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中試階段是進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同二改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件，則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。因此，中試放大很重要。正確認(rèn)識并把握關(guān)鍵問題，需要逐步推進(jìn)：

小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設(shè)備的大小之上，兩者是要完成不同時(shí)段的不同任務(wù)。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學(xué)小試解決了所定課題的反應(yīng)、分離過程和所涉及物料的分析認(rèn)定，拿出合格試樣，且收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求，就可告一段落，轉(zhuǎn)入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆用工業(yè)手段、裝備，完成小試的全流程，并基本達(dá)到小試的各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，當(dāng)然規(guī)模也擴(kuò)大了。該過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內(nèi)容。如：小試中將一種物料從一個(gè)容器定量的移入另一器皿，往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種材質(zhì)的泵，采用何種計(jì)量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有時(shí)要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達(dá)到滿意的結(jié)果，中試就是要解決諸如此類的釆用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包括小試中不大在意的熱量、動(dòng)量的衡算問題....為進(jìn)一步擴(kuò)大規(guī)模，實(shí)現(xiàn)真正工業(yè)意義的經(jīng)濟(jì)規(guī)模的大生產(chǎn)提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

研究機(jī)構(gòu)一般側(cè)重于小試研究，企業(yè)側(cè)重于工業(yè)化生產(chǎn)。但由于人力，物力和資金的關(guān)系，中間實(shí)驗(yàn)往往被研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)所忽視。我們應(yīng)該體會到原料藥的制備應(yīng)原料藥的研發(fā)規(guī)律，即科學(xué)的按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進(jìn)行。原料藥及中間體開發(fā)的一般步驟是：文獻(xiàn)查閱－小試探索－中試研究－工業(yè)化生產(chǎn)。

進(jìn)入中試階段，實(shí)驗(yàn)具備的基礎(chǔ)條件：

1、小試收率穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可靠。
2、造作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品，中間體和原理的分析檢驗(yàn)方法已確定。
3、某些設(shè)備，管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并有所需的一般設(shè)備。
4、進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。
5、已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。
6、已提出安全生產(chǎn)的要求。

關(guān)于中試放大的方法重要下面幾種有：

經(jīng)驗(yàn)放大法：主要是憑借研發(fā)經(jīng)驗(yàn)通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征和反應(yīng)條件。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

相似放大法：主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。

數(shù)學(xué)模擬放大法：是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法。它是工業(yè)研究中常用地模擬方法，在兵器工業(yè)中應(yīng)用較為廣泛?，F(xiàn)在引入了制藥行業(yè)，它是今后發(fā)展的方向。

此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低廉，建設(shè)快。現(xiàn)在國外地制藥設(shè)備廠商已注意到這方面的需求，已經(jīng)設(shè)計(jì)制造了這類裝置。

中試放大階段的目的和任務(wù)：

中試的目的：中試是從小試實(shí)驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)必經(jīng)的過渡環(huán)節(jié)；在模型化生產(chǎn)設(shè)備上基本完成由小試向生產(chǎn)操作過程地過渡，確保按操作規(guī)程能始終生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；是利用在小型的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)的過程，其設(shè)備的設(shè)計(jì)要求，選擇及工作原理與大生產(chǎn)基本一致；在小試成熟后，進(jìn)行中試，研究工業(yè)化可行工藝，設(shè)備選型，為工業(yè)化設(shè)計(jì)提供依據(jù)。所以，中試放大的目的是驗(yàn)證，復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否成熟、合理，主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)，材質(zhì)，安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)和最佳物料量和物料消耗。總之，中試放大要證明各個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件和操作過程，在使用規(guī)定的原材料的情況下，在模型設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。產(chǎn)品的原材料單耗等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)能為市場接受；三廢的處理方案和措施的制訂能為環(huán)保部門所接受；安全，防火，防爆等措施能為消防，公安部門所接受；提供的勞動(dòng)安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門所接受。

中試生產(chǎn)的任務(wù)主要有以下十點(diǎn)，實(shí)踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計(jì)劃有組織地進(jìn)行。

