《藥品注冊管理辦法》再征意見，最大亮點(diǎn)無疑是“注冊檢驗前置”。——近年來審評不斷提速，本來還能更快，但“注冊檢驗”拖了后腿，牢牢鉗制審評的速度。即便得益于臨床急需而突突狂飆的先給批了，卻因為沒有經(jīng)過注冊檢驗而欠缺“注冊標(biāo)準(zhǔn)”，產(chǎn)品無法上市，得慢慢熬著等后補(bǔ)的檢驗。
在“注冊檢驗不能取消”的前提下，“前置”有可能將“鉗制”問題盡量化解。但“前置”是個新流程，既并不能但憑這個“流程”就解決更深層次的積年老問題，更會帶來一系列新的操作問題。—— 審評審批提速需要監(jiān)管方和申請人共同努力，監(jiān)管方在改變，申請人也需要相應(yīng)改變，彼此磨合優(yōu)化，才能進(jìn)一步提速。
以下是啰里啰嗦從源頭和細(xì)節(jié)上慢慢掰扯，用以解悶。
● 標(biāo)準(zhǔn)和檢驗的特點(diǎn)和局限● 標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和審評的問題
Chapter 1 "標(biāo)準(zhǔn)"和"檢驗"有先天局限性
若設(shè)置個標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分“人”和“非人”，比如：“人是穿衣服直立行走的動物” —— 立刻就觸及到標(biāo)準(zhǔn)和檢驗的靈魂，即：檢驗必須有標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)必須預(yù)設(shè)可測量指標(biāo) criteria（穿衣，立行），但指標(biāo)設(shè)置必須有適用前提。一旦超出前提，就會出現(xiàn)例外（特定情況下，穿衣立行的未必是人，裸爬的未必非人）。
將“穿衣立行”換成任何更“科學(xué)”的指標(biāo)，如基因、生殖隔離、智商、社會關(guān)系等等，照樣有瑕疵。無論什么指標(biāo)都有不適用的例外，這是”標(biāo)準(zhǔn)”的先天局限性。
同理，給“藥”設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)，是基于優(yōu)質(zhì)藥符合標(biāo)準(zhǔn)的前提，但特定情況下，符合標(biāo)準(zhǔn)的未必是優(yōu)質(zhì)藥，不符合標(biāo)準(zhǔn)的未必是劣質(zhì)藥。——不能憑借單一的“檢驗”包打天下。
檢驗必須基于標(biāo)準(zhǔn)預(yù)設(shè)的可測量指標(biāo)得出非黑即白的“是”或“否”二擇一結(jié)論。而世上總很多問題，不能簡單用“是”與“否”回答。這是“標(biāo)準(zhǔn)”局限性帶來的“檢驗”先天局限性。
所以，一切檢驗須慎重考量標(biāo)準(zhǔn)中可測量指標(biāo)的前提，若前提不成立，則檢驗必將落入“削足適履”的陷阱。脫離陷阱的唯一辦法：是坦然承認(rèn)：受檢對象超出預(yù)設(shè)前提時，該標(biāo)準(zhǔn)不適用，按標(biāo)準(zhǔn)檢驗得出的結(jié)論也不適用。
既然有這樣的局限性，為何我們還要對藥品進(jìn)行檢驗，尤其是注冊檢驗?zāi)兀恳驗?hellip;…
Chapter 2 檢驗是監(jiān)管最愛的鋼鐵直男
如前述，檢驗的結(jié)論是明確的“是”與“否”，且有硬扎數(shù)據(jù)支撐，特有權(quán)威性，特別適合用作判定和處罰依據(jù)。它毫不拖泥帶水的直男屬性，在需要快刀斬亂麻解決問題時，是絕對的無上利器。
世界各國的監(jiān)管方，基于盡職履責(zé)的監(jiān)管需要，都將“檢驗”作為必不可少的監(jiān)管工具。尤其在司法判決，合規(guī)裁定方面，“檢驗”直男屬性是無可替代的?？梢姡m然“檢驗”不是萬能的，沒有“檢驗”是萬萬不能的。
但……檢驗實在太“費(fèi)”了。若啥啥都要逐一檢驗后才夠“保險”，多少資源都不夠消耗，不得不在“效率”和“保險”之間找到平衡點(diǎn)。
