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真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）

 

一、引言

（一）背景與目的

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被認(rèn)為是評(píng)價(jià)藥物安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，并為藥物臨床研究普遍采用。RCT嚴(yán)格控制試驗(yàn)入組、排除標(biāo)準(zhǔn)和其它條件，并進(jìn)行隨機(jī)化分組，因此能夠最大限度地減少其它因素對(duì)療效估計(jì)的影響，使得研究結(jié)論較為確定，所形成的證據(jù)可靠性較高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究結(jié)論外推于臨床實(shí)際應(yīng)用時(shí)面臨挑戰(zhàn)，如嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)使得試驗(yàn)人群不能充分代表目標(biāo)人群，所采用的標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)與臨床實(shí)踐不完全一致，有限的樣本量和較短的隨訪時(shí)間導(dǎo)致對(duì)罕見(jiàn)不良事件探測(cè)不足等；二是對(duì)于某些疾病領(lǐng)域，傳統(tǒng)RCT難以實(shí)施，如某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾??；三是傳統(tǒng)RCT或需高昂的時(shí)間成本。因此，在藥物研發(fā)和監(jiān)管領(lǐng)域如何利用真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，已成為全球相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。

一是需要從概念上厘清真實(shí)世界證據(jù)的定義、范疇和內(nèi)涵。

二是真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）是否適用于回答臨床所關(guān)注的科學(xué)問(wèn)題，所生成的真實(shí)世界證據(jù)能否或如何起到充分的支撐作用，涉及諸多亟待商榷和解決的問(wèn)題，包括數(shù)據(jù)來(lái)源、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)據(jù)共享、數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)建設(shè)等，也對(duì)指南的制定提出了迫切需求。

三是利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的方法學(xué)有待規(guī)范。真實(shí)世界證據(jù)源于對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的正確和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推斷方法，涉及較復(fù)雜的模型、假設(shè)甚至人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用等，對(duì)相關(guān)人員提出了更高的要求。

四是真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍有待明確。真實(shí)世界證據(jù)與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學(xué)性和效率。因此，需要根據(jù)藥物研發(fā)和監(jiān)管的現(xiàn)實(shí)情況明確真實(shí)世界證據(jù)的適用范圍，并能夠隨現(xiàn)實(shí)情況變化進(jìn)行調(diào)整。

鑒于上述情況，本指南旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實(shí)世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評(píng)估，明確真實(shí)世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見(jiàn)。本指導(dǎo)原則僅代表當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入將不斷修訂和完善。

（二）國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在法規(guī)或指南制定方面的進(jìn)展

2009年美國(guó)復(fù)蘇與再投資法案對(duì)實(shí)效比較研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推動(dòng)作用。基于CER的真實(shí)世界環(huán)境的背景，真實(shí)世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更廣泛的應(yīng)用。

美國(guó)于2016年12月通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》，鼓勵(lì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）開展研究并使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物和其它醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策，加快醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)。在該法案的推動(dòng)下，2017-2019年FDA先后發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》和《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA遞交藥物和生物制品資料》。

歐盟藥品管理局（EuropeanMedicines Agency，EMA）于2013年參與的GetRealInitiative項(xiàng)目，致力于開發(fā)出收集與綜合RWE的新方法，以便更早地用于藥品研發(fā)和醫(yī)療保健決策過(guò)程中。EMA于2014年啟動(dòng)了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目，探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括觀察性研究數(shù)據(jù)等用于監(jiān)管決策的可行性。2017年藥品局總部（Heads ofMedicines Agencies，HMA）與EMA聯(lián)合成立大數(shù)據(jù)工作組，旨在使用大數(shù)據(jù)改進(jìn)監(jiān)管決策并提高證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，其中RWE是大數(shù)據(jù)的一個(gè)子集，包括電子健康檔案、登記系統(tǒng)、醫(yī)院記錄和健康保險(xiǎn)等數(shù)據(jù)。

日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后藥物流行病學(xué)研究的技術(shù)要求新議題。

事實(shí)上，全球使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)已經(jīng)積累了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，例如2008年美國(guó)FDA啟動(dòng)了哨點(diǎn)計(jì)劃，利用現(xiàn)有的電子醫(yī)療健康數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)對(duì)上市后醫(yī)療產(chǎn)品安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)。