1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。在放大中試研究過程中，進(jìn)一步考核和完善工藝路線，對每一反應(yīng)步驟和單元操作，均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)?？己诵≡囂峁┑暮铣晒に嚶肪€，在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求，是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時(shí)，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。

2、設(shè)備材質(zhì)和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。

3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時(shí)由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，但在中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。

4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應(yīng)就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進(jìn)行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。

5、工藝流程和操作方法的確定。提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程，安全操作要求及制度。要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。

6、進(jìn)行物料衡算，對各步物料進(jìn)行步規(guī)劃，提出回收套用和三廢處理的措施。當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效率，回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。

7、原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測定。為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題，必須測定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。

8、原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及分析鑒定方法。小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。

9、消耗定額，原材料成本，操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等，初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算，提出生產(chǎn)成本。在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上，可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，制訂型號設(shè)備的選購計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造，按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產(chǎn)。

10、從實(shí)驗(yàn)室研究至中試生產(chǎn)。

中試放大研究的內(nèi)容

1，生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

一般情況下，單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本確定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大試暴露出難以克服的重大問題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修正其工藝過程。

2，設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇
開始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需的各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。

3，攪拌器型式與攪拌速度的考查
藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多時(shí)非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效果好，傳熱，傳質(zhì)的問題表現(xiàn)步明顯，但在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應(yīng)規(guī)律的影響，特別時(shí)在固液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和時(shí)宜的攪拌速度。

4，反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究
實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大的要求。應(yīng)該就其中的主要影響因素，如熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適合的反應(yīng)條件。

5，工藝流程與操作方法的確定
在中試放大階段由于處理物料量的增加，因而有必要考慮反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序，簡化操作。

6，原材料和中間體的質(zhì)量控制
原材料，中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。原材料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

中試的具體操作：

1、以據(jù)小試操作步驟進(jìn)行物料衡算和中試工藝流程。
物料衡算包括原材料消耗和生產(chǎn)成本估算。原料消耗表中應(yīng)包括回收溶劑的回收估算。工藝流程應(yīng)是操作步驟和設(shè)備結(jié)合的綜合體現(xiàn)。

2、依據(jù)流程圖和中試工藝進(jìn)行中試工藝裝置的安裝。其中重要的方面包括：
在改裝車間是要從安全，通風(fēng)，采暖，照明，配電等方面加以考慮。依據(jù)設(shè)備布置來布置操作平臺。設(shè)備安裝和調(diào)試。

3、在設(shè)備完備的情況下，依據(jù)小試操作步驟和流程來編制中試操作規(guī)程。

4、同時(shí)配合車間人員的操作培訓(xùn)，進(jìn)行試車。試車的一般原則是先分步進(jìn)行，考察每步操作和試車情況，然后在同時(shí)進(jìn)行。

5、開始正式實(shí)驗(yàn)。正式實(shí)驗(yàn)過程中要考察的項(xiàng)目主要有：
1）、驗(yàn)證工藝，穩(wěn)定収率。
2）、驗(yàn)證小試所用操作。
3）、確定產(chǎn)品精制方法。
4）、驗(yàn)證溶劑回收套用等方案。
5）、驗(yàn)證工業(yè)化特殊操作過程。
6）、詳細(xì)觀察各步反應(yīng)熱效應(yīng)。
7）、確定安全性措施。
8）、制備中間體及成品的批次一般不少于３~５批，以便積累數(shù)據(jù)，完善中試生產(chǎn)資料。

6、提出工業(yè)化生產(chǎn)工藝方案，并確定大生產(chǎn)工藝流程。這是中試的最終目的。工業(yè)化生產(chǎn)依據(jù)中試提供的數(shù)據(jù)，可行工藝過程和設(shè)備選型，進(jìn)行工業(yè)化設(shè)計(jì)，安裝，試車，正式投入生產(chǎn)。