— 歐美幾乎不在注冊階段啟動檢驗（批簽發(fā)的事兒另說），但歐美監(jiān)管方在法律上都有啟動檢驗的權(quán)力。
— 盡管幾乎不會檢驗，申請人提交上市申請時，仍會按FDA要求準(zhǔn)備好符合各種定義用途的樣品備檢（例如：profile，biobatches，method verification/validation……）。
— 在上市后，歐洲會通過官方藥品實驗室（OMPL）在藥品上市后約第三年啟動流通取樣檢驗。
— 歐盟仍要求成員國外進(jìn)口的生物制品要進(jìn)行檢驗，盡管意義和操作略有不同，但也差不多可以理解為類似我國當(dāng)前生物制品商業(yè)進(jìn)口通關(guān)檢驗。
— 美國則以上市后檢查（inspection）為主要監(jiān)管手段，檢查一般不取樣而是由檢查組里的分析員現(xiàn)場就把檢驗合規(guī)的事兒查了，通常只在極少數(shù)情況下（criminal investigation 犯罪調(diào)查等）會取樣留證。但美國還有分銷商等行業(yè)的檢驗為支撐（例如，最近沸沸揚(yáng)揚(yáng)的美國醫(yī)藥電商Valisure關(guān)于雷尼替丁含NDMA的公民請愿書）。
上表可見，將“檢驗”這個監(jiān)管工具在“注冊”階段高頻使用，是中國“檢驗”相較歐美“檢驗”的最大差異之處。雖然在法律和行政層面，各國監(jiān)管方都有權(quán)要求“注冊檢驗”，但歐美卻是藏劍于鞘中，極少動用這把“利器”。我們不妨從源頭開始擼一下，為什么會有中國的官方藥品檢驗，它是怎么發(fā)展起來的。
Chapter 3官方藥檢始于揪出進(jìn)口假劣藥
我國官方藥檢所開展藥品檢驗，始于上世紀(jì)五十年代，當(dāng)時所謂的官方“檢驗”，專門針對進(jìn)口藥品（國產(chǎn)藥是藥廠檢驗科負(fù)責(zé)檢驗）。
— “藥品進(jìn)口需檢驗”就是發(fā)端于此，且延續(xù)至今。做進(jìn)口藥的 RA 小伙伴總在吐槽為啥進(jìn)口藥要逐批通關(guān)檢驗，但卻不曉得為啥這樣要求，現(xiàn)在曉得了吧，根源在這里。
— 當(dāng)年進(jìn)口藥有多不靠譜，近1/3的進(jìn)口藥不合格。這并非不可思議的怪事，直到現(xiàn)今，一些國家還在為進(jìn)口劣藥頭痛，舉個例子，尼日利亞就飽受主要來自亞洲（其實就是印度和中國）的假藥困擾。而其對策，與中國當(dāng)年如出一轍，最主要的監(jiān)管“利器”就是“檢驗”，當(dāng)然，畢竟技術(shù)進(jìn)步了，看看尼日利亞的高大上便攜檢驗設(shè)備：
(圖片來自網(wǎng)絡(luò))
— 1978年《藥政管理條例》（試行）中最早以法律形式規(guī)定“進(jìn)口的藥品，一律列為法定檢驗，經(jīng)口岸藥品檢驗所檢驗合格者，方準(zhǔn)進(jìn)口使用”。進(jìn)口注冊的 RA 小伙伴整天掛在嘴上的“口岸所”，源頭就在這里。
—— 直到2018年4月，才對進(jìn)口化藥的非首次進(jìn)口免除了口岸檢驗，其他情形的藥品商業(yè)進(jìn)口，依舊必須檢驗。
上述是我國的官方藥品檢驗淵源，經(jīng)過多年發(fā)展成熟，形成了一套覆蓋全國的網(wǎng)絡(luò)化體系，以檢測上市藥品質(zhì)量。
那么，在特定的“注冊階段”開展的藥品“注冊檢驗”，又是什么淵源呢？
藥品“注冊檢驗”的特殊之處，在于其是因藥品申報發(fā)起，且檢驗結(jié)果合格是藥品批準(zhǔn)的依據(jù)之一。此處將“藥品批準(zhǔn)”籠統(tǒng)涵蓋2002年前尚無“注冊”一詞之前的“報批”時期，具體來說，以1979年《新藥管理辦法》（試行）為始，在法規(guī)層面首次明確要求：
這是我國“注冊檢驗”的最早出處，自此，該要求在流程上不斷細(xì)化并固化，延續(xù)至今。
整整 40 年了，很讓人困惑啊，為何“注冊檢驗”在藥品注冊監(jiān)管中歷久彌新，還沒有被取消？—— 當(dāng)然是因為“需要”。
想突然就棄用“檢驗”這個監(jiān)管老工具，首先要克服的是慣性。挺難的，畢竟 40 年了，有感情了。—— 不信，你回家去把老爺子用了 40 年的任一物件兒扔了，看有什么下場（請謹(jǐn)慎操作，本人不對后果承擔(dān)責(zé)任）。
