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改鹽是新藥研發(fā)的優(yōu)化過程，根據(jù)具體品種的不同特點，可能在化合物開發(fā)早期開展，也可能在臨床研究階段、甚至是上市后進(jìn)行。已上市藥物的改鹽曾經(jīng)占我國新藥研發(fā)很大比例，這是技術(shù)水平較低時難以避免的現(xiàn)象。隨著制藥工業(yè)的發(fā)展進(jìn)步，藥物的改鹽工作更多地從上市后優(yōu)化前移到上市前研發(fā)中。

小分子創(chuàng)新藥物鹽基優(yōu)化的研究評價，應(yīng)考慮不同鹽基對化合物本身性質(zhì)以及藥理毒理特性影響，對藥物的安全性、有效性以及質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)判斷。鹽基的不同一般不會引起主體化合物藥理作用機制的改變，但可能通過改變主體化合物藥動學(xué)過程而改變其藥理作用的強度。藥理作用強度減弱會影響藥物的有效性，而藥理作用強度增強可能會產(chǎn)生毒性反應(yīng)。此外，在藥學(xué)方面，小分子化合物可能因鹽基的不同而存在理化性質(zhì)的差異。對于改鹽藥物的研究評價，應(yīng)以藥動學(xué)(PK)研究為主線，關(guān)注改鹽前后帶來的PK 差異，進(jìn)而分析可能帶來的有效性、安全性方面的差異，同時結(jié)合藥學(xué)特性的改變，整體評估鹽基改變給新藥開發(fā)帶來的風(fēng)險獲益。 

本文基于實際審評案例，從鹽基對化合物理化性質(zhì)、化合物非臨床有效性和安全性的影響進(jìn)行分析，總結(jié)經(jīng)驗，完善對小分子創(chuàng)新藥物研發(fā)中鹽基優(yōu)化工作的認(rèn)識。

1、改鹽與藥動學(xué)特征

小分子化合物多以離子形式進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥理作用，鹽基在原理上不會影響化合物本身的作用機制，但可能影響化合物進(jìn)入體內(nèi)的過程。在某些情況下，不同鹽基形式化合物的PK 特征存在較大差異。

化合物F 的早期開發(fā)中，對8 種不同鹽基形式進(jìn)行了非臨床PK 比較，結(jié)果見表1。結(jié)果顯示，8種不同鹽基形式在小鼠體內(nèi)的暴露量和相對生物利用度最大差別均接近2 倍; 峰濃度(Cmax) 最大差別超過3 倍; 達(dá)峰時間( Tmax) 最短為15 min，最長為4 h; 且暴露量、達(dá)峰時間和峰濃度未見明顯關(guān)聯(lián)性。

上述結(jié)果顯示，不同鹽基形式的化合物非臨床PK 特征存在較大差異，且這種差異未見明顯規(guī)律性，因此判斷化合物鹽基改變后PK 的變化還需依據(jù)實際實驗的結(jié)果。

鹽基可能通過影響化合物的溶解度，從而改變化合物進(jìn)入體內(nèi)的效率。化合物鹽基改變引起PK變化，最終可能會體現(xiàn)在藥效學(xué)和毒理學(xué)上。此類品種需要配合藥效學(xué)和毒理學(xué)的信息，判斷化合物鹽基改變后的有效性和安全性以及最終鹽基選擇的合理性。

2、鹽基與藥效學(xué)

雖然化合物的有效性驗證主要在臨床試驗階段進(jìn)行，非臨床有效性試驗的陰性結(jié)果也并非中止創(chuàng)新藥物研發(fā)的充分條件，但是藥物的有效性是新藥研發(fā)的最終目的，對化合物有效性的考慮貫穿創(chuàng)新藥物研發(fā)的始終。化合物不同鹽基形式藥效學(xué)的差異，是創(chuàng)新藥物鹽基選擇時應(yīng)始終關(guān)注的科學(xué)問題。

