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       同一物質(zhì)在不同條件下生成結(jié)構(gòu)、形態(tài)、物性完全不同的晶體的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymorphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過程通常非常緩慢，所以經(jīng)常出現(xiàn)原料藥小試和中試過程中晶型可能不同，生產(chǎn)或儲藏過程中晶型可改變、批量間可產(chǎn)生差異，因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。

       同一藥物的不同晶型在外觀（形狀、質(zhì)地及邊面性質(zhì)）、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、顆粒形態(tài)、光學(xué)特性、顏色、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效,該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。因此對存在多晶型的藥物進(jìn)行研發(fā)時(shí)對晶型的分析已成為所不可缺少的重要組成部分。

      目前鑒別晶型主要是針對不同的晶型具有不同的理化特性及光譜學(xué)特征來進(jìn)行的，現(xiàn)將幾種常用且特征性強(qiáng)、區(qū)分度高的方法介紹如下，以供參考。

       上述分析手段在藥物多晶型的晶型分析方面發(fā)揮各自重要的作用，但這些分析方法并不是孤立的，在實(shí)際工作中，經(jīng)常綜合使用、互相補(bǔ)充。如分析水合物，常用熱重分析和差示掃描量熱分析，同時(shí)需采用溶解度和特性溶出度試驗(yàn)以及X射線衍射法進(jìn)行試驗(yàn)。影響晶型穩(wěn)定性的因素以水分，溫度為主，而變溫，變濕-XRPD就發(fā)揮其用途了。可以考察在不同溫濕度條件下化合物的晶型變化。

       因?yàn)樗幬锒嗑蜁绊懏a(chǎn)品的安全性，還可能涉及到專利、質(zhì)量問題，所以我們在研發(fā)過程中需要要充分研究多晶型是否存在，一般從原料和制劑兩個(gè)方面都要研究。

       原料藥開發(fā)時(shí)首先查閱文獻(xiàn)、專利，搜集所有的相關(guān)資料，仿制時(shí)要對原研的產(chǎn)品進(jìn)行剖析，分析可能的晶型，其次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察不同溫度、溶劑、攪拌、冷卻速度等條件下的結(jié)晶情況，分析產(chǎn)品的晶型。如果有多晶型存在，研究清楚相關(guān)的物化特性，及不同的晶型相互轉(zhuǎn)化條件（建立包裝和儲放的根據(jù)）。

       制劑在加工過程中也要考察有沒有晶型的改變。加熱、熔融、研磨、混懸、壓力、濕度、酸堿等操作條件下都會有可能引起晶型的改變。了解并掌握這些影響因素，有利于合理設(shè)計(jì)處方，制定工藝方案，避免產(chǎn)生不希望的晶型，使亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化，從而保證藥品質(zhì)量及臨床藥效。

      一般規(guī)定，申報(bào)批（臨床、生物等效）所用藥物晶型必須與上市的生產(chǎn)批一直。晶型的轉(zhuǎn)變只有在證明對產(chǎn)品臨床安全、藥效以及質(zhì)量無顯著影響情況下才可以，而這一般需要毒理和臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。

      ICHQ6中關(guān)于多晶型考察的決策樹供大家參考：