如前述，檢驗?zāi)軌蚪o出簡單化而且權(quán)威的定性判定，具有獨(dú)特的行政便利性，經(jīng)濟(jì)適用的判斷申報的藥品是否達(dá)到“底線”要求。
對于標(biāo)準(zhǔn)是否合理和可控，紙面審評似乎不如實驗室操作驗證來得放心。尤其在早年間造假泛濫時期，申請人膽敢各種弄虛作假且“犯罪成本”極低（甚至于，在2017年兩高司法解釋注冊造假按“騙取藥品批準(zhǔn)證明文件”之前，注冊資料造假都難以界定為“犯罪”），看得見摸得著的檢驗更令人心里踏實。
藥檢所“注冊檢驗”后賦予“注冊標(biāo)準(zhǔn)號”→ 審評沒有給標(biāo)準(zhǔn)賦編號的流程 → 而“注冊標(biāo)準(zhǔn)”是上市后流通檢驗的憑據(jù)，“注冊標(biāo)準(zhǔn)號”必須印制在藥品說明書上 → 必要時注冊檢驗的藥檢所還要向流通/口岸的藥檢所提供檢驗方法轉(zhuǎn)移，以保證“注冊檢驗”和上市后“流通檢驗”的銜接。
一旦要改動“注冊檢驗”，不得不考慮后續(xù)的一系列對行政程序和企業(yè)運(yùn)營的影響。
—— 若取消“注冊檢驗”，注冊監(jiān)管所需資源和能力要求會更高，行政流程要重新搭建，行政“彈性”和“公平性”問題也會更加復(fù)雜。因此，本人認(rèn)為，注冊監(jiān)管很難在短時間內(nèi)完全取消“注冊檢驗”這個特定監(jiān)管環(huán)節(jié)。需要給時間慢慢弱化和替代。
至于我在這里一直念念不忘，總在倡議取消和替代“注冊檢驗”，除了節(jié)約行政資源讓審評進(jìn)一步提速的考慮外，不得不說到“注冊檢驗”里的一個特別概念：“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”。
當(dāng)前“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”的最大問題，是……
Chapter 5 "標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核"混淆了質(zhì)量責(zé)任主體
在最新的《藥品注冊管理辦法》征求意見稿中，“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”的定義”是指對申請人申報藥品標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定項目的科學(xué)性、檢驗方法的可行性、質(zhì)控指標(biāo)的合理性等進(jìn)行的技術(shù)評估”。
大略意思上，“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”與 FDA 的“Method Validation / Verification”相近。但差別在于，在我國長期監(jiān)管中，“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”在操作上形成了藥檢所直接動手撰寫或者修改申請人擬定的標(biāo)準(zhǔn)的做法，問題也由此產(chǎn)生。
這一切，都始于1979年《新藥管理辦法》（試行）要求藥檢所“協(xié)作”和“支持”研制單位擬定標(biāo)準(zhǔn)，但實際操作層面，藥檢所幾乎就等同于“標(biāo)準(zhǔn)起草者”和最終“定稿人”。持續(xù)多年下來，申請人和藥檢所都已習(xí)慣。似乎藥檢所修改乃至擬定藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)是件正常的事。—— 姑且不論“注冊標(biāo)準(zhǔn)”是否“商業(yè)秘密”有無“著作權(quán)”，藥檢所的“代勞”，產(chǎn)生了一個與“上市許可持有人”觀念相悖的問題：
