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ISO 10993-17:2002可瀝濾物容許限值確定標(biāo)準(zhǔn)解讀（一）

如果可瀝濾物涉及多條暴露途徑，則按照暴露持續(xù)時(shí)間類別，針對每條潛在的途徑計(jì)算TI。如果最大TI小于最小TI的10倍，那么用最小TI作為所有暴露途徑的TI。但是，如果變化幅度超過十倍，則可能需要多個(gè)TI。

03 可瀝濾物數(shù)據(jù)的收集和評估

評估可瀝濾物，一般會(huì)用到下列數(shù)據(jù)：理化性質(zhì)、可瀝濾物產(chǎn)生和使用情況、藥理學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)（吸收、分布、代謝和消除）、毒理學(xué)、以及對人的影響。

大家應(yīng)在了解該物質(zhì)的整體毒性特征的背景下，考慮所有可用數(shù)據(jù)，而且用于設(shè)定限值的數(shù)據(jù)應(yīng)具有高質(zhì)量和相關(guān)性，同時(shí)要基于以下前提：

• 使用急性數(shù)據(jù)來設(shè)置有限暴露限值；

• 亞慢數(shù)據(jù)應(yīng)作為長期暴露限值的基礎(chǔ)；

• 慢性或終生數(shù)據(jù)優(yōu)于亞慢，用于設(shè)置永久暴露限值；

• 長期數(shù)據(jù)可能有助于建立短期限值；

• 在可獲得的情況下，人類數(shù)據(jù)優(yōu)先于動(dòng)物數(shù)據(jù)。

在評估過程中，要盡量識別出嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并為這些不良反應(yīng)建立NOAEL（未觀察到不良事件的最大濃度）或LOAEL（觀察到不良反應(yīng)的最低濃度）。

在可行的情況下，應(yīng)研究劑量反應(yīng)關(guān)系，以幫助確定NOAEL或LOAEL，以便將暴露量與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)生毒性作用的可能性關(guān)聯(lián)起來。

另外，應(yīng)考慮人體暴露的預(yù)期途徑，選擇最相關(guān)的NOAEL或LOAEL或其他值，用于允許限值的計(jì)算。要特別注意的是，選擇劑量水平的理由及證據(jù)應(yīng)形成文件。

04 為非癌癥終點(diǎn)設(shè)定TI

對于每種相關(guān)的預(yù)期暴露途徑和暴露持續(xù)時(shí)間，必須通過NOAEL、或LOAEL、或其他確定值計(jì)算TI。TI的每次計(jì)算，均應(yīng)考慮已識別危害的嚴(yán)重程度和風(fēng)險(xiǎn)分析中固有的不確定性，所以會(huì)使用修正因子(MF, Modifying factor)方法來計(jì)算TI。

這種方法能夠提供可接受的安全余量，以應(yīng)對大多數(shù)不利影響。下圖展示的是使用修正因子方法計(jì)算TI值的公式，單位為毫克/千克體重/天。

修正因子MF為不確定性因子UF1、UF2、和UF3三者的乘積。其中，UF1主要體現(xiàn)人與人之間的個(gè)體差異，UF2考慮的是人與其它物種之間的固有差異，而UF3則代表實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和相關(guān)性。

總而言之，T1應(yīng)根據(jù)最廣泛使用的預(yù)期用戶群體來確定限值。例如，如果使用者主要是健康的成年男性，或是針對特定人群（例如孕婦或新生兒），則應(yīng)該基于該人群計(jì)算TI。ISO 10993-17在附件A中提供了呼吸速率、體重等生理參數(shù)的典型假設(shè)，大家可以好好參考。

05 為癌癥終點(diǎn)設(shè)定TI

對于被認(rèn)為具有致癌性的可瀝濾物，應(yīng)采用證據(jù)權(quán)重測試，來確定計(jì)算TI的適當(dāng)方法。證據(jù)權(quán)重測試涉及以下問題：

• 該物質(zhì)是遺傳毒性致癌物嗎？

• 腫瘤類型與人類有關(guān)嗎？

• 現(xiàn)有的生物處置數(shù)據(jù)是否支持與人類相關(guān)？

• 流行病學(xué)信息是否支持與人類相關(guān)？

如果證據(jù)權(quán)重測試表明，該物質(zhì)是遺傳毒性致癌物，在癌癥生物測定中觀察到的腫瘤類型與人類有關(guān)，并且生物處置或流行病學(xué)信息與人類相關(guān)，那么可以考慮選用以下任意一種方法：1）根據(jù)定量風(fēng)險(xiǎn)評估程序，使用風(fēng)險(xiǎn)顯著水平為10^-4的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定TI；或者2）不確定癌癥TI，但是將患者暴露降低到合理可行的最低水平，并使用風(fēng)險(xiǎn)管理程序積極控制癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

如果證據(jù)權(quán)重測試不通過，則應(yīng)使用修正因子方法TI=(NOAEL,LOAEL，etc)/MF。如果結(jié)果模棱兩可，則同時(shí)使用定量風(fēng)險(xiǎn)評估程序和修正因子方法。另外，應(yīng)盡量使用藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型，來估計(jì)遞送至目標(biāo)器官的劑量，而不是所應(yīng)用的劑量。

06 總結(jié)

在上一篇系列推文中，小編和大家介紹了可瀝濾物的相關(guān)定義和確定容許限值的基本原則，而本文則主要解讀了“如何確定特定可瀝濾物的容許攝入量(TI)”。之后，我會(huì)繼續(xù)幫大家梳理“如何計(jì)算可瀝濾物的容許暴露量(TE)”，敬請關(guān)注。