化合物Z，在不同藥效學(xué)模型中比較本身及其硫酸鹽形式的抗腫瘤活性，數(shù)據(jù)見表2。結(jié)果可見，在Ptch +/ － 髓母細(xì)胞瘤裸小鼠模型中，Z 硫酸水合物15 和50 mg·kg － 1劑量的抗腫瘤活性相近，與化合物Z 50 mg·kg － 1的抗腫瘤活性也接近，因此Z 硫酸鹽15 mg·kg － 1的劑量可能已處于化合物Z 藥效的平臺期，硫酸根對藥效的影響并未完全體現(xiàn)。結(jié)合人小細(xì)胞肺癌LU-01-0547 裸小鼠模型，Z 硫酸水合物50 mg·kg － 1 的抑瘤活性( 74． 9%)高于化合物Z( 47. 4%) ，硫酸根提升了化合物Z 的抗腫瘤活性。由于硫酸根并不存在體內(nèi)的抗腫瘤活性，因此化合物Z 硫酸鹽抗腫瘤活性提高很可能是化合物Z 的PK變化引起的，可能硫酸鹽的存在提高了化合物Z的體內(nèi)暴露量。后續(xù)需要PK 數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證。

結(jié)果顯示，在不同裸鼠移植瘤模型中，在不同給藥方案下，化合物Z 硫酸鹽( 15 mg·kg － 1 ) 均表現(xiàn)出與化合物Z( 50 mg·kg － 1 )相近的抗腫瘤活性。一般而言，抗腫瘤藥物的藥效活性與其系統(tǒng)暴露量相關(guān)，如果有相關(guān)的PK/PD 數(shù)據(jù)，將更有利于評價改鹽對于藥效作用的影響。

在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程中，申請人會針對化合物的非臨床有效性的差異，結(jié)合安全性及藥學(xué)方面的信息，綜合考慮，選擇希望較大的化合物鹽形式進(jìn)行下一步的研發(fā)。因此，在研發(fā)過程中并不是所有鹽形式都會有完整的安全有效性資料。對于最終上市的鹽基形式，應(yīng)注意進(jìn)行相應(yīng)的完整的非臨床研究。

3、鹽基與安全性

安全性的考察在非臨床研究中相對開展較晚，因此一個化合物可能有多種鹽基形式需要進(jìn)行安全性方面的評估。在安全性評價過程中，需要通過不同鹽基形式的安全性比較，結(jié)合有效性和藥學(xué)方面的信息，最終確定往前推進(jìn)的品種。

化合物T 作為抗膽堿劑擬用于慢性阻塞性肺病的治療，霧化吸入給藥。化合物T 以二磷酸鹽和檸檬酸鹽的形式進(jìn)行了安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性和遺傳毒性試驗。在探索性毒性試驗、安全藥理學(xué)試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗以及Ⅰ期臨床試驗中，使用的是二磷酸鹽形式。在單次給藥毒性試驗以及靜脈注射給藥和皮下注射給藥探索試驗中，使用二磷酸檸檬酸形式。在重復(fù)給藥毒性試驗以及準(zhǔn)備進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗中，使用檸檬酸鹽形式。在非臨床研究的早期，使用化合物T 的二磷酸鹽的形式，而在Ⅲ期臨床試驗開始前，確定最后的劑型為化合物T 檸檬酸的形式。該品種由二磷酸鹽改為檸檬酸鹽的原因在于重復(fù)給藥毒性試驗中的毒性差異。在大鼠28 d 重復(fù)給藥毒性試驗中，化合物T 二磷酸鹽990 μg·kg － 1·d－ 1劑量組出現(xiàn)喉部壞死，包括會厭和甲狀腺軟骨伴中度炎癥，無明顯損害作用水平( NOAEL) 為100 μg·kg － 1·d － 1。在犬28 d 重復(fù)給藥毒性試驗中，化合物T 二磷酸鹽1 030 μg·kg － 1·d－ 1 以上劑量組出現(xiàn)喉部潰瘍，NOAEL為284μg·kg － 1·d － 1。而在化合物T 檸檬酸鹽的大鼠和犬28 d 重復(fù)給藥毒性試驗中，劑量分別達(dá)到1 120 和1 310 μg·kg － 1·d－ 1 時，均未見喉部的病理學(xué)變化?；衔颰 檸檬酸鹽在重復(fù)給藥毒性試驗中的安全性要高于二磷酸鹽。因此，選擇化合物T 的檸檬酸鹽進(jìn)行后續(xù)的非臨床研究和臨床試驗。