—— 既然注冊標(biāo)準(zhǔn)是藥檢所寫的/改的/定稿的，那么，誰才是這個注冊標(biāo)準(zhǔn)的責(zé)任人？是申請人還是藥檢所？這就難說清楚了。“舉國體制”時這不是事兒，監(jiān)管和企業(yè)都是吃公家飯的一家人，不分彼此。但今時不比當(dāng)日，制藥資本化商業(yè)化國際化，監(jiān)管與企業(yè)（持有人/申請人）必須界線分明，藥檢所的監(jiān)管定位清晰明朗。
—— 擬定和論證注冊標(biāo)準(zhǔn)，是持有人/申請人不可讓渡的質(zhì)量責(zé)任，藥檢所扛不起，也不該扛這個責(zé)任。
持有人/申請人本就應(yīng)該最了解產(chǎn)品的質(zhì)控，倘若藥檢所僅通過申請人提供的有限資料和有限樣品，就能夠比持有人/申請人更了解產(chǎn)品的質(zhì)控，只能說明持有人/申請人的質(zhì)量研究方面太不走心，這樣的持有人/申請人可以 go die了。
也正是基于“質(zhì)量責(zé)任”的考慮，近些年藥檢所也在轉(zhuǎn)變，鮮少越俎代庖的直接“代勞”撰寫標(biāo)準(zhǔn)，但仍然在“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”過程中直接“修改”申請人擬定的標(biāo)準(zhǔn)。
藥檢所這樣“修改”申請人擬定的標(biāo)準(zhǔn)，不少問題有待商榷，那么我們接下來看看：
Chapter 6 "標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核"中待商榷的"修改"
比較典型的增加檢項如“異常毒性”、“升壓物質(zhì)”、“降壓物質(zhì)”等。這些檢項，原本是在成分不明確、質(zhì)量研究不充分、理化分析手段缺乏的特定情形下無奈采取的控制措施（參見《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊》中相關(guān)內(nèi)容），長期執(zhí)行之后卻“習(xí)慣成自然”，哪怕技術(shù)進(jìn)步和研制水平提高了，已經(jīng)能夠在生產(chǎn)和檢驗中良好控制，仍可能被藥檢所強(qiáng)行要求增入申請人擬定的標(biāo)準(zhǔn)。
例如，經(jīng)過驗證已在工藝中良好去除、過程控制中良好控制的雜質(zhì)，還是要求將該雜質(zhì)的檢項寫到成品“注冊標(biāo)準(zhǔn)”中；生產(chǎn)線上已經(jīng)使用高速照相機(jī)等比人更靠譜的設(shè)備控制了“裝量”指標(biāo)，卻還要在“注冊標(biāo)準(zhǔn)”中列入“裝量”檢項，下了生產(chǎn)線后人工重檢。
被“增項”的經(jīng)典理由，你肯定聽過至少一種：
④ 你都過程控制了，那就寫進(jìn)放行標(biāo)準(zhǔn)吧。⑤ 萬一抽驗該項不合格，卻沒將該項列入標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)法時難以處罰，所以該項一定要加。
每一種理由都似乎好有道理，但在特定案例中仔細(xì)想想?yún)s不盡然。一刀切增項是“檢項越多越保險”的邏輯，不顧及企業(yè)運(yùn)營，也不考慮企業(yè)質(zhì)量管理水平和研究數(shù)據(jù)。
對于企業(yè)擬定的限度（驗收標(biāo)準(zhǔn)），藥檢所會依據(jù)藥典同品種限度值“強(qiáng)行拔高”，甚至參考其他廠家同品種的注冊標(biāo)準(zhǔn)“強(qiáng)行拔高”。
—— 某種意義上說，藥檢所這樣做還真是為了你好，尤其在“仿制先要仿標(biāo)準(zhǔn)”，“標(biāo)準(zhǔn)必須符合藥典”，“以限度最嚴(yán)者為準(zhǔn)”作為審評綱領(lǐng)時，藥檢所改你限度，其實是在幫你排雷避險，以免你在審評時翻車。
這主要體現(xiàn)在兩方面，一方面是“精度”問題，比如常見的有效數(shù)字“0”問題：
—— 擬定的標(biāo)示量為“95%~105%”，被強(qiáng)行改為“95.0%~105.0%”，這樣修改，很多情況下并沒有安全性和有效性意義。