我國(guó)系統(tǒng)性開展使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的工作尚處于起步階段。國(guó)家藥品監(jiān)管部門在審評(píng)審批實(shí)踐中開始應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)，相關(guān)示例參見(jiàn)附2。

 

二、真實(shí)世界研究的相關(guān)定義

真實(shí)世界研究是指針對(duì)預(yù)設(shè)的臨床問(wèn)題，在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對(duì)象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實(shí)世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過(guò)分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)（真實(shí)世界證據(jù)）的研究過(guò)程（如圖1所示）。

圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實(shí)世界研究路徑（實(shí)線所示）

 

真實(shí)世界研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)既可用于支持藥物研發(fā)與監(jiān)管決策，也可用于其它科學(xué)目的（如不以注冊(cè)為目的的臨床決策等）。本指南主要用于支持藥物監(jiān)管決策、以臨床人群為研究對(duì)象的真實(shí)世界研究，個(gè)別情形下也會(huì)涉及更廣泛的自然人群，如疫苗等健康人群的預(yù)防用藥。

真實(shí)世界研究的類型大致分為非干預(yù)性（觀察性）研究和干預(yù)性研究。前者包括不施予任何干預(yù)措施的回顧性和前瞻性觀察性研究，患者的診療、疾病的管理、信息的收集等完全依賴于日常醫(yī)療實(shí)踐；后者與前者最大的不同是主動(dòng)施予某些干預(yù)措施，如實(shí)用臨床試驗(yàn)（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真實(shí)世界研究的多樣性、設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、分析方法的高要求和對(duì)結(jié)果解釋的不確定性，對(duì)藥物的安全性和有效性的評(píng)價(jià)以及監(jiān)管決策提出了更高的要求。

（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)

1.定義

真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指來(lái)源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實(shí)世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。

2.真實(shí)世界數(shù)據(jù)的來(lái)源

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的常見(jiàn)來(lái)源包括但不限于：

（1）衛(wèi)生信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS）：類似于電子健康檔案，包括結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化的患者記錄，如患者的人口學(xué)特征、臨床特征、診斷、治療、實(shí)驗(yàn)室檢查、安全性和臨床結(jié)局等。

（2）醫(yī)保系統(tǒng)：包含患者基本信息、醫(yī)療服務(wù)利用、診斷、處方、結(jié)算、醫(yī)療付費(fèi)和計(jì)劃保健等結(jié)構(gòu)化字段的數(shù)據(jù)。

（3）疾病登記系統(tǒng)：特定疾?。ㄍǔＪ锹圆。┗颊叩臄?shù)據(jù)庫(kù)，通常來(lái)源于醫(yī)院的疾病人群隊(duì)列登記。

（4）國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子數(shù)據(jù)建立藥品及醫(yī)療器械安全性的主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

（5）自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)：國(guó)內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊(duì)列和專病隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù)。

（6）組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)：采集患者的生理學(xué)、生物學(xué)、健康、行為和可能的環(huán)境相互作用的組學(xué)相關(guān)信息，如藥物基因組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)庫(kù)。

（7）死亡登記數(shù)據(jù)庫(kù)：由醫(yī)院、疾病預(yù)防控制中心和戶籍部門聯(lián)合確認(rèn)的死亡登記所形成的數(shù)據(jù)庫(kù)。

（8）患者報(bào)告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：由患者自行填報(bào)的自我評(píng)估或測(cè)量的數(shù)據(jù)。

（9）來(lái)自移動(dòng)設(shè)備端的數(shù)據(jù)：應(yīng)用醫(yī)用移動(dòng)設(shè)備，如可穿戴設(shè)備，檢測(cè)受試者獲得的相關(guān)數(shù)據(jù)。

（10）其他特殊數(shù)據(jù)源：部分地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)政策、法規(guī)，因臨床急需進(jìn)口少量境外已上市藥品等用于特定醫(yī)療目的而生成的有關(guān)數(shù)據(jù)；為特殊目的創(chuàng)建的數(shù)據(jù)庫(kù)，如法定報(bào)告?zhèn)魅静?shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)家免疫規(guī)劃數(shù)據(jù)庫(kù)等。

3.數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)使遞交的資料具有可預(yù)測(cè)性和一致性，并能與其它數(shù)據(jù)庫(kù)之間共享信息。遞交的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)在數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)劃、數(shù)據(jù)的采集和編碼及儲(chǔ)存、分析數(shù)據(jù)的格式、數(shù)據(jù)的核查和可溯源性、電子遞交的格式等方面有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。                                                                                        

