概 要
本文主要闡述以膜控技術(shù)和骨架技術(shù)為釋藥機(jī)理的兩種常見口服緩釋制劑開發(fā)需要注意的基礎(chǔ)要點，在實際緩釋開發(fā)中可以其為基礎(chǔ)模型進(jìn)行多種緩釋模型的探索和設(shè)計。
口服緩釋制劑是相對于速釋制劑而言的相對概念，由于現(xiàn)有速釋制劑的一日多次服藥以及谷峰濃度所引起的毒副作用，以此兩點為出發(fā)點衍生出了緩釋制劑的市場需求。緩釋制劑的多種技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟。本文主要是對其中兩種最基礎(chǔ)模型的闡述。筆者常認(rèn)為緩釋制劑較之于速釋制劑而言在藥物釋放方面有一重要不同點在于速釋制劑主要需要解決藥物溶解問題而緩釋制劑則需要解決藥物溶解以及擴(kuò)散問題。
骨架技術(shù)分為溶蝕骨架技術(shù)和不溶性骨架技術(shù)，溶蝕型骨架技術(shù)系指制劑在介質(zhì)中不斷溶蝕、脫落變小，進(jìn)而使得藥物在介質(zhì)中溶解釋 放的過程，通過調(diào)控制劑的溶蝕速度即可控制藥物的釋放速度讀，這類技術(shù)常見與親水凝膠技術(shù)；不溶骨架技術(shù)是指采用不溶解的材料作為片劑基本骨架，在其骨架空隙當(dāng)中藥物活性成分以及水溶性輔料，在溶出介質(zhì)中可溶性輔料溶解并轉(zhuǎn)運到介質(zhì)當(dāng)中形成曲折的水流通道進(jìn)行藥物的溶解以及釋放。
以不溶型骨架技術(shù)為例，通過上述釋放機(jī)理的了解可將影響藥物釋放的主要因素分為如下三點：藥物因素，骨架材料因素，處方工藝因素。
1. 藥物因素
藥物本身的化學(xué)性質(zhì)是影響藥物溶解釋放的最主要因素，相同的釋藥模型在不同化合物上可以體現(xiàn)不同的差異，這種差異主要由化合物溶解度決定，故而需通過對藥物溶解性的了解來選擇合適的釋藥機(jī)理。對于易溶性化合物而言不溶性骨架片中的水溶性通道的曲率以及路徑長度決定了藥物釋放速度，而難容性藥物在設(shè)計為不溶性骨架片時需加入大量致孔劑或溶解性輔料或微環(huán)境調(diào)控輔料來滿足藥物的溶解環(huán)境需求。
2. 骨架材料因素
不溶性骨架片常用材料為EC以及丙烯酸樹脂類、聚乙烯聚氯乙烯、硬脂酸甘油脂類等，材料的類型用量、粒度、粘度均可引起釋放的差異。
以EC為例：用量增加，不溶性組分比例增加，可溶性空隙減小，水分以及藥物擴(kuò)散通道減小溶出減緩；粒度減小，曲率增加，擴(kuò)散路徑增加，溶出減緩；粘度增加，骨架穩(wěn)定性增加，阻滯效果增加，溶出減緩；EC不溶于水，可溶于乙醇故在此類材料的使用中關(guān)注突釋現(xiàn)象。
尤特奇類輔料有各自不同的不溶性pH值范圍，使用過程中需結(jié)合體內(nèi)藥物吸收部位信息來確定，硬脂酸甘油脂類與醇、水中均不溶解亦是不溶性骨架的選擇之一。
3. 處方工藝因素
不同處方工藝之下，會影響最終片劑內(nèi)可溶性材料的分布以及孔隙率以及曲率（曲折度）的狀態(tài)。根據(jù)化合物屬性選擇事宜的輔料組成，可溶性輔料的量直接影響最終孔道的尺寸；不同的制備工藝對溶出影響可簡要概述如下：熱熔技術(shù)，濕法制粒，干法制粒，直接壓片，依次孔隙率減小，曲折度減小，溶出增加；對于制粒而言：顆粒越小，溶液接觸面積越大，溶解速率增加，溶出變快（然顆粒越小或許可導(dǎo)致曲率增加進(jìn)而使得溶出變慢，兩種影響同時存在時需綜合考慮）。
膜控技術(shù)是口服緩釋技術(shù)中最為常見的一項技術(shù)，其涵蓋了腸溶膜控、不溶膜控、半透膜控釋以及多種膜控符合的緩釋技術(shù)，可支持緩釋片劑以及多顆粒微丸的開發(fā)；膜控技術(shù)最基礎(chǔ)的內(nèi)容即為介質(zhì)進(jìn)入膜內(nèi)溶解藥物或分散藥物、進(jìn)而藥物從膜內(nèi)向外擴(kuò)散釋放。