藥檢乃至審評時，可能認(rèn)為，更細(xì)微的精度/準(zhǔn)確度能夠“顯示生產(chǎn)工藝的可控度，具有質(zhì)量可控性的意義”，似乎有道理，其實未必如此。除非質(zhì)量屬性的測得值莫名波動到了行動限，當(dāng)質(zhì)控意義脫離了安全性和有效性意義之時，往往也就沒有了意義。
另一方面，則在于限度設(shè)置的“范圍”。限度范圍“越嚴(yán)越好”看似沒錯，但同樣需要論證其嚴(yán)格的“范圍”是否具有安全性有效性的意義，且尤以“安全性”考慮為重。—— 有句話說：“脫離了劑量談毒性都是耍流氓”，安全性擔(dān)憂必須考慮攝入的劑量，否則，看看《本草綱目》，豆腐也是有毒的。
脫離“劑量”談“限度”的一個典型例子，是藥典里中“殘留溶劑檢查法”中二類溶劑殘留限度。
我們看看它相比 ICH Q3C 雜質(zhì):殘留溶劑指導(dǎo)原則，區(qū)別在哪：
● ICH Q3C 有“option 1”和“option 2”
其中“option 1”是一個間接的基于假定條件的限值計算方式，它以制劑每日最大給藥量高達(dá) 10g 的假定情況，規(guī)定了原輔料溶劑殘留限值（但是，很多藥品遠(yuǎn)低于10g每日給藥量）。
而“option 2”則以真實的每日最大給藥量折算限值，且是原輔料加在一起后折算的制劑殘留溶劑量限值。
● 藥典中只有相當(dāng)“option 1”一種計算方式
并且并未說明該限值計算是基于 10g 每日最大給藥量的假設(shè)，導(dǎo)致溶劑殘留限值脫離具體的給藥量。這是個錯漏，但因為這個脫離了劑量的限制是藥典標(biāo)準(zhǔn)，被視為強(qiáng)制要求，在檢驗和審評中，曾以此強(qiáng)行要求申請人收窄溶劑限度。
待商榷之三：改變分析方法
這是常有的事，藥檢所用“中國藥典方法”或者藥檢所熟悉的方法和操作，直接替換申請人擬定標(biāo)準(zhǔn)中使用的方法。—— 并且，這樣的替換，沒有給出充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的“可替代性”與“合理性”依據(jù)。
這樣改變分析方法，對于藥檢所檢驗而言是更加方便了，但與 ICH 的原則不符。注冊標(biāo)準(zhǔn)是申請人（生產(chǎn)商）擬定的（proposed）和論證的（justified）：Specifications are critical quality standards that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as conditions of approval.
只要申請人擬定標(biāo)準(zhǔn)所用方法是科學(xué)，合理且可控的，就不應(yīng)當(dāng)被隨意修改和替換。
當(dāng)你看到注冊標(biāo)準(zhǔn)中寫著“【類別】解熱鎮(zhèn)痛、非甾體抗炎藥，抗血小板聚集藥”時，會不會有點(diǎn)懵，這顯然和檢驗/質(zhì)量毫無關(guān)系。
相較而言，加入“【貯藏】”和“【有效期】”還勉強(qiáng)算和檢驗/質(zhì)量有些關(guān)系，畢竟涉及受檢樣品的保存和使用。—— 但既然核準(zhǔn)的說明書已經(jīng)包含了這些信息，上述內(nèi)容完全沒必要列入標(biāo)準(zhǔn)。
這里既然談到了“標(biāo)準(zhǔn)”的涵蓋內(nèi)容，那就干脆把話題扯遠(yuǎn)一點(diǎn)，“標(biāo)準(zhǔn)”到底是什么？
中文語境下的“標(biāo)準(zhǔn)”一詞不太好理解，若它是指“standard”，根據(jù)我國《標(biāo)準(zhǔn)化法》，則其含義是：“統(tǒng)一的技術(shù)要求”。
—— 注意：并非所有“技術(shù)要求”都是檢驗“可測量的”指標(biāo)，例如很多工藝方面的技術(shù)要求往往難以通過“檢驗”在產(chǎn)品上測量，所以：
并非所有的“標(biāo)準(zhǔn)”都是“可測量”的，它可能是不能檢驗的。