4、鹽基與藥學(xué)特性

化合物的鹽基不僅可以通過溶解度、生物利用度影響到化合物進(jìn)入體內(nèi)，最終影響化合物的藥效或者毒性，還能夠引起化合物藥學(xué)性質(zhì)的改變。在創(chuàng)新藥物研發(fā)中，藥學(xué)、非臨床有效性、非臨床安全性的評價可能會同步進(jìn)行，因此，鹽基引起的化合物藥學(xué)性質(zhì)改變，也是創(chuàng)新藥物研發(fā)鹽基選擇時需要關(guān)注的一面。

化合物G 作為抗糖尿病藥物開發(fā)，在研發(fā)早期采用游離堿進(jìn)行非臨床研究，后期改為鹽酸鹽進(jìn)行研究，非臨床PK 采用G 游離堿，安全性試驗中游離堿和鹽酸鹽均有使用，具體研究項目見表3。為綜合分析化合物G 游離堿和鹽酸鹽的試驗結(jié)果，進(jìn)行了橋接試驗，結(jié)果顯示，大鼠經(jīng)口給予化合物G 相同劑量鹽酸鹽和游離堿后暴露量相近，犬鹽酸鹽組平均暴露量低于游離堿，可能由于鹽酸鹽組犬嘔吐所致。鹽酸鹽和游離堿給藥后暴露量均隨劑量線性增加。口服鹽酸鹽大鼠絕對生物利用度為26%( 游離堿為34% ) ，犬為( 12. 8 ± 8) %［游離堿為( 13. 4 ～ 14)± 6%］，化合物G 鹽酸鹽生物利用度略低于游離堿?；跇蚪釉囼灲Y(jié)果，化合物G鹽酸鹽和游離堿的PK 特征未見明顯差異，化合物G 選擇鹽酸鹽進(jìn)行下一步開發(fā)的理由并不充分。

申請人提供的進(jìn)一步說明顯示，最先開發(fā)化合物G 游離堿完成了1 和3 個月的重復(fù)給藥毒性試驗，并進(jìn)行了3 項Ⅰ期臨床試驗研究，但同時進(jìn)行的藥學(xué)試驗結(jié)果表明化合物G 游離堿的長期加速穩(wěn)定性結(jié)果不理想，因此開始研究化合物G 不同的鹽型，最后擬定采用鹽酸鹽形式，并提供了化合物G鹽酸鹽的PK 和重復(fù)給藥毒性試驗資料，見表4。

5、改鹽的其他情形

創(chuàng)新藥物的研發(fā)既是一項科學(xué)活動，也是一種商業(yè)行為。創(chuàng)新藥物研發(fā)項目的推進(jìn)不僅需要考慮科學(xué)問題，也會受到非科學(xué)因素的影響。在評價這類項目時，需要分清科學(xué)問題和非科學(xué)因素，明確立題，遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，進(jìn)行科學(xué)判斷。

化合物P 為抗腫瘤化合物，原研申請人首先以游離堿形式進(jìn)入臨床試驗。后另一申請人申請化合物P 的羥乙基磺酸鹽的臨床試驗。提供了化合物P游離堿和羥乙基磺酸鹽的PD 對比試驗、PK 對比試驗、單次給藥毒性對比試驗、重復(fù)給藥毒性對比試驗( 7 d) 和遺傳毒性試驗的資料。結(jié)果未見化合物P羥乙磺酸鹽和游離堿在PK/PD 和毒性上的明顯差異。從提交的非臨床研究資料來看，該品種改鹽的立題并不明確。化合物P 改為羥乙基磺酸鹽后既未增加藥效，也未減輕毒性。

