)。此外，F(xiàn)DA審評(píng)案例提示，對(duì)于陰道乳膏劑和凝膠劑，Q1相同是按仿制藥申報(bào)的必要條件，但不是充分條件，即Q1相同、Q2相似的產(chǎn)品，臨床療效也有可能有差異，而按照新處方類型申報(bào)。FDA要求陰道制劑與原研產(chǎn)品在藥學(xué)一致的基礎(chǔ)上，方可申報(bào)仿制藥，且通常需要通過(guò)臨床研究進(jìn)行與原研藥品的療效和安全性等效評(píng)價(jià)；對(duì)于與原研藥品達(dá)到藥學(xué)一致但臨床研究不等效的產(chǎn)品，按新處方工藝申報(bào)；對(duì)于與原研藥品藥學(xué)不一致的產(chǎn)品，按新處方工藝申報(bào)。
目前，F(xiàn)DA和EMA均無(wú)針對(duì)陰道制劑治療等效性的指導(dǎo)原則，EMA明確接受局部發(fā)揮作用的產(chǎn)品在溶液情況下豁免提供等效性數(shù)據(jù)，而對(duì)其他局部陰道制劑品種與FDA對(duì)所有局部作用陰道制劑一樣，通常以臨床試驗(yàn)研究來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥療效和安全的一致性。而以臨床為終點(diǎn)的生物等效性(BE)研究一般需要大量受試者，且通常缺乏靈敏，因此FDA和EMA支持采用可替代方法評(píng)價(jià)仿制藥療效的一致性，但由于當(dāng)前可獲得的模型較少，大多數(shù)還未被充分驗(yàn)證，且血漿濃度水平與局部療效不相關(guān)，尚無(wú)獲準(zhǔn)上市案例。
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