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在藥物發(fā)現(xiàn)的早期，藥物化學家更多地專注于分子的PK性質(zhì)、有效性和毒性。隨著藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)進步和新藥開發(fā)流程的優(yōu)化，越來越多的研究者認識到在藥物發(fā)現(xiàn)階段即為分子構(gòu)建良好物理化學性質(zhì)，對下游的開發(fā)階段有重要的意義，從根源上解決可能存在的生物利用度、穩(wěn)定性或可生產(chǎn)性問題，無疑會降低下游開發(fā)的難度，提高開發(fā)效率。此外，伴隨高通量篩選技術(shù)的發(fā)展，大量備選化合物得以產(chǎn)生，有效性和毒性也不再是唯一的選擇標準。

另一方面，新分子實體的晶型/鹽型篩選獲取的大量固體型式，也為后期的藥物開發(fā)提供了更多的選擇?；衔锛捌渚?鹽型開發(fā)為藥物的難度和代價往往成為分子取舍的重要內(nèi)容，即所謂的可開發(fā)性。而化合物的穩(wěn)定性往往是最為重要的篩選指標之一。在藥物發(fā)現(xiàn)之后的開發(fā)階段，合成工藝的放大、非臨床動物制劑的處方確定以及人用臨床制劑的處方工藝開發(fā)等工作，也與化合物的穩(wěn)定性息息相關(guān)。

不同化合物或不同固體型式之間、不同處方之間的穩(wěn)定性高低比較是容易實現(xiàn)的，但是穩(wěn)定性是否可以接受往往是難以界定的。對于一般上市的制劑而言，有效期的規(guī)定多在24個月。同樣地，一般認為API應當滿足的常規(guī)條件下24個月的貨架期（最好是室溫下）。API和制劑是否滿足貨架期，進一步取決于質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)的限定。關(guān)于含量，ICH原則有明確的規(guī)定，含量降低超過5%是顯著的變化，可以考慮將此限度作為最低接受限度。而對于單個雜質(zhì)的增長而言，卻沒有特定的限度。

筆者認為伴隨項目立項，就應當明確開發(fā)目標，并且預設開發(fā)路徑。根據(jù)其中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標可能包括劑型、可接受的儲存/生產(chǎn)條件、有效期等。有針對性的對藥物發(fā)現(xiàn)階段的化合物有針對性的進行評價，可以使藥物發(fā)現(xiàn)中化合物及其固體型式的優(yōu)化和選擇的決策能夠高效而準確的進行。

良好的分析方法，是穩(wěn)定性研究的基礎(chǔ)。對于早期發(fā)現(xiàn)階段而言，分析方法的開發(fā)宜追求適度原則。例如不同化合物之間的比較評級，分析方法可以適當粗略，可以區(qū)分穩(wěn)定性即可。對具體化合物的評價而言，可能涉及具體雜質(zhì)增長的分析，方法應當適當優(yōu)化，以區(qū)分和定位主要雜質(zhì)，甚至有時為了明確某些問題，采用質(zhì)譜解析或者雜質(zhì)定位等分析手段也是必要的。

在分析方法開發(fā)過程中，強制降解試驗是獲取雜質(zhì)譜和優(yōu)化分析方法的常有手段。即將化合物置于各種強制條件（強酸、強堿、熱或者光），關(guān)注雜質(zhì)的產(chǎn)生情況。參考文獻1中對各種可以選擇的降解條件有較為詳盡的敘述。

（3）穩(wěn)定性研究

候選化合物的穩(wěn)定性研究一般包括API生產(chǎn)過程中的穩(wěn)定性和儲存穩(wěn)定性，在藥物發(fā)現(xiàn)階段最容易被忽略的是與制劑相關(guān)（無論是人用臨床制劑，還是非臨床評價用制劑）的穩(wěn)定性研究，研究內(nèi)容一般包括生產(chǎn)、儲存和使用三個方面。

生產(chǎn)過程持續(xù)相對較短，其穩(wěn)定性預測往往比較簡單。但這需要研究者基于對工藝過程的深入理解，才能設計出合理的考察方案。無論是化合物本身，還是制劑的生產(chǎn)，主要是由單元操作組成。結(jié)合強降解的結(jié)果，合理地選擇單元操作進行試驗即可評價生產(chǎn)上的穩(wěn)定性是否可行。但是需要注意的進行邊界挑戰(zhàn)，因為在實際的生產(chǎn)過程中，比小規(guī)模的試驗的時間更長，條件波動性范圍更寬?？紤]相應的生產(chǎn)設備因素和藥品包裝也是必要的，尤其是對于液體制劑。此外，在關(guān)注化合物化學穩(wěn)定性的同時，物理穩(wěn)定性的結(jié)果也需要特別注意。