原研在研發(fā)過程中曾經(jīng)嘗試但最終放棄了化合物P 的羥乙基磺酸鹽形式。原研P 游離堿FDA的審評資料顯示，化合物P 的非臨床PD，PK 和安全性試驗中采用了化合物P 鹽酸鹽、羥乙基磺酸鹽以及游離堿等形式，早期Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗采用化合物P羥乙基磺酸鹽的形式進(jìn)行，然后以化合物P 游離堿和羥乙基磺酸鹽進(jìn)行了生物利用度試驗，最終以化合物P 游離堿形式進(jìn)行后續(xù)臨床試驗并最終上市。P 游離堿在早期臨床試驗中使用羥乙基磺酸鹽原料藥的手工灌裝膠囊，但羥乙基磺酸鹽原料藥具有黏性，粉末流動性差，需要手動填充至膠囊，不適用于商業(yè)化生產(chǎn)。因此，后期研發(fā)中對化合物P 的鹽基進(jìn)行了全面的篩選，發(fā)現(xiàn)固態(tài)無水游離堿原料藥為最優(yōu)形態(tài)( 流動性/穩(wěn)定性) ，適用于Ⅲ期臨床試驗/后續(xù)商業(yè)化大生產(chǎn)，最終在Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中均改用游離堿為藥用形式，并最終上市。

羥乙基磺酸鹽申請人此前已經(jīng)調(diào)研過原研公司產(chǎn)品P 的專利信息，也了解到化合物P 羥乙基磺酸鹽可能流動性不好的問題，但經(jīng)比較，認(rèn)為化合物P羥乙磺酸鹽具有較好的流動性，且穩(wěn)定性和溶出度方面并無不良趨勢，在非臨床研究中也對比了化合物P 羥乙磺酸鹽和堿基形式的PD，PK 和毒性，發(fā)現(xiàn)兩者并無明顯差異。因此認(rèn)為，原研廠家選擇游離堿開發(fā)可能主要是因為專利問題，化合物P 游離堿晶型專利的保護(hù)期比其羥乙磺酸晶型專利的保護(hù)期長約10 年。該申請人仍堅持選擇化合物P 羥乙磺酸鹽的開發(fā)，說明會在后期進(jìn)一步考察該品種商業(yè)化大生產(chǎn)的可行性。

對于這種非科學(xué)因素驅(qū)動的改鹽情況，評價時仍應(yīng)把握科學(xué)的原則，分析品種的安全有效性。在新的審評審批改革理念下，改良型新藥強調(diào)需要體現(xiàn)優(yōu)勢和臨床價值［5］。新藥臨床試驗申請的藥理毒理方面審評主要關(guān)注安全性問題，有效性問題待臨床試驗階段驗證。因此，批準(zhǔn)該品種臨床試驗，批件中提醒申請人慎重考慮改變鹽基的合理性與必要性，強調(diào)后期申報生產(chǎn)時應(yīng)提供相關(guān)證據(jù)證明該品種的優(yōu)勢和臨床價值。

6、結(jié)語

新藥研發(fā)是一個對化合物的認(rèn)識不斷深入、風(fēng)險不斷釋放、藥物不斷優(yōu)化的過程。藥物研發(fā)的各個階段，包括早期研究、非臨床開發(fā)、臨床試驗等，均可能需要開展改鹽工作。改鹽工作的研究評價應(yīng)把握PK主線，必要時進(jìn)行橋接研究。根據(jù)新藥研發(fā)不同階段的要求，綜合各方面信息，整體考慮化合物開發(fā)的風(fēng)險與收益。改鹽最終目的是優(yōu)化藥學(xué)特性，提高藥效，降低毒性。改鹽優(yōu)化后的優(yōu)勢和價值最終應(yīng)該在藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面得以體現(xiàn)。