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原輔料相容性的意義在于選擇能夠賦予原料以良好生物利用效果和可生產(chǎn)性的輔料，同時(shí)又不影響原料的穩(wěn)定性。目前國外制劑研發(fā)過程中對原輔料相容性的研究較為透徹，因而制劑質(zhì)量優(yōu)越，而我國原輔料相容性研究剛剛起步，許多工作有待開展和提高。筆者對國內(nèi)外口服固體制劑原輔料相容性研究情況進(jìn)行綜述，希望能夠?qū)ξ覈苿┭芯刻峁椭?/span>

原輔料相互作用后導(dǎo)致的藥物不穩(wěn)定可以歸咎為以下3 種情況：①由原輔料本身造成，包括原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)、水分、雜質(zhì)、比表面積、晶型等；②處方設(shè)計(jì)造成，包括原輔料比例、混合方式、制粒方式、包裝等；③外圍環(huán)境導(dǎo)致，包括溫度、濕度、光照等。

2.2 化學(xué)反應(yīng)

Desai 等研究了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 和泊洛沙姆188 作為粘合劑和潤濕劑時(shí)對含有氫氯噻嗪制劑的影響。氫氯噻嗪目前在多個(gè)降壓藥復(fù)方中都有使用，但它容易水解產(chǎn)生甲醛和游離胺，在濕度和溫度的影響下，PVP K30 可以導(dǎo)致氫氯噻嗪產(chǎn)生0.6%~2.8%的游離胺雜質(zhì)(以主藥含量的百分量計(jì))，泊洛沙姆188可以導(dǎo)致氫氯噻嗪產(chǎn)生0.25%~0.31%的游離胺雜質(zhì)。而去除泊洛沙姆188，并用預(yù)膠化淀粉代替PVP K30 后，游離胺的產(chǎn)生明顯減少，在相同條件下僅產(chǎn)生0.06%~0.12%的游離胺雜質(zhì)。氫氯噻嗪和其他輔料的相容性均較好，分析原因，主要是因?yàn)镻VP K30 和泊洛沙姆188 均具有助溶作用，在有水分存在時(shí)助溶了氫氯噻嗪，導(dǎo)致其水解形成游離胺，高溫和高濕能夠加速水解。

相互作用的影響，發(fā)現(xiàn)預(yù)先110 ℃干燥的混合物紅外圖譜顯示有較小的1562 cm-1 峰，而未干燥的混合物有較強(qiáng)的1 540 cm-1 峰并含1 556 cm-1 肩峰，判斷兩者通過所吸附水的羥基發(fā)生反應(yīng)，過量的水導(dǎo)致酸性的卡托普利和堿性的硬脂酸鎂中和，形成新物質(zhì)。

高溫本身對原料的穩(wěn)定性就有一定的影響，同時(shí)可以加速原輔料的各種反應(yīng)，原料的物理性質(zhì)也可能因?yàn)闇囟榷l(fā)生改變，Rossi 等研究了對乙酰氨基酚與常用緩釋骨架輔料羥丙基甲基纖維素混合物(1︰9)在高溫下的晶型改變，采用微傅里葉變換紅外分光光度法(MFTIR)和粉末X 衍射法進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過短暫的130 ℃以上高溫處理，混合物中的對乙酰氨基酚晶型就可以從Ⅰ型轉(zhuǎn)化為Ⅱ型或Ⅲ型，顯示出高溫條件下輔料對原料物理性質(zhì)的影響。

4.1 差示掃描量熱法(DSC)

該方法是目前最為快速有效判斷原輔料相容性的手段，可以用于原輔料相容性的初步篩選。Stulzer 等采用DSC 等手段分析卡托普利與各種輔料的相容性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同種類的微晶纖維素、乳糖、乙基纖維素等與卡托普利混合后DSC 圖譜是兩者的疊加，說明相容性良好，但與硬脂酸鎂的混合物發(fā)生吸熱反應(yīng)，使卡托普利的峰消失，判斷可能出現(xiàn)了脫水反應(yīng)。從而判斷卡托普利與硬脂酸鎂不能相容。梁榮財(cái)?shù)葢?yīng)用DSC 考察阿替洛爾與片劑輔料的相容性。結(jié)果顯示阿替洛爾與微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等輔料的相容性好，與微粉硅膠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、枸櫞酸、十二烷基硫酸鈉等輔料有配伍反應(yīng)，DSC 峰形和峰位有明顯變化。但DSC 檢測也有局限性，沒有發(fā)生DSC 峰改變的輔料也可能在溫度、濕度等因素影響下與原料發(fā)生物理、化學(xué)的反應(yīng)，導(dǎo)致原料穩(wěn)定性下降。