而在 2007版《藥品注冊管理辦法》中，“標(biāo)準(zhǔn)”就涵蓋了“檢驗”之外的內(nèi)容，即所謂“生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求”：我們知道，就注冊標(biāo)準(zhǔn)而言，中藥有“制法”，生物制品有“制造”，這些都是“檢驗”之外的技術(shù)要求。
但無論按照《標(biāo)準(zhǔn)化法》還是《藥品注冊管理辦法》中的定義，“標(biāo)準(zhǔn)”都是指“技術(shù)要求”，而前述【類別】【貯藏】【有效期】顯然都與技術(shù)要求無關(guān)，尤其是與涉及“檢驗”的技術(shù)要求無關(guān)，將之剔除，也完全不影響藥品的生產(chǎn)、監(jiān)管和使用。
如果說上述信息還屬于“可有可無”的“反正也不耽誤什么事兒”的小問題，那么，另外一些與檢驗無關(guān)的“技術(shù)要求”，一旦放進(jìn)“標(biāo)準(zhǔn)”，影響就很大了。—— 舉個典型而且正能量滿滿的例子，2016年10月藥典會“關(guān)于《中國藥典》2015年版（三部）擬增修訂內(nèi)容的公示”，將脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗等多個各論（正文）中“免疫原性檢查”規(guī)定，作出了有里程碑意義的修訂：
注意到了嗎，藥典甚至規(guī)定“如何做臨床試驗”，而這不是藥典應(yīng)該做的，應(yīng)該是注冊審評的工作。—— 注冊小伙伴這些年估計沒少遇到過藥典規(guī)定牽扯到注冊審評的情況，期望今后藥典能夠更多的作出如上修訂，明確區(qū)分藥典和注冊的管轄范圍。藥典尤其是品種各論（正文）中，不再放入無關(guān)“檢驗”的技術(shù)要求，以此帶動“注冊標(biāo)準(zhǔn)”的復(fù)核和核準(zhǔn)時，也不再放無關(guān)“檢驗”的內(nèi)容。
“注冊標(biāo)準(zhǔn)”應(yīng)與 ICH 的“specification”定義一致，避免泛化到“檢驗”（tests）之外。
A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
最后，再來看看注冊檢驗的“前置”，可能帶來什么變化，需要怎樣的調(diào)整。
Chapter 7 注冊檢驗前置是結(jié)構(gòu)性調(diào)整
有了前面長篇大論的論述，走到這里，就簡單了。如前述，“注冊檢驗”會牽涉到一系列后續(xù)程序性問題，“前置”不僅僅是“把它挪到上市申請受理之前”那么簡單，必將涉及注冊整個結(jié)構(gòu)的調(diào)整。否則“前置”難有期待的成效。
結(jié)構(gòu)調(diào)整之一：基于審評的檢驗
“基于審評”這個概念，在文件中提出已經(jīng)有好幾年了，但真正要執(zhí)行起來，卻比較麻煩。
執(zhí)行多年的“三合一”綜合審評，以藥檢所的“注冊檢驗”為完成審評的必要條件之一。而在《藥品注冊管理辦法》征求意見稿中，不僅僅是“前置”，一些情況/申請下不必進(jìn)行“注冊檢驗”，或者說，是不是需要“注冊檢驗”由審評予以判定。這是理念上和流程上的雙重改革。
重點(diǎn)在于：要在短短40工作日內(nèi)，根據(jù)“紙面審評”的初步審查結(jié)果，作出“注冊檢驗”的決定，并且審評需要為該決定負(fù)責(zé)。
申請人會擔(dān)心，萬一審評以“寧枉勿縱”為綱領(lǐng)，但凡“紙面審評”時涉及任何分析/方法/限度的問題（比如調(diào)出與該申請同品種的原研/仿制注冊標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行紙面對比，逐個核對其檢項、方法和限度），就轉(zhuǎn)給藥檢所予以“注冊檢驗”。倘若如此，則“不必檢驗”的優(yōu)化情形難以真正落實。
