中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

 提示 

本文結(jié)合《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求( 試行) 》等相關(guān)技術(shù)要求和實(shí)際審評(píng)的情況，總結(jié)了口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的處方工藝研究的一些常見(jiàn)的問(wèn)題，并針對(duì)主要問(wèn)題提出相應(yīng)的研究建議，旨在為后續(xù)口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)的研究提供更多的參考。

 

2012 年2 月，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》，其中明確指出我國(guó)“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”，要求對(duì)2007 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前批準(zhǔn)的仿制藥開(kāi)展“一致性評(píng)價(jià)”。2015 年8 月，國(guó)務(wù)院又印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，提出了“提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn)”，其中提到，要“推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”。2016 年3 月，國(guó)辦再次發(fā)布《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，就開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作中評(píng)價(jià)對(duì)象和時(shí)限、參比制劑遴選原則等方面進(jìn)一步提出了指導(dǎo)意見(jiàn)。隨后，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局( 簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)家局) 推出了《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求( 試行) 》、《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有關(guān)事項(xiàng)的公告》等一系列技術(shù)文件和指導(dǎo)原則，口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)的申報(bào)和審評(píng)工作也在此基礎(chǔ)上展開(kāi)。

 

2019 年5 月，從2017 年第一個(gè)一致性評(píng)價(jià)品種正式受理開(kāi)始，已經(jīng)有近900 個(gè)品規(guī)的口服固體制劑申報(bào)一致性評(píng)價(jià)，劑型包括片劑、膠囊劑、散劑、緩釋膠囊等等，目前已有200 多個(gè)品規(guī)通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)。

 

口服固體的一致性評(píng)價(jià)，通常包括2個(gè)部分，一部分是以生物等效性研究或其他臨床研究為基礎(chǔ)的療效一致性研究，另一個(gè)部分是以體外藥學(xué)研究為主的質(zhì)量一致性研究。對(duì)于一些可以免除生物等效性研究的品種，體外藥學(xué)研究則是評(píng)價(jià)其一致性最主要的手段。因此，體外藥學(xué)研究作為一致性研究的重要組成部分，也是審評(píng)機(jī)構(gòu)和研發(fā)生產(chǎn)單位關(guān)注的重點(diǎn)。然而從目前的申報(bào)情況來(lái)看，口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)的藥學(xué)研究并不完美，尤其是近年來(lái)藥品審評(píng)的理念逐漸從重質(zhì)量輕工藝過(guò)渡到工藝和質(zhì)量并重，審評(píng)中對(duì)處方工藝的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的控制等與大生產(chǎn)可行性和可控性相關(guān)部分的要求更為細(xì)化，此部分所發(fā)現(xiàn)的缺陷和相關(guān)的發(fā)補(bǔ)內(nèi)容也明顯增加。

 

本文以國(guó)家局的120號(hào)文為基礎(chǔ)和框架，希望能夠?yàn)楹罄m(xù)的申報(bào)提供參考。

 

1、產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究

 

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的最終目標(biāo)是要求達(dá)到與參比品質(zhì)量和療效的一致，因此一致性評(píng)價(jià)處方和工藝的再研究，也是圍繞著參比品的基本性質(zhì)和要求分析的。開(kāi)展研究初期，就應(yīng)該對(duì)藥品質(zhì)量特征進(jìn)行前瞻性總結(jié)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行后續(xù)的研究，必要時(shí)進(jìn)行處方工藝的變更。

 

1.1 參比品的目標(biāo)質(zhì)量屬性分析

 

隨著質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念更加廣泛地被業(yè)界所接受，目前一致性評(píng)價(jià)申報(bào)普遍都非常重視對(duì)原研產(chǎn)品的目標(biāo)質(zhì)量屬性的分析。但是除了處方組成和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等常規(guī)信息以外，對(duì)于說(shuō)明書(shū)和其他文獻(xiàn)信息關(guān)注的不夠充分，可能造成關(guān)鍵質(zhì)量屬性的分析不夠全面，會(huì)帶來(lái)后續(xù)研究的缺陷和不足。

 