（二）數(shù)據(jù)的適用性

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性主要通過(guò)數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性進(jìn)行評(píng)估。

1.相關(guān)性

評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否與所關(guān)注的臨床問(wèn)題密切相關(guān)，其重要因素包括但不限于：

（1）是否包含與臨床結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息，如藥物暴露、患者人口學(xué)和臨床特征、協(xié)變量、隨訪時(shí)間、結(jié)局變量等；

（2）臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確，相應(yīng)的臨床意義是否明確；

（3）真實(shí)世界數(shù)據(jù)中的患者對(duì)于研究的目標(biāo)人群是否具有代表性；

（4）是否有足夠的樣本量以及隨訪時(shí)間以證明療效并獲取充分的潛在安全性事件。

2.可靠性

真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性主要從數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、透明性和質(zhì)量保證方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（1）完整性：真實(shí)世界數(shù)據(jù)無(wú)法避免數(shù)據(jù)缺失問(wèn)題，包括變量的缺失和變量值的缺失。當(dāng)數(shù)據(jù)缺失比例超過(guò)一定限度時(shí)，尤其涉及研究的關(guān)鍵變量時(shí)，例如影響研究結(jié)局的諸多重要預(yù)后協(xié)變量缺失或變量值缺失，會(huì)加大研究結(jié)論的不確定性，此時(shí)，需要慎重考慮該數(shù)據(jù)能否支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)。

（2）準(zhǔn)確性：數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性極為重要，通常需要參照較權(quán)威的數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)行識(shí)別或驗(yàn)證。數(shù)據(jù)元素和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)的算法均應(yīng)保證其正確。數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性還反映在數(shù)據(jù)的一致性和合理性上，一致性包括數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)部的相關(guān)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、格式和計(jì)算方法等必須一致；合理性包括變量數(shù)值的唯一性、合理的區(qū)間和分布、相關(guān)變量的預(yù)期依從關(guān)系以及時(shí)變型變量是否按預(yù)期改變等。

（3）透明性：數(shù)據(jù)的來(lái)源、收集與治理的全過(guò)程應(yīng)透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是關(guān)鍵的暴露、協(xié)變量以及結(jié)局變量等應(yīng)能追溯到源數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的透明性還包括數(shù)據(jù)的可及性、數(shù)據(jù)庫(kù)之間的信息共享和對(duì)患者隱私的保護(hù)方法的透明。

（4）質(zhì)量保證：真實(shí)世界數(shù)據(jù)的可靠性需考慮數(shù)據(jù)質(zhì)量，質(zhì)量保證的措施包括但不限于：數(shù)據(jù)收集是否有明確流程和合格人員；是否使用了共同定義框架，即數(shù)據(jù)字典；是否遵守采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)點(diǎn)的共同時(shí)間框架；是否建立與收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)的研究計(jì)劃、協(xié)議和分析計(jì)劃的時(shí)間安排；用于數(shù)據(jù)元素采集的技術(shù)方法是否充分，包括各種來(lái)源數(shù)據(jù)的集成、藥物使用和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的記錄、隨訪記錄、與保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的鏈接以及數(shù)據(jù)安全等。

（三）真實(shí)世界證據(jù)

真實(shí)世界證據(jù)是指通過(guò)對(duì)適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)，包括通過(guò)對(duì)回顧性或前瞻性觀察性研究或者實(shí)用臨床試驗(yàn)等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。

 

三、真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策

真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評(píng)價(jià)等多個(gè)環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說(shuō)明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)癥，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實(shí)效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。

下面是真實(shí)世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的某些應(yīng)用范圍，但并不排除其它合理的應(yīng)用。

（一）為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性的證據(jù)

根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過(guò)真實(shí)世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊(cè)上市提供支持性證據(jù)。

常見(jiàn)的為新藥注冊(cè)上市提供有效性和安全性證據(jù)的真實(shí)世界研究有：使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲得的結(jié)局或安全性數(shù)據(jù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括PCT設(shè)計(jì)等；以及針對(duì)某些缺乏有效治療措施的罕見(jiàn)病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂臨床試驗(yàn)。

（二）為已上市藥物的說(shuō)明書變更提供證據(jù)

