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隨著實(shí)驗(yàn)方法的大量開發(fā)和成熟，目前高效液相色譜在包括食品、藥品、化工、生命、環(huán)境等領(lǐng)域內(nèi)大量使用，其作為一種通用分析檢測(cè)設(shè)備在高校、科研院所、醫(yī)院、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、工廠企業(yè)中廣泛配置。高效液相在物質(zhì)鑒別和含量檢測(cè)等定性、定量分析中的使用方便快捷，如何確保高效液相檢測(cè)質(zhì)量也長(zhǎng)期受到研究者的關(guān)注。根據(jù)《GB/T 16631-2008高效液相色譜法通則》規(guī)定，為保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，應(yīng)驗(yàn)證新開發(fā)的分析方法（包括分析條件的改變），即使是法定方法（如專項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)）也應(yīng)當(dāng)由使用的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的方法（內(nèi)部方法）在應(yīng)用前也應(yīng)驗(yàn)證[1]。目前，對(duì)于高效液相分析方法驗(yàn)證的理念已被研究者廣泛接受，但對(duì)于實(shí)驗(yàn)過程中的質(zhì)量控制的關(guān)注不多。本文對(duì)高效液相檢測(cè)過程中的各種可行的質(zhì)量控制手段進(jìn)行了淺析，試圖為高效液相檢測(cè)質(zhì)量控制提高提供一定的參考。

01系統(tǒng)適用性

系統(tǒng)適用性試驗(yàn)是確保使用的分析方法有效的基礎(chǔ)，其對(duì)于色譜法而言尤為重要，在各國(guó)藥典高效液相章節(jié)中均有專門的部分描述系統(tǒng)適用性。高效液相系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，通常包括理論板數(shù)N、分離度R、拖尾因子T、重復(fù)性和靈敏度這5個(gè)參數(shù)，在檢測(cè)開始前需要先確認(rèn)系統(tǒng)適用性符合規(guī)定，才能保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性[2]。根據(jù)研究趨勢(shì)，應(yīng)該從整體評(píng)價(jià)的角度看待系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，而不是單獨(dú)對(duì)各參數(shù)進(jìn)行考察，各個(gè)參數(shù)有著緊密的相互關(guān)系，如：分離度是是柱效（理論板數(shù)）的函數(shù)；拖尾因子對(duì)于重復(fù)性直接相關(guān)，并影響分離度；靈敏度是保證上述參數(shù)有意義的基礎(chǔ)，而柱效增高就會(huì)提高靈敏度[3]。

在實(shí)際的檢測(cè)過程中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)的重視程度，針對(duì)性地作出規(guī)定，如在《中國(guó)藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南》中規(guī)定：以色譜中最難分離物質(zhì)對(duì)或與其相關(guān)的物質(zhì)對(duì)的分離度和待測(cè)物質(zhì)的精密度作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)首選參數(shù)；有關(guān)物質(zhì)檢查是規(guī)定靈敏度溶液信噪比不低于10；選擇柱效、拖尾因子作為沒有合適的物質(zhì)對(duì)分離度時(shí)的備選參數(shù)[4]。

02空白分析

空白分析是以純?nèi)苊剑ɑ蛩┐鎸?shí)際樣品以與實(shí)際樣品完全相同的方法步驟所測(cè)得的全分析過程的信號(hào)值（或相應(yīng)的濃度值）?？瞻追治鍪情L(zhǎng)期以來檢測(cè)質(zhì)控的重要指標(biāo)，其可用于估算方法的實(shí)測(cè)下限、反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室試劑、操作環(huán)境，多次空白分析結(jié)果應(yīng)穩(wěn)定并從樣品檢測(cè)值中扣除[5]?？瞻追治鲈诟咝б合鄼z測(cè)過程中能區(qū)分樣品基質(zhì)的影響和整個(gè)分析過程的影響，而用純?nèi)軇┳鳛榭瞻卓梢詫⑷軇┛瞻着c設(shè)備的影響如進(jìn)樣污染、交叉污染分離開并獲得溶劑空白[1]。對(duì)于高效液相梯度洗脫而言，進(jìn)行空白分析是絕對(duì)需要的，如在《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》2010版中規(guī)定，樣品分析前必須進(jìn)行空白梯度洗脫，以辨認(rèn)溶劑雜質(zhì)峰，如洗脫過程中基線漂移較大，亦可對(duì)色譜圖進(jìn)行空白扣除處理[6]。在實(shí)際操作中，在每次檢測(cè)前進(jìn)行空白分析也是必須的，必要時(shí)可以考慮先進(jìn)一針流動(dòng)相空白、再進(jìn)一針溶劑空白，從而扣除流動(dòng)相和溶劑空白。

03質(zhì)控樣品

在高效液相日常檢測(cè)中，通常20個(gè)樣品（或一段時(shí)間）應(yīng)至少進(jìn)一個(gè)質(zhì)控樣品和一個(gè)空白樣品，用來控制數(shù)據(jù)的質(zhì)量[1]。在樣品穩(wěn)定的情況下，質(zhì)控樣品可以用定量分析中的對(duì)照品溶液，而空白樣品可以用空白分析的樣品，通過色譜圖的比對(duì)（或含量的回收率）來證明高效液相系統(tǒng)處于穩(wěn)定的狀態(tài)。若質(zhì)控樣品在間隔一段時(shí)間后脫穩(wěn)，則需拒接接受該時(shí)間段所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