在進(jìn)行參比品外觀分析的時(shí)候，刻痕的問(wèn)題常常容易被忽略。FDA指南“Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling and Data for Evaluation”中指出，若ＲLD為刻痕片，仿制藥建議與參比制劑保持一致的刻痕，一方面是考慮到患者在更換廠家時(shí)不用過(guò)多考慮與劑量相關(guān)的問(wèn)題，同時(shí)與參比制劑保持一致外觀，更有利于仿制藥公司競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)。FDA 立卷審查指南“ANDA Submissions-Ｒefuse-to-ＲeceiveStandards”中也提及，除非刻痕不一致的理由夠充分，否則FDA 會(huì)拒絕與ＲLD 刻痕不一致的仿制藥申請(qǐng)。雖然我國(guó)尚未出臺(tái)刻痕片的相關(guān)要求，但是參比品的外觀為刻痕片，且說(shuō)明書(shū)用法用量中說(shuō)明可以服用半片的時(shí)候，對(duì)于一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品，應(yīng)該關(guān)注相應(yīng)內(nèi)容的研究。

 

另外，F(xiàn)DA 發(fā)布的個(gè)藥指南一般也是一致性評(píng)價(jià)研究的重要參考。通常個(gè)藥指南多以生物等效性研究方法指南為主，但是其中也可能有體外評(píng)價(jià)指標(biāo)的要求，比如FDA 發(fā)布的蘭索拉唑、阿哌沙班口服制劑的研究指南中，要求進(jìn)行體外鼻飼給藥，與食物( 如果醬) 共同給藥的相容性等方面的評(píng)價(jià)。目前國(guó)內(nèi)針對(duì)個(gè)藥的評(píng)價(jià)指南還不夠完善，如果通過(guò)文獻(xiàn)查詢(xún)發(fā)現(xiàn)其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)品種進(jìn)行了個(gè)性化的要求，研究中也需要結(jié)合產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用情況酌情完善相關(guān)的研究。

 

1.2 處方工藝的再研究

理論上講，處方工藝的盡可能接近，對(duì)于保證仿制品與參比品的各項(xiàng)質(zhì)量屬性一致是非常有利的。實(shí)際操作中，由于口服固體制劑的詳細(xì)處方和工藝信息不易獲得，口服固體制劑通常不要求處方和生產(chǎn)工藝的完全一致，因而國(guó)內(nèi)已上市尤其是上市多年的產(chǎn)品其處方和工藝與參比品有可能存在很大的不同。處方和工藝是口服固體制劑后續(xù)發(fā)揮體內(nèi)作用的基礎(chǔ)，處方工藝與參比品的差異，可能會(huì)引起后續(xù)的體內(nèi)外一致性的風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)問(wèn)題通常是審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)，也應(yīng)該是研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)重點(diǎn)分析的內(nèi)容。

 

1.2.1 沒(méi)有處方變更的情況

在沒(méi)有處方工藝變更的情況下，很多申請(qǐng)人傾向于不再討論處方工藝的差異問(wèn)題。然而對(duì)于以參比制劑為基礎(chǔ)的一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品而言，即使現(xiàn)行的處方工藝已經(jīng)進(jìn)行了一段時(shí)間的生產(chǎn)，仍建議能夠進(jìn)行參比制劑處方分析，并根據(jù)相應(yīng)的差異，進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)分析，進(jìn)行有針對(duì)性的研究。

尤其當(dāng)參比品處方中存在有特殊作用的輔料的情況，比如目前市場(chǎng)上降血脂的主流產(chǎn)品HMG-CoA還原酶抑制制劑，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、匹伐他汀等，其結(jié)構(gòu)中多含有3，5-二羥基-6 庚烯酸的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可能對(duì)于光、熱、濕均比較敏感，根據(jù)相應(yīng)的專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)如US6316460，CN1137684C等描述可知，可通過(guò)用pH 輔助化劑及多價(jià)金屬鹽來(lái)防止形成內(nèi)酯和氧化產(chǎn)物。瑞舒伐他汀鈣片的原研品組合物專(zhuān)利中提到，其以正磷酸鈣作為穩(wěn)定劑。為了規(guī)避專(zhuān)利，仿制品處方中的關(guān)鍵輔料可能會(huì)與原研不同，甚至可能采取其他手段來(lái)防止產(chǎn)品降解，但是在研究時(shí)應(yīng)該以相關(guān)的專(zhuān)利文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，重點(diǎn)對(duì)所選輔料的種類(lèi)、用量、加入方式進(jìn)行討論，并將降解產(chǎn)物的研究作為關(guān)鍵的評(píng)估指標(biāo)，最終所選處方應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)作為支持。