中試產(chǎn)品的用途：

1、確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量（雜質(zhì)，溶劑殘留等）；
2、工作標(biāo)準(zhǔn)品的裝備；
3、進(jìn)行必要的降解研究，穩(wěn)定性研究及方法開發(fā)；
4、提供給客戶進(jìn)行初步劑型研究；

確保中試完成的十一個(gè)關(guān)鍵因素：

1、 團(tuán)隊(duì)的合作

只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝。化學(xué)家對于各種變量對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認(rèn)識。

同時(shí)、如前文所述，有很多測試是化學(xué)家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實(shí)驗(yàn)，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數(shù)。

2、 工藝發(fā)展和操作的原則

無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間。

建立清晰、嚴(yán)格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時(shí)限要求的情況下，依然嚴(yán)格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并且有按此操作規(guī)程進(jìn)行的三批小試試驗(yàn)，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗(yàn)證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。

雖然上述要求會影響“效率”，但在嚴(yán)格執(zhí)行下，多年來沒有出現(xiàn)過嚴(yán)重的事故和放大失敗的批次。

3、設(shè)備臺帳

建立公斤實(shí)驗(yàn)室和中試車間主要設(shè)備（反應(yīng)釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護(hù)日志。包括批記錄、清洗記錄、驗(yàn)證記錄和其它維護(hù)記錄。

4、 樣品數(shù)據(jù)庫

建立樣品數(shù)據(jù)庫，收集整理每一個(gè)樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號、采集時(shí)間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價(jià)值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對這些樣品再次分析確定，同時(shí)可以進(jìn)行質(zhì)量恒算。

5、 樣品保存

隨著樣品數(shù)據(jù)庫建立，需要設(shè)立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個(gè)體系，便于需要時(shí)可以快速找到需要的樣品。

6、 固定工藝

在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問題。在放大前的最后時(shí)刻變更工藝是危險(xiǎn)的。可能導(dǎo)致意外和安全問題。

7、 工藝風(fēng)險(xiǎn)評估（hazop分析）

在新工藝試產(chǎn)前要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。應(yīng)有不同部門人員組成評估組，對于整個(gè)工藝安全和預(yù)防措施進(jìn)行詳細(xì)審核。沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評估結(jié)果就可以采用相應(yīng)的措施，避免或者減少安全事故。

8、 確定反應(yīng)能量

對于放熱反應(yīng)的危害認(rèn)識不足或沒有辨識，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應(yīng)釜單位體積的傳熱面積遠(yuǎn)小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應(yīng)釜只有10.7㎡傳熱面積。

因此安全的放大反應(yīng)需要進(jìn)行量熱或類似的實(shí)驗(yàn)。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發(fā)生過嚴(yán)重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時(shí)有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團(tuán)的化合物（如含有多個(gè)胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應(yīng)和產(chǎn)生氣體的反應(yīng)要有足夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時(shí)描述清楚。

9、 建立生產(chǎn)操作規(guī)程

生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時(shí)效，盡量減少文字錯(cuò)誤。利用文檔編輯時(shí)使用“復(fù)制—粘貼”在帶來便利的同時(shí)，也會導(dǎo)致無意間的錯(cuò)誤。這也是小試按照工藝規(guī)程重復(fù)實(shí)驗(yàn)的重要性。

10、 原材料

實(shí)驗(yàn)采用工業(yè)級原料，在擴(kuò)產(chǎn)前對所有原料進(jìn)行小試實(shí)驗(yàn)。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對于反應(yīng)也會有影響，比如固體物料的顆粒度。

11、 把握機(jī)會

為了準(zhǔn)備中試生產(chǎn)需要大量的勞動(dòng)、時(shí)間和金錢。然而很多時(shí)候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機(jī)會去學(xué)習(xí)的重要性。一個(gè)詳細(xì)的取樣和分析計(jì)劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計(jì)算，辨識沒有預(yù)期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機(jī)會能象中試這樣收集這么多的數(shù)據(jù)！

所有的觀察現(xiàn)象都應(yīng)記錄，分離的中間體和樣品應(yīng)該留樣備用。要利用機(jī)會收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對生產(chǎn)進(jìn)行詳細(xì)的總結(jié)分析形成報(bào)告以備將來參考。