04重復(fù)分析

重復(fù)分析在高校液相中包括平行樣和重復(fù)樣，高效液相含量測(cè)定時(shí)通常要求進(jìn)雙標(biāo)雙垟，進(jìn)針次數(shù)可以根據(jù)系統(tǒng)適用性重復(fù)性結(jié)果調(diào)整。重復(fù)分析結(jié)果的允差必須滿足一定的范圍，以相對(duì)偏差RD或者相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD來控制檢測(cè)過程中可能的偏離。特別是對(duì)于含量分析而言，雙標(biāo)雙垟?shù)幕A(chǔ)理念下，控制重復(fù)分析的偏差對(duì)于結(jié)果的可信度具有重要的意義。

05室內(nèi)質(zhì)量控制

室內(nèi)質(zhì)量控制是在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中常規(guī)使用的質(zhì)控指標(biāo)，其核心在于選擇合適的質(zhì)控材料，定期對(duì)每批樣品包括空白（或陰性）和定量（或陽性）質(zhì)控品判斷檢測(cè)允許總誤差和檢測(cè)是否處于在控狀態(tài)[7]。對(duì)于高效液相檢測(cè)而言，可以考慮使用不同等級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)品（如質(zhì)控使用ISO規(guī)定的三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品即可）對(duì)檢測(cè)的精密度、相對(duì)準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性進(jìn)行定量、定期的考察。室內(nèi)質(zhì)量控制可以進(jìn)一步發(fā)展為對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行能力驗(yàn)證、建立實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制圖，并可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室間能力比對(duì)[8]。室內(nèi)質(zhì)量控制的理念近年來不斷在各領(lǐng)域推廣，國(guó)家監(jiān)管部門和國(guó)際組織也經(jīng)常舉行醫(yī)學(xué)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室、授權(quán)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢測(cè)能力評(píng)定。

06不確定度評(píng)定

檢測(cè)工作的本質(zhì)是獲得一定范圍內(nèi)的檢測(cè)結(jié)果，但檢測(cè)結(jié)果的誤差必須要符合一定的范圍才是有意義的，這就是檢測(cè)的不確定度。2020版藥典新增通則9098《藥品檢測(cè)結(jié)果不確定度評(píng)定指導(dǎo)原則》，其規(guī)定測(cè)量不確定度用于表征合理地賦予被測(cè)量之值的分散性，它是對(duì)被測(cè)量客觀值在某一量值范圍內(nèi)的評(píng)估，是對(duì)測(cè)量結(jié)果質(zhì)量的定量表征[9]。

引進(jìn)不確定度評(píng)定理念是提高高效液相檢測(cè)過程中的質(zhì)量控制一種新方法。高效液相檢測(cè)的不確定度來源主要來源于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、工作曲線、樣品稱量、定容體積、樣品制備和高效液相測(cè)試差異等檢測(cè)的整個(gè)流程，對(duì)于每個(gè)步驟都需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根據(jù)新的研究趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、方法驗(yàn)證、不確定度評(píng)價(jià)可能正成為分析方法使用的最主要基本原則[10]。

07小結(jié)

高效液相色譜目前在檢測(cè)工作中廣泛使用，對(duì)檢驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量控制是保證結(jié)果可靠、準(zhǔn)確的基本要求。在高效液相檢測(cè)過程中，通過綜合使用系統(tǒng)適用性、空白分析、質(zhì)控樣品、重復(fù)分析、室內(nèi)質(zhì)量控制、不確定度評(píng)定等質(zhì)控手段，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室實(shí)際條件和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則選擇適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控手段，從而保證高效液相檢測(cè)過程中的質(zhì)量，保證便捷、準(zhǔn)確、穩(wěn)定的高效液相檢測(cè)結(jié)果。

[1] 中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì). GBT16631-2008高效液相色譜法通則[S]. 2019.06.18

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì). 通則0512高效液相色譜法. 中華人民共和國(guó)藥典. 2015 年版四部[S]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2015:59-61.

[3] 李飛, 李云, 許真玉. 色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)在分析方法使用中的重要性[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2019, 28(6):30-33.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典分析檢測(cè)技術(shù)指南[S]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社. 2017年, 187-188.

[5] 戴克慧, 方頌椽, 夏德祥. 質(zhì)控工作中的空白值測(cè)定[J]. 上海環(huán)境科學(xué),1986, 5(4):26-27.

[6]中國(guó)藥品生物制品檢定所，中國(guó)藥品檢驗(yàn)總所. 《中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范》[S]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社. 2010年, 86.

[7] 肖亞玲, 王薇, 王治國(guó). ISO15189：2012與室內(nèi)質(zhì)量控制[J]. 臨床檢驗(yàn)雜志, 2014, 32(2):124-125.

[8] 衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心，《臨床實(shí)驗(yàn)室定量測(cè)定室內(nèi)質(zhì)量控制指南》[S].GB/T 20468-2006.

[9] 國(guó)家藥典委員會(huì). 《藥品檢測(cè)結(jié)果不確定度評(píng)定指導(dǎo)原則》（征求意見稿）[S]. http://www.chp.org.cn/view/ff80808161653a930163ba30c4d90358?a=BZFL. 2018.06.01

[10] Cavalier E , Rozet E , Dubois N , et al. Performance of iohexol determination in serum and urine by HPLC: Validation, risk and uncertainty assessment[J]. Clinica Chimica Acta, 2008, 396(1-2):0-85.