審評也會擔(dān)心，申請人質(zhì)量研究不充分乃至于造假，卻難以在紙面上看出來。又或者，在紙面上看到申請人的質(zhì)量研究與原研標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)有偏離，難以通過有限的資料判斷是否深埋了勁爆的質(zhì)量問題。—— 要不，做個檢驗？審評和申請人之間的“兩頭難”，形成了一堵兩隔之墻，很難破。若要出墻……不是，若要破墻，不僅需要審評和申請人雙方共同提升質(zhì)量評估和研究能力，建立更具科學(xué)性的“審評的需要”，也少不了彼此都痛苦的相互磨合，才能逐漸和全面的實現(xiàn)“基于審評的檢驗”。
結(jié)構(gòu)調(diào)整之二：審、標(biāo)、檢協(xié)調(diào)
前述還是監(jiān)管方與申請人的矛盾，而在“監(jiān)管方”內(nèi)部，卻又有涉及“注冊標(biāo)準(zhǔn)”的三巨頭，分別掌管“審評”、“標(biāo)準(zhǔn)”、“檢驗”，三者都既難解又難分。
巨頭之一：審評（CDE）
CDE 管審評，也是藥監(jiān)改革最大“行動力”，一多半改革措施最終都得落實在 CDE 的執(zhí)行上。CDE 職能越來越大，責(zé)權(quán)越來越重，尤其是：“審批”將全面委托給 CDE，“檢查檢驗”以審評為主導(dǎo)，ICH 辦公室也設(shè)在 CDE，CDE，是監(jiān)管中的戰(zhàn)斗機(jī)，注定戰(zhàn)斗在一線。—— 但，在核準(zhǔn)“注冊標(biāo)準(zhǔn)”時，CDE 也得遵照《中國藥典》為主的“國家標(biāo)準(zhǔn)”要求。這是寫在法規(guī)里的規(guī)定。因此，即便是“審評主導(dǎo)”，“注冊標(biāo)準(zhǔn)”也受藥典轄制。
《中國藥典》并沒有區(qū)分“推薦性要求”和“強(qiáng)制性要求”；很多“總論”和“通則”的要求也沒有明確是必須在成品放行標(biāo)準(zhǔn)中檢驗，還是可以在過程控制中檢驗而不必放行檢驗；更沒有明確這些藥典要求是適用于“上市后生產(chǎn)”還是“上市前開發(fā)”。—— 在“到底該怎么用藥典（也就是藥典適用性）”沒有清晰說明的情況下，藥典作為“國家標(biāo)準(zhǔn)”具有至高的法律強(qiáng)制力，審評要作出“另有規(guī)定”，需要冒法律風(fēng)險 —— 這使得“審評主導(dǎo)”在實操中踟躕難行。
當(dāng)“注冊檢驗”前置時，審評必須在短短 40 天作出決定要不要檢驗/重新檢驗，很難在如此短期內(nèi)“具體問題具體分析”，更可能傾向于直接用“藥典要求”硬套以決定是否檢驗/重新檢驗，“審評”和“藥典”的關(guān)聯(lián)問題會放大。
但是，要建立良好的“審評主導(dǎo)”的前置檢驗，則必須理清“審評”和“藥典”的關(guān)聯(lián)問題。
除此之外，“審評主導(dǎo)”的“檢驗”當(dāng)然還離不開承檢機(jī)構(gòu)的實驗室具體樣品檢驗工作，以及有經(jīng)驗的官方藥檢分析人員對標(biāo)準(zhǔn)/方法適用性和可控性，乃至于耐用性/通用性（畢竟還要推及上市后的流通檢驗）的判斷。
承檢機(jī)構(gòu)與審評能否順暢溝通并協(xié)調(diào)雙方責(zé)權(quán)，一直是“注冊檢驗”的難題。當(dāng)“注冊檢驗”前置時，檢驗發(fā)生在審評之前，兩者的溝通和協(xié)調(diào)則只會比“后置檢驗”時更難（當(dāng)前的流程甚至無法支持“前置”情形的溝通協(xié)調(diào)）。
在“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核”方面，更有可能遭遇“檢驗”與“審評”觀點(diǎn)不一致，從而觸發(fā)申請后審評要求“再次檢驗”。兩者的關(guān)聯(lián)問題若需要長時間往復(fù)遲滯才能解決，導(dǎo)致審評停滯，則“前置檢驗”就失去了原有的意義。
因此，要建立良好的“審評主導(dǎo)”的前置檢驗，也必須理清“審評”和“檢驗”的關(guān)聯(lián)問題。
可見，三大巨頭的協(xié)調(diào)至關(guān)重要，尤其是建立“前置注冊檢驗”時，三者間的要求若出現(xiàn)沖突和矛盾，流程上又沒有良好的協(xié)調(diào)機(jī)制的話，“前置”將難以達(dá)到預(yù)期的審評加速，檢驗則依舊還是“鉗制”而非“前置”。