在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時(shí)需要進(jìn)行驗(yàn)證，在此之前需要進(jìn)行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗(yàn)證的時(shí)間也會縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對于工藝問題研究的深入程度。

工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預(yù)測的，如果小試時(shí)能多注意一些細(xì)節(jié)，做一些簡單的實(shí)驗(yàn)，收集一些數(shù)據(jù)，對以后的工藝放大會有很大幫助。

1、規(guī)避放大后的問題

工藝放大中最常見的問題是反應(yīng)選擇性改變，這會影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時(shí)，就會快速找到原因，中試車間的反應(yīng)釜都配有變頻調(diào)速，可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。

在放大中出現(xiàn)新的晶型也是常見的。

放大中，產(chǎn)品的分離也會出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對于濾餅的洗滌效果達(dá)不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設(shè)備，在某些工藝條件下可以代替離心機(jī)，使用三合一設(shè)備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機(jī)好。

產(chǎn)生放大問題的另一原因是生產(chǎn)操作時(shí)間的影響，小試有必要進(jìn)行時(shí)間延長對產(chǎn)品影響的實(shí)驗(yàn)。在實(shí)際生產(chǎn)中，由于蒸餾時(shí)間的延長，導(dǎo)致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應(yīng)的情況出現(xiàn)多次。放大問題產(chǎn)生的原因，對于反應(yīng)機(jī)理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關(guān)，但根本在于對于化學(xué)的理解，除了主反應(yīng)，還會有什么副反應(yīng)發(fā)生？什么條件下會促進(jìn)副反應(yīng)的發(fā)生？放大中什么會改變？這些改變對反應(yīng)選擇性會有什么影響？在生產(chǎn)實(shí)際中，目前反應(yīng)釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質(zhì)和釜內(nèi)體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉(zhuǎn)速和槳型的選擇加以改善。

2、規(guī)避復(fù)雜

在工藝發(fā)展和放大中要盡可能簡單，越簡單，產(chǎn)生工藝錯(cuò)誤的機(jī)會越少。在實(shí)際操作中，越復(fù)雜的工藝越不易為操作人員掌握，也很難通過操作規(guī)程詳細(xì)的描述。

簡化不僅是從安全考慮，同時(shí)可以減少生產(chǎn)周期，減少廢物等。避免使用非常特殊的設(shè)備的反應(yīng)。或者非常危險(xiǎn)需要安全設(shè)施的反應(yīng)，如硝化、氫化等。

工藝的簡化來源于反應(yīng)路線的簡化，往往反應(yīng)步數(shù)最少的路線就是最好的路線。在工藝研發(fā)階段需要考慮是否可以避免中間體的分離，合并反應(yīng)，減少溶劑使用的種類和數(shù)量。

3、規(guī)避投入所有原料再加熱

工藝中最危險(xiǎn)的操作之一是將所有反應(yīng)物一起加入再升溫反應(yīng)。同樣不要最后投料后再加入催化劑。危險(xiǎn)在于一旦反應(yīng)混合物達(dá)到反應(yīng)溫度開始反應(yīng)，就沒有辦法停止。有些反應(yīng)是高度放熱的，并且會自行升溫至越來越高的溫度。如果達(dá)到混合物的沸點(diǎn)就會沸騰甚至沖料。有些原料會在更高溫度發(fā)生降解，并且降解會自加速，放熱會比反應(yīng)本身更劇烈。當(dāng)反應(yīng)需要緊急冷卻時(shí)，切換和降溫也沒有小試方便迅速。

當(dāng)然對于已經(jīng)理解并確定是安全的反應(yīng)，一次投入原料是可以接受的。但對于首次放大的工藝應(yīng)是禁止的。

放熱反應(yīng)最常用的控制是采用一種試劑滴加，滴加的時(shí)間取決于反應(yīng)的熱量和反應(yīng)釜的移熱能力。在滴加時(shí)，要避免原料的累積，造成突然反應(yīng)，需要在適合的溫度滴加，保證滴加的原料能立即反應(yīng)，比如：格式反應(yīng)。