對(duì)于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)癥通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計(jì)時(shí)，采用PCT或觀察性研究等生成的真實(shí)世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。

在兒童用藥等領(lǐng)域，利用真實(shí)世界證據(jù)支持適應(yīng)癥人群的擴(kuò)大也是藥物監(jiān)管決策可能適用的情形之一。

總的來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界證據(jù)支持已上市藥物的說(shuō)明書變更主要包括以下幾種情形：

1.增加或者修改適應(yīng)癥；

2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；

3.增加新的適用人群；

4.添加實(shí)效比較研究的結(jié)果；

5.增加安全性信息；

6.說(shuō)明書的其它修改。

（三）為藥物上市后要求或再評(píng)價(jià)提供證據(jù)

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時(shí)間較短、試驗(yàn)對(duì)象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)藥物在真實(shí)醫(yī)療實(shí)踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評(píng)估，并不斷根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

（四）名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)與臨床研發(fā)

對(duì)于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實(shí)世界研究與隨機(jī)臨床試驗(yàn)相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

應(yīng)用真實(shí)世界證據(jù)支持已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)策略可以有多種，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、臨床應(yīng)用情況以及數(shù)據(jù)適用性等方面的考慮，選擇不同的研發(fā)策略。例如可以探索將觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規(guī)臨床研發(fā)中I期和/或II期臨床試驗(yàn)，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎(chǔ)上，再通過(guò)RCT或PCT進(jìn)一步確證已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的有效性，為產(chǎn)品的注冊(cè)上市提供支持證據(jù)。如果經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)，存在適用的高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)，且通過(guò)設(shè)計(jì)良好的觀察性研究形成的真實(shí)世界證據(jù)科學(xué)充分，也可與藥品監(jiān)管部門溝通，申請(qǐng)直接作為支持產(chǎn)品上市的依據(jù)。

針對(duì)觀察性研究與RCT或PCT研究相結(jié)合的研發(fā)策略，其實(shí)現(xiàn)也可以有多種路徑，圖2和圖3是可能路徑中的兩種，但不限于此。圖2是觀察性研究與RCT研究相結(jié)合的路徑，第一階段先開展回顧性觀察性研究，此階段應(yīng)盡可能地收集既往與使用該藥品有關(guān)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，包括所有可能的協(xié)變量；制定數(shù)據(jù)清理規(guī)則；選擇可能的對(duì)照；對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估；采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行全面詳細(xì)的分析。如果通過(guò)回顧性觀察性研究得出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展前瞻性觀察性研究。由于有了第一階段的研究基礎(chǔ)，該階段可以將前瞻性觀察性研究設(shè)計(jì)得更加周密，包括數(shù)據(jù)的采集及其系統(tǒng)、數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)清理的規(guī)則、明確定義對(duì)照等。在前瞻性觀察性研究進(jìn)展到某一時(shí)期，如果數(shù)據(jù)分析結(jié)果與回顧性觀察性研究結(jié)果一致，且繼續(xù)顯現(xiàn)出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有明顯獲益，可適時(shí)平行開展第三階段的RCT研究。RCT研究可以先進(jìn)行探索性RCT研究，但如果前期的觀察性研究證據(jù)較充分，也可以直接進(jìn)行確證性RCT研究。從時(shí)間上看，RCT研究的周期可被前瞻性觀察性研究所覆蓋，后者可以在RCT研究開始前結(jié)束，也可與RCT研究同時(shí)結(jié)束，甚至在RCT研究結(jié)束后繼續(xù)延展一段時(shí)間，以積累更充分的真實(shí)世界證據(jù)，或用于其他目的，如增加適應(yīng)癥或擴(kuò)大適用人群范圍等。

 

圖2 已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥臨床研發(fā)的路徑之一

 

觀察性研究與PCT研究相結(jié)合的路徑如圖3所示，第一階段先開展回顧性觀察性研究，如果得出該藥品在臨床應(yīng)用中對(duì)患者具有潛在獲益，可以進(jìn)入下一研究階段，否則研究終止。第二階段開展PCT研究，它所提供的證據(jù)可以用于支持其臨床有效性和安全性的評(píng)價(jià)。

 

圖3 已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥臨床研發(fā)的路徑之二

 