滲透泵技術(shù)是膜控技術(shù)與激光打孔技術(shù)的組合技術(shù)，以此為例進(jìn)行闡述可擴(kuò)大膜控技術(shù)的理解；基于對滲透泵片芯結(jié)構(gòu)的理解滲透泵技術(shù)即可用于易溶性化合的緩釋設(shè)計也可用于難溶性化合物的緩釋設(shè)計。
對于溶解度較好的化合物而言，可設(shè)計為API+滲透壓活性物質(zhì)制備片芯，進(jìn)行CA包衣進(jìn)而進(jìn)行激光打孔。
對于難容性化合物而言，可設(shè)計為API+滲透壓活性物質(zhì)+助推劑制備片芯（對于pH溶解依賴的化合物也可加入pH調(diào)節(jié)劑），進(jìn)行CA包衣進(jìn)而進(jìn)行激光打孔。
滲透泵技術(shù)最基本的藥物釋放過程：水分通過半透膜滲入片芯→片芯水化或藥物溶解→藥物通過孔道推出釋放
此釋放過程滿足：dm/dt=A/h*Lp*△p*Cs （A:滲透表面積；h:包衣膜厚度；Lp：包衣膜通透性；△p膜內(nèi)外滲透壓差；Cs:膜內(nèi)藥物溶解濃度或藥物固含量分散濃度），對于此釋放過程以及模型的理解，藥物釋放影響因素主要有如下幾點：
其一：滲透表面積對釋放的影響
滲透表面積主要依賴與片芯外觀的設(shè)計，不同外觀設(shè)計可以形成制劑在體內(nèi)不同的介質(zhì)接觸面積，并且不同的外觀可形成不同的棱角結(jié)構(gòu)，滲透泵應(yīng)盡量避免形成明顯棱角的外觀設(shè)計。
其二：包衣膜厚度對釋放的影響
水分滲入速度直接決定了藥物溶解速度以及助推層溶脹速度，而包衣膜厚度顯著影響水分滲透能力，包衣膜越厚阻力就越大，即溶出會減慢。盡管厚度影響了水分的滲入，但是適宜的厚度是維持滲透泵物理穩(wěn)定性的重要前提。
其三：包衣膜通透性對釋放的影響
包衣膜通透性直接影響水分滲入的難易程度，通透性越高水分滲入通路越通暢，進(jìn)而也會提高藥物釋放。實際研發(fā)過程中可根據(jù)釋放要求加入不同種類致孔劑或選擇不同型號的包衣膜材料來調(diào)控水分滲入通路的通透性。
其四：膜內(nèi)外滲透壓差對釋放的影響
膜內(nèi)外滲透壓差是水分滲透的最核心原因，若不存在膜內(nèi)外滲透性差水分即不會滲入片芯之內(nèi)，釋放就會變成最基礎(chǔ)的溶解釋放機(jī)制。故而在滲透泵緩釋制劑的片芯設(shè)計中兩種關(guān)鍵物料不能少，滲透壓活性物質(zhì)和溶脹劑（難容藥物），常用滲透壓活性物質(zhì)為無機(jī)鹽類和糖類（滲透能力：氯化鈉＞乳糖＞甘露醇），常用的溶脹劑亦為親水性溶脹或崩解材料例如PVPP，PEO等。
其五：膜內(nèi)藥物溶解度或藥物固含量分散濃度
對于在飽和溶解度限度之內(nèi)的不同規(guī)格而言，Cs亦會存在線性關(guān)系，這種線性關(guān)系是保證藥物體外溶出釋放相似的重要前提。對與難容性藥物而言，膜內(nèi)主要是藥物溶解+分散的過程，在不存在增溶技術(shù)的前提下藥物的釋放與推動層推出藥物接觸的環(huán)境相關(guān)。
其六：激光打孔孔徑對釋放的影響
激光打孔尺寸影響藥物排除膜外的能力，然而該排除速度卻不受該孔徑的直接影響而是受制于推動層推動速度。但若孔徑太大則影響水分滲透速度。故而尺寸根據(jù)實際情況而定，一般在幾百微米不等。
筆者相信隨著制劑設(shè)備技術(shù)的發(fā)展和高分子材料的發(fā)展緩釋制劑的設(shè)計亦會走向更加多元的設(shè)計之路，本文僅僅是對目前成熟并常用緩釋技術(shù)的簡單介紹，在緩釋制劑開發(fā)中只有深刻的理解產(chǎn)品設(shè)計的機(jī)理與目的才能更好的把握處方工藝開發(fā)中的關(guān)鍵物料屬性和工藝參數(shù)，文末借用ICH Q8 進(jìn)行結(jié)尾“藥品研發(fā)的目的在于研發(fā)出高質(zhì)量的產(chǎn)品和能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量產(chǎn)品的處方工藝”。
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