4、規(guī)避在沒有攪拌的情況下加熱

生產(chǎn)中反應(yīng)釜內(nèi)的傳熱主要依靠攪拌。除了保證安全，良好的攪拌能減少釜內(nèi)的溫度差，使溫度讀數(shù)更準(zhǔn)確。一般釜壁的溫度會比體系中心溫度更高些，會造成局部過熱，是產(chǎn)品分解或結(jié)焦，最終影響產(chǎn)量和質(zhì)量。也不能停攪拌，直到反應(yīng)結(jié)束并冷卻到安全溫度。

比如一次事故的發(fā)生是由于有機(jī)胺和硫酸的強(qiáng)放熱反應(yīng)。按照工藝，需要在劇烈攪拌下將胺緩慢加入熱硫酸中，反應(yīng)是雙相體系。一天操作員工更換，在沒有開攪拌的情況下，開始加入胺，胺沉淀在反應(yīng)釜底部沒有反應(yīng)。稍后另一個(gè)員工發(fā)現(xiàn)攪拌沒有開，就啟動(dòng)了攪拌，在這一刻所有物料瞬間反應(yīng)導(dǎo)致了爆炸。

5、不要忽視潛在的降解反應(yīng)

不要在已知反應(yīng)物降解溫度50℃內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以免反應(yīng)失控。除了對放熱反應(yīng)的量熱評估，可以自加速的降解反應(yīng)也需要考察。這需要附加的實(shí)驗(yàn)，比如絕熱反應(yīng)量熱（ARC）,如果分析認(rèn)為反應(yīng)可能產(chǎn)生潛在的不穩(wěn)定易降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的量熱實(shí)驗(yàn)。

有些降解反應(yīng)可能進(jìn)行的很慢，通過常規(guī)的測試無法辨識。即使低于引發(fā)溫度，反應(yīng)放熱依然會以很小的速度增加，等到發(fā)現(xiàn)溫度明顯上升時(shí)，分解反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生。

國內(nèi)一家原料藥廠在進(jìn)行重氮化反應(yīng)時(shí)，在保溫階段，操作人員關(guān)閉蒸汽閥門，離崗吃飯，由于蒸汽閥門內(nèi)漏，導(dǎo)致反應(yīng)溫度上升，重氮鹽分解。由于無人值守，沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度上升，等當(dāng)班工人回崗發(fā)現(xiàn)溫度異常上升時(shí)，反應(yīng)已無法控制，最終發(fā)生爆炸，整個(gè)車間被毀。

6、規(guī)避向反應(yīng)混合物中投加固體

不要將固體投入正在回流或熱的反應(yīng)混合物。這是在小試常見的操作，但在生產(chǎn)中難于實(shí)現(xiàn)。分次投加是為了控制反應(yīng)，在小試中很容易實(shí)現(xiàn)。但在生產(chǎn)中投加固體物料必然要打開人孔，釜內(nèi)已有的溶劑蒸汽會和空氣形成爆炸性混合氣體。如果物料反應(yīng)很快，會導(dǎo)致料液噴出人孔（投鈉氫時(shí)出現(xiàn)過類似事故）。

一種改進(jìn)是考慮先加固體，再加溶劑。但改變投料順序可能會影響反應(yīng)的選擇性。另外可以將固體溶解投加，甚至形成料漿再壓入反應(yīng)釜。

如果無法改變工藝，需要從工程方面考慮怎樣進(jìn)行密閉條件下的投加。這方面一直在進(jìn)行嘗試，進(jìn)行改進(jìn)，比如使用真空上料等，但目前還沒有一個(gè)經(jīng)濟(jì)、良好的和普遍適用的解決方法，尤其對于一些具有腐蝕、劇毒品和流動(dòng)性差的固體原料和中間體。