還有一些輔料可能會(huì)影響到片劑的體內(nèi)吸收，如甘露醇等，這種輔料的差異對(duì)于體內(nèi)一致性的風(fēng)險(xiǎn)是很高的，再研究時(shí)應(yīng)給與更充分的關(guān)注。

 

1.2.2 存在處方工藝變更的情況

當(dāng)研究發(fā)現(xiàn)原處方工藝存在問(wèn)題，無(wú)法保證與參比品的質(zhì)量一致性時(shí)，一般需要進(jìn)行處方工藝變更。對(duì)于處方工藝變更的研究，也同樣應(yīng)該遵循以參比制劑為基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)。

有變更產(chǎn)品目前存在的一個(gè)問(wèn)題是不提供變更前的處方工藝信息。雖然最終的研究和評(píng)價(jià)是圍繞著變更后的處方和工藝展開(kāi)的，但是為了能夠有效地評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)程度，必要的變更前后的基本信息對(duì)比仍然應(yīng)該在資料中提供，以保證研究資料完整的邏輯性。另外，能夠提供相關(guān)的數(shù)據(jù)還可能為后續(xù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、貯藏條件以及有效期的確定提供更多的參考。

 

1.3 生產(chǎn)工藝再研究

與處方研究一樣，一致性評(píng)價(jià)的品種涉及處方工藝變更的，都需要進(jìn)行工藝的再研究。但是還有一些上市較早的品種，初期的工藝研究沒(méi)有按照新的理念和要求進(jìn)行，此類(lèi)的情況也應(yīng)該關(guān)注生產(chǎn)工藝過(guò)程控制的再研究和優(yōu)化。

工藝研究部分常見(jiàn)的問(wèn)題就是工藝研究過(guò)于模式化，通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)常規(guī)的工藝參數(shù)進(jìn)行簡(jiǎn)單的規(guī)定，忽略了基于產(chǎn)品特點(diǎn)和工藝特點(diǎn)有針對(duì)性的關(guān)注研究細(xì)節(jié)。比如，某濕熱敏感的藥物，采用濕法制粒并烘箱干燥的工藝，這種工藝通常來(lái)說(shuō)對(duì)藥物的風(fēng)險(xiǎn)較大，其工藝的合理性和可控性應(yīng)該給予重點(diǎn)的關(guān)注。工藝再評(píng)價(jià)過(guò)程中，首先應(yīng)該考慮是否有必要進(jìn)行工藝的優(yōu)化，如果必須選擇類(lèi)似的工藝，那么除了進(jìn)行一般的干燥溫度和時(shí)間的控制，還應(yīng)該進(jìn)一步對(duì)藥物的降解是否存在敏感的溫度閾值、烘箱內(nèi)部的冷熱點(diǎn)分布以及熱點(diǎn)處產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行研究、并進(jìn)行必要的挑戰(zhàn)試驗(yàn)，以充分支持關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定。

對(duì)于規(guī)格小、含量低的品種，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其混合工藝對(duì)含量均勻度的影響。除考慮等量遞加混合法外，建議使用參數(shù)可控的混合設(shè)備取代原有的人工混合，以降低由于不同操作人員引起的混合均勻性差異，減少批次間含量的波動(dòng)。

口服固體制劑在壓片或灌制膠囊前，一般會(huì)存在顆粒或粉末形式的中間體，通常此部分的中間體都會(huì)作為關(guān)鍵中間體，進(jìn)行必要的控制，如含量、水分等。但是在工藝研究的部分，僅僅進(jìn)行上述簡(jiǎn)單的控制通常是不夠充分的，粉末和顆粒的粉體力學(xué)性質(zhì)如流動(dòng)性、顆粒的分布等，常常會(huì)進(jìn)一步影響到后續(xù)壓片和灌膠囊產(chǎn)品的均一性，因此在研究和驗(yàn)證中也應(yīng)該進(jìn)行合理的評(píng)估，留存數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品的中間過(guò)程的一致性的一個(gè)重要指標(biāo)，這部分?jǐn)?shù)據(jù)也常常容易被忽略。