已有人用經(jīng)驗(yàn)中藥的臨床研發(fā)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、基礎(chǔ)研究的信息（如毒理試驗(yàn)）、臨床應(yīng)用情況、既往臨床實(shí)踐的有效數(shù)據(jù)積累等采取恰當(dāng)?shù)牟呗?，并不局限于上述兩種可能的策略。

（五）真實(shí)世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其它應(yīng)用

1.指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)

利用真實(shí)世界證據(jù)指導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)有著現(xiàn)實(shí)的用途。例如，前述兩種中藥臨床研發(fā)的路徑，都采用了回顧性觀察性研究所產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)，包括疾病的自然史、疾病在目標(biāo)人群的流行率、標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效和效果以及與療效和效果有關(guān)的關(guān)鍵協(xié)變量在目標(biāo)人群中的分布和變化等，為下一階段的研究設(shè)計(jì)提供了依據(jù)。更為普遍的應(yīng)用是真實(shí)世界證據(jù)可為入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計(jì)的參數(shù)、非劣效界值的確定等提供有效的參考依據(jù)，有助于審評(píng)中對(duì)設(shè)計(jì)合理性的判斷。

2.精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群

精準(zhǔn)醫(yī)療旨在更好地預(yù)測(cè)藥物對(duì)特定人群（亞組）的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的真實(shí)世界證據(jù)為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能。例如，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)因樣本量有限，往往在研究計(jì)劃中忽略或無(wú)暇顧及亞組效應(yīng)，使得潛在的治療應(yīng)答者或具有嚴(yán)重副作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群的重要信息不能充分體現(xiàn)，從而導(dǎo)致目標(biāo)人群失準(zhǔn)。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)往往是不同類型的大數(shù)據(jù)，通過(guò)詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而得到真實(shí)世界證據(jù)以支持更精準(zhǔn)的目標(biāo)人群定位。

對(duì)于靶向治療藥物的臨床前和早期臨床研究，生物標(biāo)記物的識(shí)別甚為關(guān)鍵。利用人群隊(duì)列中的組學(xué)數(shù)據(jù)、公共基因庫(kù)信息以及相關(guān)的臨床資料等真實(shí)世界數(shù)據(jù)，通過(guò)多種機(jī)器學(xué)習(xí)類的目標(biāo)靶向分析技術(shù)得到真實(shí)世界證據(jù)，可以支持靶向治療藥物的精確人群定位。

 

四、真實(shí)世界研究的基本設(shè)計(jì)

（一）實(shí)用臨床試驗(yàn)

實(shí)用臨床試驗(yàn)又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)和實(shí)效臨床試驗(yàn)，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，是介于RCT和觀察性研究之間的一種研究類型。與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)化的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)化的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)較寬泛，對(duì)目標(biāo)人群更具代表性；對(duì)干預(yù)結(jié)局的評(píng)價(jià)不局限于臨床有效性和安全性；PCT一般使用臨床終點(diǎn)，而避免使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時(shí)考慮多個(gè)對(duì)照組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標(biāo)準(zhǔn)化治療；一般不設(shè)安慰劑對(duì)照；在大多數(shù)情況下不采用盲法，但對(duì)于如何估計(jì)和糾正由此產(chǎn)生的測(cè)量偏倚，需給予足夠的重視；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄。與觀察性研究不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。

例如，一項(xiàng)以患者為中心的、評(píng)價(jià)不同劑量阿司匹林的獲益和長(zhǎng)期有效性的研究采用了隨機(jī)化的PCT設(shè)計(jì)，研究納入患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病且具有高風(fēng)險(xiǎn)缺血事件的患者，隨機(jī)分配到兩個(gè)不同劑量的阿司匹林治療組（外加日常醫(yī)療保?。?，主要終點(diǎn)為來(lái)自電子健康檔案和保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)庫(kù)的全因死亡、非致死性心梗導(dǎo)致的住院以及由中風(fēng)引起的住院的復(fù)合終點(diǎn)。

設(shè)計(jì)PCT時(shí)還應(yīng)考慮以下因素：①收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)；②治療領(lǐng)域和干預(yù)措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實(shí)踐；③是否具有足夠的可以用于評(píng)價(jià)的病例數(shù)（特別是臨床結(jié)局罕見(jiàn)的情況）；④參與PCT的各試驗(yàn)中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫(kù)之間對(duì)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)和報(bào)告方法是否一致；⑤是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚；⑥當(dāng)盲法不可行時(shí)，應(yīng)考慮非盲對(duì)結(jié)局變量（特別是患者報(bào)告的結(jié)局）可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的終點(diǎn)（如中風(fēng)、腫瘤大小等），以減少非盲帶來(lái)的可能偏倚。