7、 規(guī)避蒸發(fā)至干

使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將料液濃縮至干的操作是小試很常用的。但在車間大多數(shù)反應(yīng)釜有大約10--20%最小攪拌體積。當(dāng)料液濃縮到最后，不可避免會在沒有良好攪拌的情況下對物料進(jìn)行加熱。沒有攪拌情況下進(jìn)行加熱的危害前已述及。這會引起安全和質(zhì)量問題。當(dāng)蒸干是為了更換溶劑時(shí)，采用蒸至一定體積時(shí)，加入后一種溶劑反復(fù)拖帶，可以避免濃縮至干的操作，但這需要看兩種溶劑的相對揮發(fā)度和是否共沸。更有效率的方式是采用“恒體積蒸餾”。

濃縮至干的工藝在我們的生產(chǎn)中很常見，如果小試工藝提供的工藝濃縮至干，生產(chǎn)也會按照實(shí)行。濃縮至干的操作可能比較簡便，但是不可控的，沒有衡量標(biāo)準(zhǔn)，也只有在后續(xù)產(chǎn)量和質(zhì)量出現(xiàn)問題才會發(fā)現(xiàn)可能是前步蒸的不夠干。出現(xiàn)過攪拌軸斷裂，溶劑替換不徹底導(dǎo)致產(chǎn)率下降，濃縮后攪拌不好淬滅沖料。因此在研發(fā)時(shí)需要考慮是否有更好工藝實(shí)現(xiàn)。

8、規(guī)避對工藝時(shí)間估計(jì)不足

對于初次接觸工藝放大的人，可能最大的意外就是所有的操作都要這么長時(shí)間。重要的是在放大前進(jìn)行所有涉及原料、中間體和產(chǎn)品的穩(wěn)定性評估。避免反應(yīng)后必須馬上淬滅和分離的反應(yīng)。

9、 規(guī)避忽視溶劑使用問題

小試中可能會用到具有良好溶解性、易于蒸餾回收的溶劑。但其中一些是在生產(chǎn)中需要避免的。這包括所有的一類溶劑，閃點(diǎn)低于-18℃的溶劑。正己烷的閃點(diǎn)-23℃，并且導(dǎo)電性差，一般國外企業(yè)在生產(chǎn)中禁止使用，采用庚烷代替。但由于成本的問題，在一些工藝中還有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烴溶劑（氯仿，二氯乙烷等），但還是要盡量避免使用，在有些工藝中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

10 、規(guī)避對于淬滅和提取的忽視

很多放大的問題來源于后處理過程。因此應(yīng)該得到和反應(yīng)一樣的重視。避免分層的上層是廢液。提取往往是溶劑體積最大的步驟，為了提高單位體積的產(chǎn)能，應(yīng)該盡量減少提取用的溶劑。隨著溶劑數(shù)量的增加，分層和放料的時(shí)間也隨之延長，乳化的現(xiàn)象可能加劇。在弱酸/堿環(huán)境下，萃取和分離時(shí)間的延長可能導(dǎo)致含易水解官能團(tuán)的化合物水解。

在一個(gè)API中間體放大到80噸/年的規(guī)模時(shí)，其中一步提取需要2000L溶劑提取兩次，共4000L溶劑，溶劑的轉(zhuǎn)移就需要三四個(gè)小時(shí)。

乙酸乙酯作為一種常見的萃取溶劑，在酸/堿性環(huán)境下易水解產(chǎn)生乙酸，從而使體系酸性增強(qiáng)。可以采用更穩(wěn)定的乙酸異丙酯或丁酯代替，溶劑飽和含水量較低更易回收。

11、 安全

安全是最重要的。這里強(qiáng)調(diào)的是不要冒險(xiǎn)把有限的原料一次性反應(yīng)完。要預(yù)備可能的失敗，尤其是對于新工藝。可以分成兩批或更小的批次進(jìn)行，避免由于所有的原料都用光而導(dǎo)致項(xiàng)目的暫停。同時(shí)小的批次單位傳熱面積更高，混合問題會減少，放大因數(shù)也相應(yīng)減少。