還有一種情況是不進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和必要的工藝研究，對(duì)哪些參數(shù)作為關(guān)鍵工藝參數(shù)不做評(píng)估，就將所有的工藝中涉及的參數(shù)均列入關(guān)鍵工藝參數(shù)中，這種做法是有悖于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的基本理念的。比如鋁塑泡罩包裝過(guò)程中的熱合溫度，這類(lèi)工藝參數(shù)通常非常容易就能控制在目標(biāo)范圍之內(nèi)，設(shè)備和包材處在正常的狀態(tài)時(shí)，影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的風(fēng)險(xiǎn)比較低。資料中出現(xiàn)此類(lèi)情況，即反映出研究者對(duì)于產(chǎn)品工藝和過(guò)程控制理解不夠深入，反而容易導(dǎo)致過(guò)程控制的缺陷。

 

2、生產(chǎn)信息

生產(chǎn)信息是申報(bào)資料的重要組成部分之一，與仿制藥的要求一樣，整體上要求生產(chǎn)信息部分的資料應(yīng)能充分證明在擬定的生產(chǎn)線上采用擬定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量一致的產(chǎn)品。因此工藝資料也是技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)產(chǎn)品工藝過(guò)程控制是否符合要求的重要依據(jù)。

 

2.1 工藝描述

工藝描述部分一般要求以目前生產(chǎn)的最大批量為例進(jìn)行詳細(xì)的工藝描述，工藝描述的詳略程度應(yīng)能使本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。但是從提交的資料看，工藝描述的完整性還有需要提高和完善的空間，尤其是一些偏于細(xì)節(jié)但非常關(guān)鍵的操作步驟，包括原輔料的預(yù)處理、物料加入順序等等。比如，某產(chǎn)品采用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑，但是為了避免總混時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致過(guò)度潤(rùn)滑的問(wèn)題，總混設(shè)定的實(shí)際工藝為采用顆粒與其他輔料混合一段時(shí)間后，加入硬脂酸鎂再進(jìn)行短時(shí)間的混合，但是提交的工藝描述只說(shuō)明了總混的時(shí)間，未明確單獨(dú)加入硬脂酸鎂的步驟，這會(huì)給后續(xù)的現(xiàn)場(chǎng)檢查和工藝確認(rèn)帶來(lái)很大的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該予以重視。再如目前部分廠家使用的濕法制粒機(jī)為兩檔控制，對(duì)于具體的攪拌轉(zhuǎn)數(shù)無(wú)法獲知，一是無(wú)法獲知由于設(shè)備老化造成轉(zhuǎn)數(shù)變化對(duì)產(chǎn)品的影響，二是會(huì)造成未來(lái)更換設(shè)備時(shí)工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移的困難，此時(shí)建議附加其他的終點(diǎn)控制指標(biāo)，作為生產(chǎn)控制的補(bǔ)充措施。

 

2.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)的依據(jù)和控制不足的問(wèn)題

在審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)部分工藝驗(yàn)證或批生產(chǎn)記錄中要求的參數(shù)缺乏依據(jù)或監(jiān)控不足。比如某品種將片劑的硬度列為關(guān)鍵控制指標(biāo)，但是生產(chǎn)記錄中，沒(méi)有硬度抽樣和檢測(cè)結(jié)果頁(yè)，不能體現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中關(guān)鍵指標(biāo)的控制情況。

其他常見(jiàn)的情況是擬定的工藝參數(shù)過(guò)寬或不符合實(shí)際，比如壓片機(jī)的主壓壓力5 ～ 25 KN，工藝驗(yàn)證和BE 批次顯示實(shí)際主壓壓力在( 15 ± 2) KN，工藝研究部分也沒(méi)有對(duì)上下限的挑戰(zhàn)研究數(shù)據(jù)，擬定的最大壓力甚至超出了壓片機(jī)的壓力范圍，此時(shí)可能對(duì)于工藝參數(shù)范圍的合理性產(chǎn)生疑問(wèn)。因此對(duì)于關(guān)鍵工藝參數(shù)，應(yīng)有充分的研究數(shù)據(jù)予以支持，非關(guān)鍵但是也需要控制的參數(shù)，建議結(jié)合設(shè)備的實(shí)際情況以及多批次的數(shù)據(jù)積累，擬定合理的范圍。

 