粗略地研究候選化合物與常見輔料的相容性也是必要的。需要注意的一點是，早期的研究目的是更多地暴露問題，因此可以適當選擇生產(chǎn)過程的最劣條件進行考察。例如，在對口服固體制劑的候選化合物研究時，采用粉碎后的化合物，采用壓片的形式代替簡單的粉末混合等。在很多情況下也不需要獲取精細的結(jié)果，因此采取一些高通量的表征技術(shù)可以極大地提高試驗效率，如等溫微量量熱法等。

（4）貨架期預測

在穩(wěn)定性研究中，最具有挑戰(zhàn)性的內(nèi)容便是貨架期的預測，尤其是固體制劑的貨架期預測，相關(guān)的研究法方法也在不斷的演進中。而這些方法的理論基礎(chǔ)都是化學反應動力學，即以Arrhenius方程為基礎(chǔ)，通過提高溫度增加反應速率，從而對常規(guī)儲存條件下的降解情況進行預測。 

按照上述方程，反應速率的與絕對溫度的倒數(shù)成正比。

一般認為，在藥物中的化學反應，尤其是在降解反應的早期，從表觀反應速率上看，大多數(shù)符合零級反應或一級反應，即所謂的假零級反應或假一級反應，相關(guān)的速率方程如表1所示。

將樣品置于不同溫度下，在特定的時間點取出樣品，分析樣品中化合物的含量或效能。即可計算不同溫度下的反應速率，從而通過Arrhenius方程計算非試驗溫度下的反應速率，再通過反應速率方程，預測相應的含量或效能。

該方法的預測的準確性受到多重因素的影響。分析方法正確且準確，環(huán)境溫度濕度等條件的精準控制是基本條件。對研究者而言，更多的精力需要花費在試驗設計上。

一個基本的試驗設計一般采用四個取樣時間點，四個溫度條件。四個濃度-時間數(shù)據(jù)可以較為準確地擬合選擇反應方程，進而確定反應級數(shù)。在反應時間的間隔的設置上，需要考慮轉(zhuǎn)化率，有研究者指出，降解程度為15~20%時，計算反應速率最為準確。但是在早期研究中，對反應的進程往往知之甚少，一般按照等時間間隔或者按照指數(shù)增加的方式設置取樣時間，也可以根據(jù)已有結(jié)果靈活調(diào)整取樣時間。

此外，值得一提的是，不同溫度下的反應速率不同，因此，采用不同的取樣時間，有利于獲取更為準確的結(jié)果。在早期的研究中，獲取精確的反應速率數(shù)值沒有必要，直接假定反應級數(shù)，選擇1到2個時間點獲取反應速率用于后續(xù)的計算評估也未嘗不可。

對于溫度的設置最主要的考慮是Arrhenius方程的適用性。引發(fā)反應速率和溫度關(guān)系偏離該方程的主要原因主要包括溫度變化引起的反應機理的變化、相轉(zhuǎn)變（Tg、Tm、去溶劑化等）、pH變化、限速步驟變化、濕氣影響等。例如，對于水解反應，lnK與1/T的關(guān)系呈現(xiàn)碗型，一般意味著反應機理的變化，鐘型意味著限速步驟的變化。

在考察溫度的選擇之前，需要通過DSC等手段對化合物的相變有一定了解，若是水溶液考察則需要考慮合適的緩沖體系，同時固體進行考察時需要考慮對濕氣的控制等。選擇四個溫度點，通過線性擬合即可較好地評判所選體系是否符合Arrhenius方程，同時建議將所需要預測的溫度包含在內(nèi)，以便對預測結(jié)果不斷進行驗證。在不需要非常精確的計算結(jié)果的情況下，選擇三個溫度甚至兩個溫度也是可以的。

有研究者將溫度和濕度結(jié)合，同時為穩(wěn)定性考察的加速條件，構(gòu)建起所謂的等轉(zhuǎn)化方法，并推薦了一些適合在原輔料相容性考察應用的條件（見表2）。這種更為簡單快捷的方法更加適合早期研究過程中的化合物取舍或原輔料相容性試驗。

（4）Kenneth C. et al. Hydrolysis in Pharmaceutical Formulation. Pharmaceutical Development and Technology, 7(2), 113–146 (2002).