由于PCT需要考慮所有可能的潛在因素的影響，包括各種偏倚和混雜因素的影響，故其研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析較為復(fù)雜，所需的樣本量通常遠(yuǎn)超RCT設(shè)計(jì)。PCT如果采用隨機(jī)化方法將減小混雜因素的影響從而提供穩(wěn)健的因果推斷。由于是在更接近真實(shí)臨床實(shí)踐環(huán)境下開展的研究，PCT所獲得的證據(jù)在多數(shù)情況下被視為是較好的真實(shí)世界證據(jù)。

（二）使用真實(shí)世界證據(jù)作為外部對(duì)照的單臂試驗(yàn)

單臂臨床試驗(yàn)也是驗(yàn)證研究藥物有效性和安全性的一種方法。例如，針對(duì)某些罕見(jiàn)病的臨床試驗(yàn)，由于病例稀少導(dǎo)致招募困難；針對(duì)某些缺乏有效治療措施的危及生命的重大疾病，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)往往存在倫理問(wèn)題。因此，以上兩種情況可以考慮以自然疾病隊(duì)列形成的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照的基礎(chǔ)。

外部對(duì)照主要用于單臂試驗(yàn)，可以是歷史對(duì)照也可以是平行對(duì)照。歷史外部對(duì)照以早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照，需考慮不同歷史時(shí)期對(duì)疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對(duì)可比性的影響；平行外部對(duì)照則是將與單臂試驗(yàn)同期開展的疾病登記數(shù)據(jù)作為對(duì)照。采用外部對(duì)照需考慮目標(biāo)人群的可比性對(duì)真實(shí)世界證據(jù)的影響；對(duì)于接受其它干預(yù)措施的病人的數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮是否有足夠的協(xié)變量以支持正確和充分的統(tǒng)計(jì)分析。

使用外部對(duì)照具有局限性，主要包括醫(yī)療環(huán)境不同、醫(yī)療技術(shù)隨時(shí)間變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、結(jié)局的測(cè)量和分類不同、患者的基線水平不同、干預(yù)多樣化、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證等。這些局限使得研究對(duì)象的可比性、研究結(jié)果的精確性、研究結(jié)論的可靠性和外推性等均面臨挑戰(zhàn)。

為克服或減少這些局限，一是要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求。二是采用平行外部對(duì)照設(shè)計(jì)要優(yōu)于歷史對(duì)照，平行外部對(duì)照可采用疾病登記模式，保障數(shù)據(jù)記錄盡可能完整、準(zhǔn)確。三是采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法，如合理利用傾向評(píng)分（Propensity Scores，PS）方法，虛擬匹配對(duì)照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來(lái)評(píng)價(jià)已知或已測(cè)的混雜因素和未知或不可測(cè)量的混雜因素以及模型假設(shè)對(duì)分析結(jié)果的影響。

（三）觀察性研究

觀察性研究所采集的數(shù)據(jù)接近真實(shí)世界，其最主要的局限在于存在各種偏倚、數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證、已知或已測(cè)和未知或不可測(cè)量的混雜因素較難識(shí)別等，使得研究結(jié)論具有很大的不確定性。

觀察性研究所收集的數(shù)據(jù)是否適合產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，以支持監(jiān)管決策，關(guān)注要點(diǎn)至少應(yīng)包括：①數(shù)據(jù)特征：例如，數(shù)據(jù)來(lái)源及其質(zhì)量、研究的人群、暴露和相關(guān)終點(diǎn)的數(shù)據(jù)采集、記錄的一致性、數(shù)據(jù)治理過(guò)程、缺失數(shù)據(jù)的描述等；②研究設(shè)計(jì)和分析：例如，有無(wú)合適的陽(yáng)性對(duì)照，是否考慮了潛在未測(cè)或不可測(cè)混雜因素以及可能的測(cè)量結(jié)果的變異，分析方法是否嚴(yán)謹(jǐn)、透明且符合監(jiān)管要求等；③結(jié)果的穩(wěn)健性：為保證結(jié)果的穩(wěn)健性，預(yù)先確定了何種敏感性分析、偏倚定量分析和統(tǒng)計(jì)診斷方法。