2.3 工藝控制邏輯性和一致性問(wèn)題

工藝信息中工藝描述( 包括主要設(shè)備列表) 、關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)/生物等效性( BE) 樣品的生產(chǎn)情況是一個(gè)前后呼應(yīng)的有機(jī)整體。應(yīng)該充分關(guān)注這部分資料的前后一致，以及其與實(shí)際生產(chǎn)情況的一致性。

常見(jiàn)的問(wèn)題是批生產(chǎn)記錄中的實(shí)際設(shè)備、參數(shù)與工藝描述和關(guān)鍵工藝步驟中存在不一致，或BE批記錄和空白批生產(chǎn)記錄有差異。這種情況通常是因?yàn)檎碣Y料的疏忽或是BE 批生產(chǎn)完成之后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了調(diào)整的原因，因此除了整理資料需要更加細(xì)心嚴(yán)謹(jǐn)以外，涉及變更的應(yīng)進(jìn)行說(shuō)明并合理的評(píng)估變更情況。同時(shí)，建議重要文件如空白批生產(chǎn)記錄的修訂，應(yīng)如實(shí)進(jìn)行記錄，并將變更記錄附在空白批生產(chǎn)記錄之后。

還有一種情況是工藝驗(yàn)證存在研究的漏洞。比如產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中常常對(duì)制劑中間體存放時(shí)間進(jìn)行規(guī)定，但是，資料中對(duì)于中間存放的穩(wěn)定性研究和穩(wěn)定性研究的指標(biāo)設(shè)計(jì)存在不足，無(wú)法確認(rèn)存放時(shí)間的合理性。因此批生產(chǎn)記錄中的主要控制指標(biāo)均應(yīng)該進(jìn)行評(píng)估，經(jīng)過(guò)充分的確認(rèn)后再列入工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄。

 

2.4 批量問(wèn)題

一致性評(píng)價(jià)的品種均已獲得批準(zhǔn)上市生產(chǎn)，對(duì)于正常生產(chǎn)的產(chǎn)品，建議直接采用正常生產(chǎn)批次規(guī)模的產(chǎn)品進(jìn)行BE 研究和注冊(cè)申報(bào)，可以有效避免后續(xù)批量銜接研究的難度。審評(píng)中確實(shí)遇到BE/注冊(cè)批量與實(shí)際大生產(chǎn)批量不一致的情況，由于還要評(píng)估BE 批量與大生產(chǎn)批量之間的銜接，一方面必然增加了試驗(yàn)研究的工作量，同時(shí)也給審評(píng)增加了難度。

對(duì)于存在工藝變更的產(chǎn)品，由于變更后工藝尚未獲批，此時(shí)對(duì)于批量的設(shè)置應(yīng)該慎重。批量的要求可以參考《化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求( 試行) 》，同時(shí)應(yīng)該充分考慮原工藝處方的生產(chǎn)規(guī)模以及商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)線的生產(chǎn)能力，不建議為了控制成本選擇過(guò)小的批量，如果BE 批次和最終產(chǎn)業(yè)化批次差異過(guò)大，可能因此帶來(lái)重新BE的風(fēng)險(xiǎn)。

口服固體制劑的批量一般是以最終總混的為準(zhǔn)計(jì)算?？诜腆w制劑生產(chǎn)組織的過(guò)程中，可能存在多個(gè)亞批次顆粒進(jìn)行總混的情況，此時(shí)亞批顆粒的實(shí)際批量也需要得到關(guān)注。尤其是在后續(xù)生產(chǎn)放大中，由于顆粒制備的工序通常都是口服固體制劑關(guān)鍵的工藝步驟，因此應(yīng)該以亞批顆粒的規(guī)模為基礎(chǔ)進(jìn)行放大可行性的評(píng)估。在進(jìn)行工藝研究時(shí)，也要充分考察亞批之間的質(zhì)量一致性。

 

2.5 生物等效性批次的問(wèn)題

生物等效性批次產(chǎn)品是整個(gè)一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中最為關(guān)鍵的批次之一，應(yīng)該對(duì)生物等效性批次的產(chǎn)品進(jìn)行盡可能全面的評(píng)估，保留充分的數(shù)據(jù)和樣品，以備后續(xù)的補(bǔ)充研究和檢查，這個(gè)也是容易被忽略的問(wèn)題。