然后呢，申請人就是個"ball"，在三巨頭之間被踢來踢去，滾來滾去。結(jié)構(gòu)調(diào)整之四：方法轉(zhuǎn)移的優(yōu)化
② 從注冊檢驗承檢機(jī)構(gòu)到流通檢驗機(jī)構(gòu)
受制于檢驗的科學(xué)性和客觀性，檢驗在操作上不是想快就能快的。尤其是一些申請人開發(fā)的特殊的有難度的（非藥典）檢驗方法，申請人將檢驗方法和操作技術(shù)成功轉(zhuǎn)移給承檢機(jī)構(gòu)，有可能就要耗時將近一年乃至更久。而承檢機(jī)構(gòu)將方法轉(zhuǎn)移給負(fù)責(zé)流通檢驗的各地藥檢所/口岸藥檢所，也不是一件容易的事。
但是，當(dāng)前并沒有專門支持“方法轉(zhuǎn)移”的行政流程。若申請人提出“注冊檢驗”后才開始轉(zhuǎn)移分析方法和操作技術(shù)，則申請人不得不在上市申請前至少一年就觸發(fā)“注冊檢驗”。—— 可是，此時GMP控制的驗證批次（3批？）還沒做，CMC資料也還沒定稿，參照現(xiàn)行的注冊檢驗送樣要求，驗證/驗證后的樣品和幾乎全套CMC資料都是申請注冊檢驗所必須的，申請人又難以在如此早期觸發(fā)注冊檢驗。
另一方面，“注冊檢驗”的一大目的是和上市后的“流通檢驗”對接，承檢機(jī)構(gòu)若不能將檢驗方法及時轉(zhuǎn)移給相關(guān)的流通檢驗機(jī)構(gòu)，則會使得“注冊檢驗”獲得的技術(shù)不能快速推及流通，影響新藥批準(zhǔn)后的上市后監(jiān)管。
因此，建立一套便于方法轉(zhuǎn)移的流程，讓申請人能順利和盡早的將方法轉(zhuǎn)移給承檢機(jī)構(gòu)，也讓承檢機(jī)構(gòu)能更早將方法轉(zhuǎn)移給流通檢驗機(jī)構(gòu)，對于檢驗前置的“可操作性”而言，也至關(guān)重要。
結(jié)構(gòu)調(diào)整之五：檢查和核查保底
毋庸諱言，作為監(jiān)管方，很擔(dān)心申請人造假（合規(guī)性），以及無能（質(zhì)量能力）。乃至于造假+無能。
之前說過，紙面的“審評”很難揪出主觀造假，而要查質(zhì)量能力則勢必要求申請人提供注冊審評需求之外的大量額外資料（最典型的要求是提供“全部圖譜”）。而且從資源使用上看，用“審評”來查造假是非常低效和不劃算的。這也是為何需要“檢驗”通過實驗室對申請人的質(zhì)量能力和合規(guī)性作一個摸“底線”的把關(guān)。
但是，使用“檢驗”查申請人合規(guī)性和質(zhì)量能力，依舊不是最佳的手段。實踐證明，最穩(wěn)準(zhǔn)狠的手段，是現(xiàn)場檢查/核查。
若要釋放“檢驗”的壓力，則還需要引入一個巨頭來為合規(guī)性和質(zhì)量能力保底。那就是……
巨頭之四：檢查/核查（CFDI與省局）
檢查/核查其實也相當(dāng)耗費(fèi)行政資源，沒有足夠的檢查員根本玩不轉(zhuǎn)。而建立職業(yè)化，專業(yè)化的檢查員隊伍恰恰是改革的重點(diǎn)舉措，加強(qiáng)“檢查/核查”，是給“檢驗”解壓的硬件基礎(chǔ)。
將“檢查/核查”與“檢驗”對比，會發(fā)現(xiàn)相同之處是都相當(dāng)消耗資源（據(jù)聞，全國官方藥檢人員達(dá)兩萬多人），但區(qū)別在于，藥檢更偏向于收縮和被動的操作（送樣來檢驗），檢查/核查的行動則更加外放和主動，業(yè)務(wù)復(fù)雜性和綜合專業(yè)度也更高。
總之，前置注冊檢驗值得期待，它使得進(jìn)一步審評提速和流程優(yōu)化有了可能性，而要從可能變?yōu)閷崿F(xiàn)，不但原來的許多老問題會更加凸顯，還會出現(xiàn)許多想得到想不到的新問題。
新流程可能不會一開始就順暢，磨合可能會相互痛苦，但從根本上看，只有全行業(yè)的質(zhì)量能力和合規(guī)性有了整體的提高，才是從根本上為監(jiān)管的轉(zhuǎn)型和優(yōu)化奠定基礎(chǔ)。
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