觀察性研究的主要分析方法是因果推斷（見(jiàn)附3）。

 

五、真實(shí)世界證據(jù)的評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)依從兩個(gè)主要原則：真實(shí)世界證據(jù)是否可以支持需要回答的臨床問(wèn)題；已有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是否可以通過(guò)科學(xué)的研究設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕M織實(shí)施及合理的統(tǒng)計(jì)分析得到所需的真實(shí)世界證據(jù)。

（一）真實(shí)世界證據(jù)和其所支持的臨床問(wèn)題

在決定使用包括真實(shí)世界證據(jù)在內(nèi)的任何證據(jù)之前，首先應(yīng)明確需要回答的臨床問(wèn)題。例如，藥品上市后和其它藥品聯(lián)合使用的安全性考慮；已獲批產(chǎn)品的新增適應(yīng)癥研究；為某罕見(jiàn)病的單臂臨床試驗(yàn)建立穩(wěn)健可靠的歷史或者外部對(duì)照等。其次需要考慮使用真實(shí)世界證據(jù)是否能夠回答面對(duì)的臨床問(wèn)題，應(yīng)從科學(xué)方面的有效性（例如，科學(xué)上的可解釋性、假設(shè)的合理性、I類誤差控制等）、監(jiān)管要求（是否與其他監(jiān)管要求沖突、有無(wú)特殊疾病領(lǐng)域的監(jiān)管要求等）、倫理方面的問(wèn)題（如果不使用真實(shí)世界證據(jù)是否會(huì)帶來(lái)倫理問(wèn)題）和可操作性（例如，是否有獨(dú)立統(tǒng)計(jì)師以及確保統(tǒng)計(jì)師對(duì)結(jié)局變量的盲態(tài)，以避免匹配時(shí)可能帶來(lái)的偏倚；是否有其他操作上的挑戰(zhàn)等）四個(gè)方面評(píng)價(jià)。以上問(wèn)題綜合考慮，是衡量真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的重要準(zhǔn)則。

（二）如何從真實(shí)世界數(shù)據(jù)到真實(shí)世界證據(jù)

一般至少應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：①研究環(huán)境和數(shù)據(jù)采集接近真實(shí)世界，如更有代表性的目標(biāo)人群，符合臨床實(shí)踐的干預(yù)多樣化，干預(yù)的自然選擇等；②合適的對(duì)照；③更全面的效果評(píng)價(jià)；④有效的偏倚控制，如隨機(jī)化的使用，測(cè)量和評(píng)價(jià)方法的統(tǒng)一等；⑤恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，如因果推斷方法的正確使用、合理的缺失數(shù)據(jù)處理、充分的敏感性分析等；⑥證據(jù)的透明度和再現(xiàn)性；⑦合理的結(jié)果解釋；⑧各相關(guān)方達(dá)成共識(shí)。

需要特別注意的是，所有與產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)相關(guān)的研究設(shè)計(jì)、假設(shè)以及具體定義，均應(yīng)事先在研究方案中明確闡述。事后補(bǔ)充的數(shù)據(jù)引用、定義、分析以及解釋，通常不能用于監(jiān)管決策。

 

六、與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流

以藥品注冊(cè)為目的使用真實(shí)世界證據(jù)，需要與藥品審評(píng)部門進(jìn)行充分的溝通交流，以確保雙方對(duì)使用真實(shí)世界證據(jù)以及開展真實(shí)世界研究等方面達(dá)成共識(shí)。

申請(qǐng)人計(jì)劃使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊(cè)事項(xiàng)時(shí)，在研究實(shí)施前，應(yīng)當(dāng)按照藥品審評(píng)部門的溝通交流途徑主動(dòng)提出溝通交流申請(qǐng)，就研究目標(biāo)、真實(shí)世界證據(jù)使用的可行性、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和分析方法等方面進(jìn)行書面或會(huì)議的溝通與討論。

申請(qǐng)人完成真實(shí)世界研究后，計(jì)劃遞交申報(bào)資料前，也應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)與審評(píng)部門進(jìn)行溝通交流，就研究的實(shí)施情況、研究結(jié)果與結(jié)論、申報(bào)資料要求等內(nèi)容進(jìn)行溝通確認(rèn)。