除了必須提供的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和溶出曲線數(shù)據(jù)以外，生產(chǎn)所涉及的過(guò)程控制數(shù)據(jù)，如顆粒中間體的粉體學(xué)性質(zhì)、亞批顆粒之間的質(zhì)量一致性，片劑的各項(xiàng)物理化學(xué)參數(shù)的抽樣檢測(cè)情況等，均建議保留。后續(xù)如果出現(xiàn)任何的變更，可以以BE 批次留存的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)于變更后質(zhì)量一致性的評(píng)價(jià)會(huì)有很大的幫助。另外，雖然部分不涉及處方工藝變更的一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品是可以正常上市銷(xiāo)售的，仍建議留存足夠數(shù)量的BE 批次產(chǎn)品備查。

 

3、原輔料控制中的常見(jiàn)問(wèn)題

3.1 原料藥

一致性評(píng)價(jià)的品種由于已經(jīng)獲批上市，大多采用的是已經(jīng)獲得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥。但在研究中，仍應(yīng)該關(guān)注原料藥的質(zhì)量控制問(wèn)題。

3.1.1 部分原料藥獲批的時(shí)間較早，其質(zhì)量控制的要求與現(xiàn)行的要求存在較大的差距，如有關(guān)物質(zhì)控制達(dá)不到最新標(biāo)準(zhǔn)的要求等，此時(shí)應(yīng)結(jié)合現(xiàn)行的要求首先進(jìn)行原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的提高，方可用于制劑的生產(chǎn)。

3.1.2 由于產(chǎn)品的研發(fā)通常需要一定的研發(fā)周期，審評(píng)中發(fā)現(xiàn)在制劑研發(fā)的過(guò)程中，可能會(huì)發(fā)生原料藥的工藝變更，如擴(kuò)大生產(chǎn)、變更結(jié)晶溶劑，提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等等，另外，還可能存在原料藥供應(yīng)商變更的情況。制劑申報(bào)可能面臨BE 批次原料和后續(xù)批次原料工藝或來(lái)源不同的問(wèn)題。在研發(fā)時(shí)，應(yīng)與原料藥供應(yīng)商保持充分的溝通，如發(fā)生了生產(chǎn)工藝或供應(yīng)商的變化，應(yīng)評(píng)估原料變更是否會(huì)對(duì)制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行必要的變更研究。

3.1.3 原料藥關(guān)鍵屬性控制中最為突出的問(wèn)題是原料藥粒度的控制欠缺。無(wú)論原料藥BCS 分類(lèi)如何，粒度作為影響產(chǎn)品的質(zhì)量的因素之一，均應(yīng)該進(jìn)行必要的評(píng)估和論證。部分資料中粒度控制比較簡(jiǎn)單，比如通過(guò)過(guò)篩控制或者僅控制D90，但對(duì)于研究顯示粒度可能影響溶出的，特別是難溶性的藥物，還應(yīng)該考慮細(xì)化粒度控制，將粒度分布的指標(biāo)列入內(nèi)控范圍以?xún)?nèi)。如果存在微粉化工藝，建議將微粉化步驟列入關(guān)鍵工藝參數(shù)。還有一種情況是原料藥供應(yīng)商已經(jīng)將原料按要求粉碎，制劑廠家直接使用，此時(shí)粒度分布的指標(biāo)還是應(yīng)該明確的顯示在資料中，如果原料在使用前不再進(jìn)行處理，還應(yīng)該關(guān)注原料藥放置過(guò)程中粒度的穩(wěn)定性。

3.1.4 原料藥中的潛在毒性雜質(zhì)也應(yīng)進(jìn)行必要的關(guān)注。很多原料藥由于在上市時(shí)ICHM7 尚未正式發(fā)布，因此沒(méi)有進(jìn)行相關(guān)的研究?？紤]到毒性雜質(zhì)帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)較高，在一致性評(píng)價(jià)期間，應(yīng)該結(jié)合制劑的申報(bào)完善研究并提供相關(guān)的資料，或敦促原料藥供應(yīng)商完善相關(guān)研究后進(jìn)行補(bǔ)充備案以供評(píng)價(jià)。原料藥工藝可能涉及一些明確的遺傳毒性結(jié)構(gòu)物質(zhì)，如苯磺酸酯類(lèi)的，則建議在申報(bào)資料中一并說(shuō)明控制的情況。