傅里葉變換紅外光譜法的優(yōu)點(diǎn)是避免了高溫對原輔料混合物的影響。Liltorp 等研究了原輔料混合物在等溫加速3 d 后用FT-IR 測定的結(jié)果與常溫存放12 周樣品用HPLC 測定結(jié)果的比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存放12 周樣品用HPLC 測得的降解產(chǎn)物與采用加速3 d 條件下用FT-IR 測得的基本一致。有3 個(gè)輔料在采用FT-IR 測定時(shí)發(fā)現(xiàn)了不相容，但HPLC 測定時(shí)未發(fā)現(xiàn)有降解產(chǎn)物，僅發(fā)現(xiàn)主成分含量下降。FT-IR 與HPLC 比較的優(yōu)勢是能夠發(fā)現(xiàn)主藥結(jié)構(gòu)的改變，比如溴化氫鹽的脫落，這可能導(dǎo)致溶出和生物利用度的改變。

由于目前制劑中用到的輔料種類越來越多，采用HPLC 進(jìn)行含量、雜質(zhì)等測定時(shí)樣品量較多，測定較為繁瑣，Wakasawa 等研究出了自動(dòng)化的樣品處理及強(qiáng)制降解系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠自動(dòng)將原料與輔料按比例混合、稱重、在不同條件下存放、提取、UPLC(超高效液相色譜)測定。他們采用該系統(tǒng)對阿司匹林和硬脂酸鎂的相容性進(jìn)行了研究，采用快速攪拌和振搖兩種方法使原輔料接觸程度有所差別。結(jié)果1︰1 混合的原輔料混合粉末在70 ℃放置9 d 后，兩種混合方式的樣品經(jīng)UPLC檢測的結(jié)果有所區(qū)別，而采用DSC 檢測的結(jié)果沒有差別，說明該系統(tǒng)能夠較好地檢測出原輔料的相容性，同時(shí)大大減少了人工和費(fèi)用。

隨著質(zhì)譜技術(shù)的普及，原輔料相容性采用質(zhì)譜技術(shù)能夠更好地了解原輔料反應(yīng)的形式和生成新物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，以便判斷原輔料反應(yīng)生成的物質(zhì)是否具有安全隱患。Monajjemzadeh 等研究阿昔洛韋與乳糖的原輔料相容性，采用DSC 檢測提示有不相容情況，采用FTIR 未發(fā)現(xiàn)峰形變化，將樣品進(jìn)行加熱破壞后用HPLC 測定發(fā)現(xiàn)新色譜峰，隨后進(jìn)行分離制備，再用LC-MS/MS 測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新產(chǎn)生的物質(zhì)為乳糖-阿昔洛韋美拉德反應(yīng)產(chǎn)物。采用熱分析和LC-MS/MS 技術(shù)聯(lián)用成功地判斷出乳糖和阿昔洛韋的不相容性。

隨著新化合物合成難度的加大，在制劑設(shè)計(jì)時(shí)能夠得到的原料較少，如何在較少的原料情況下能夠充分揭示原輔料相容性是將要面臨的問題。Harding 等采用局部熱機(jī)械分析儀(L-TMA)、局部差熱分析儀(L-DTA)、納米化樣品、熱輔助粒子控制(TAPM)、光熱微光譜等技術(shù)(PTMS)，使少量的原輔料樣品充分接觸。以硬脂酸鎂和阿司匹林為模型原輔料混合物，同時(shí)采用DSC、熱臺(tái)顯微鏡(HSM)、溫控衰減全內(nèi)反射(ART)傅里葉紅外作為輔助手段。硬脂酸鎂的局部熱機(jī)械分析和宏觀熱機(jī)械分析表明，其熔融所導(dǎo)致的DSC 吸熱峰沒有對應(yīng)產(chǎn)生明顯的液化。采用熱輔助粒子控制技術(shù)可以在粒子水平上將藥物直接放置在輔料的表面，并進(jìn)行熱處理，隨后采用L-TMA 和L-DTA技術(shù)測定，這種方法使得樣品實(shí)現(xiàn)納米化并了解原輔料粒子實(shí)際接觸后的情況，實(shí)現(xiàn)了粒子水平上的原輔料相容性研究。

藥物制劑研究過程中輔料的選擇往往對制劑的質(zhì)量起著關(guān)鍵的作用，尤其是新的化合物在處方篩選的過程中需要首先了解原輔料配伍的穩(wěn)定性。我國的藥品安全“十二五”規(guī)劃中已經(jīng)提出我國的化學(xué)藥品質(zhì)量要與國際接軌，因此提高我國的輔料質(zhì)量、認(rèn)真做好原輔料相容性工作，對推進(jìn)我國制劑質(zhì)量水平的提升具有重要的意義。

通過對最新原輔料相容性研究方法的了解可以為我國今后開展這方面的研究提供更好的借鑒。更快更準(zhǔn)確的檢測手段是未來發(fā)展的方向，例如機(jī)器人程序檢測方法等。采用多種檢測方法的系統(tǒng)評價(jià)也是今后發(fā)展的方向，例如X 衍射等物理檢測方法與HPLC/MS 等化學(xué)檢測方法的結(jié)合，可以更好地了解原輔料反應(yīng)的機(jī)制。同時(shí)，由于新化合物處方篩選之初合成成本較高，因此微量分析手段也是今后發(fā)展的方向。