3.1.5 部分原料藥存在多晶型現(xiàn)象，一致性評(píng)價(jià)品種的原料藥專(zhuān)利多已過(guò)期，為了保證體內(nèi)體外研究的一致性，建議盡可能采用和參比制劑相同晶型的原料藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)，同時(shí)關(guān)注原料藥晶型在工藝過(guò)程中是否存在變化，尤其是存在濕法制粒等工藝過(guò)程時(shí)可能對(duì)晶型造成的變化，并在申報(bào)資料中進(jìn)行相應(yīng)的論述。對(duì)于低規(guī)格或含量低的品種，如果提示晶型可能影響制劑質(zhì)量，應(yīng)考慮選擇合適的方法進(jìn)行晶型的確認(rèn)研究，保證晶型在工藝過(guò)程中的穩(wěn)定性。此外，穩(wěn)定性研究過(guò)程中晶型變化也應(yīng)給與關(guān)注。

 

3.2 輔料

已經(jīng)上市并常規(guī)生產(chǎn)的品種，為了避免供貨不及時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)，存在同一輔料有多個(gè)供應(yīng)商的問(wèn)題。部分申報(bào)資料中僅體現(xiàn)一個(gè)輔料供應(yīng)商，而實(shí)際生產(chǎn)中存在多個(gè)供應(yīng)商，可能發(fā)生審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查不一致的問(wèn)題。此時(shí)應(yīng)按照變更指導(dǎo)原則的要求，結(jié)合輔料的特性和用途，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行變更研究。如評(píng)估認(rèn)為屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量一般不會(huì)產(chǎn)生影響，則應(yīng)該通過(guò)供應(yīng)商審計(jì)保證各個(gè)供應(yīng)商均有能力提供質(zhì)量合格的輔料，并有必要的變更評(píng)估數(shù)據(jù)備查。

 

3.3 內(nèi)包材

內(nèi)包材是保證產(chǎn)品有效期內(nèi)穩(wěn)定性的重要組成部分，但各國(guó)對(duì)于包材的使用均有其偏好性，比如美國(guó)使用高密度聚乙烯瓶較多，歐洲和日本使用泡罩包裝較多。國(guó)內(nèi)部分已上市品種的內(nèi)包材與參比制劑存在差異，在一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，應(yīng)充分研究不同內(nèi)包材對(duì)于該品種穩(wěn)定性的影響，保證有效期內(nèi)產(chǎn)品合格。對(duì)于上市銷(xiāo)量較好、需長(zhǎng)期服用的產(chǎn)品，包裝規(guī)格和包裝形式已受到患者認(rèn)同，在一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，雖然和原研不一致，但在保證有效期產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，可以考慮不再換包裝規(guī)格和包裝形式，以滿(mǎn)足患者的順應(yīng)性。

 

4、結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，隨著我國(guó)制藥企業(yè)邁向國(guó)際化，國(guó)家藥監(jiān)局加入ICH，國(guó)際通用的研發(fā)和審評(píng)理念也逐步在國(guó)內(nèi)推行，其中，以ICHQ8和Q9為代表的“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念也為業(yè)界廣泛的接受，并應(yīng)用在仿制藥的研發(fā)和審評(píng)之中。“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的核心理念就在于藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)時(shí)所賦予的。因此，在一致性評(píng)價(jià)的研究當(dāng)中，無(wú)論是否涉及處方工藝的變更，均應(yīng)該秉承“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，在處方工藝開(kāi)發(fā)以及工藝控制方面給予更多關(guān)注，以充分保證產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的成功率，以及后續(xù)常規(guī)生產(chǎn)能夠有效保證產(chǎn)品質(zhì)量的均一可重現(xiàn)。產(chǎn)品獲批后，也應(yīng)該持續(xù)關(guān)注參比品種的最新信息，以及相關(guān)指導(dǎo)原則、研發(fā)理念的更新，必要時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化和產(chǎn)品質(zhì)量提升。最終的目標(biāo)是建立一個(gè)完善合理的質(zhì)量保證體系，保證通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種的生產(chǎn)和質(zhì)量控制真正能夠達(dá)到國(guó)際先進(jìn)的水平，在批準(zhǔn)后的整個(gè)產(chǎn)品生命周期達(dá)到與參比品質(zhì)量和療效的一致，從而更好為公眾健康而服務(wù)。