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1.1 EMA 遺傳毒性雜質(zhì)限度指南

2002 年，EMA 最先發(fā)布了遺傳毒性雜質(zhì)指南即“遺傳毒性雜質(zhì)限度意見書”。意見書將遺傳毒性雜質(zhì)分為雜質(zhì)閾值相關(guān)機(jī)制有充分實驗證據(jù)的遺傳毒性雜質(zhì)和沒有充分閾值相關(guān)機(jī)制證據(jù)的遺傳毒性雜質(zhì)，并規(guī)定藥品申報文件必須提供生產(chǎn)工藝不可避免產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的說明，同時要求如果有備選更安全的生產(chǎn)工藝，應(yīng)選擇后者；如果廠家改變了工藝，風(fēng)險仍存在，意見書則建議將遺傳毒性雜質(zhì)的殘留水平降低至技術(shù)可行水平。意見書推薦定量風(fēng)險評估法和不確定因素法評估遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險。定量風(fēng)險評估法數(shù)據(jù)來源于大鼠致癌性分析，采用的風(fēng)險概率為1/100 000(一生即70 年暴露于該劑量雜質(zhì)下，每10 萬人有1 人死于癌癥)；不確定因素法適用于已建立閾值機(jī)制的遺傳毒性雜質(zhì)，其接觸限度建立的方法與ICH Q3C 殘留溶劑一章所述一致。

2004 年，EMA 下屬的人用醫(yī)藥品委員會(CHMP)發(fā)布了遺傳毒性雜質(zhì)限度指南，相比意見書，該指南的變化包括：術(shù)語變更，如“低至技術(shù)上可行”變更為“低至合理可行”；生產(chǎn)要求的改變，如取消選擇安全的可替代工藝路線；最重要是監(jiān)管方意識到不可能完全消除遺傳毒性雜質(zhì)帶來的風(fēng)險，并引入可接受風(fēng)險水平概念。可接受風(fēng)險水平指采用毒理學(xué)關(guān)注閾值(Threshold oftoxicological concern，TTC)控制遺傳毒性雜質(zhì)。TTC 值由Munro 于1996 年根據(jù)Gramer 決策樹和分析化學(xué)物質(zhì)慢性毒性資料提出，最初被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)用作食品接觸材料的規(guī)定閥值。TTC 值是在對有潛在致癌性的化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)庫中343 種致癌物進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上確定的，并且經(jīng)對含有700 多種致癌物的擴(kuò)充數(shù)據(jù)庫的評價中得到了反復(fù)確認(rèn)。對毒性較大的致癌物需進(jìn)一步分析，建議將具有警示結(jié)構(gòu)(structural alerts)、容易引發(fā)潛在基因毒性的化學(xué)物質(zhì)的TTC 值設(shè)定為0.15 μg·d-1。評價基因毒性雜質(zhì)的可接受限度中所應(yīng)用的TTC 值被設(shè)定為1.5 μg·d-1，即通過判斷雜質(zhì)在藥品中的限度是否超過1.5 μg·d-1，以確定其是否對人體健康有害，且在該接觸水平下，其終身患癌風(fēng)險為1/100 000。該指南同時允許在以下情況建立更高接觸限度：短期暴露、治療病危預(yù)期僅存活5 年且沒有更安全的治療選擇或者通過其他途徑(如食物)接觸水平要高于通過藥品接觸等。

2006 年6 月28 日，EMA 公布了遺傳毒性雜質(zhì)限度指南的最終版，該指南為新藥遺傳毒性雜質(zhì)控制提供了思路和方法，而對于已有的藥品，不強(qiáng)制進(jìn)行遺傳毒性雜質(zhì)分析評估。但以下2 種情況除外：①已經(jīng)申請上市的化學(xué)合成品的變更；②已知活性藥物成分的再申請，如其合成路線、過程控制、雜質(zhì)概況評價后，與歐盟已授權(quán)銷售的同類藥物相比，不能保證其產(chǎn)品未引入新的或更高水平的雜質(zhì)。對于閾值相關(guān)機(jī)制有充分實驗證據(jù)的遺傳毒性雜質(zhì)，指南推薦按照“Q3C Notefor Guidance on Impurities: Residual Solvents”中2類溶劑的方法進(jìn)行處理，建立無“基因毒性風(fēng)險”攝入量水平。沒有充分閾值相關(guān)機(jī)制證據(jù)的遺傳毒性雜質(zhì)的風(fēng)險評價包括藥學(xué)和毒理學(xué)評價，指南推薦采用TTC 原則，但高遺傳毒性致癌物如黃曲霉素類、N-亞硝基物和偶氮化合物，不適用TTC原則進(jìn)行控制，這類雜質(zhì)的風(fēng)險評價需要特定雜質(zhì)毒性數(shù)據(jù)。遺傳毒性雜質(zhì)限度指南最終版的發(fā)布對遺傳毒性雜質(zhì)控制有巨大的推動作用，但也存在一些值得商榷的問題：①對已上市藥品，指南未明確如何控制藥品中可能存在的遺傳毒性風(fēng)險，只要求“引起關(guān)注”，但未解釋“引起關(guān)注”和如何關(guān)注；②對短期或超短期使用藥物，將遺傳毒性雜質(zhì)限度定為1.5 μg·d-1 太過保守；③對臨床開發(fā)階段的藥品，該指南并未明確藥品遺傳毒性雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)；④指南未明確是否可以應(yīng)用“分期 TTC”概念；⑤對于產(chǎn)品中存在多個遺傳毒性雜質(zhì)情況，指南未明確其限度如何控制：每個雜質(zhì)的限度遵循TTC 原則還是要求總的限度不超過1.5 μg·d-1。針對上述問題，各監(jiān)管方都積極合作推進(jìn)該項工作。對上市產(chǎn)品如何應(yīng)用指南，歐洲專利藥品委員會(CPMP)下屬的安全工作組(SWP)在其發(fā)布的文件中將“引起關(guān)注”定義為產(chǎn)品中此前存在或新發(fā)現(xiàn)存在遺傳毒性雜質(zhì)，EDQM進(jìn)一步聲明如果沒有實際毒性數(shù)據(jù)，具有警示結(jié)構(gòu)的化合物不必引起關(guān)注，同時明確處于研究階段藥品的遺傳毒性雜質(zhì)控制問題，可采用美國藥品研究和制造專家組(PhRMA)提出的“分期TTC”概念，但其限度又與PhRMA 提議的限度略有不同，見表1。而且SWP 也申明表中的限度值只能應(yīng)用于研究階段藥品，上市藥品不能套用。

PhRMA建立了與給藥持續(xù)時間相關(guān)的遺傳毒性雜質(zhì)可接受限度值，即“分期TTC”法，于2006年發(fā)表在《監(jiān)管毒理學(xué)和藥理學(xué)》(RegulatoryToxicology andPharmacology)雜志，其主要結(jié)論見表2

文章除了提出分期TTC 原則，還采用了5 分類系統(tǒng)對遺傳毒性雜質(zhì)進(jìn)行分類，見表8。根據(jù)5分類系統(tǒng)，文章提出了構(gòu)效關(guān)系(SAR)雜質(zhì)評估策略。SAR 評估用于初步風(fēng)險評估的第1 階段，然后通過安全檢測進(jìn)行確證，主要是Ames 檢測，此評估手段尤其適用于第3 類雜質(zhì)。或者，更簡單的方法是先進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測，如雜質(zhì)帶有警示結(jié)構(gòu)，再根據(jù)TTC 原則控制。

對于雜質(zhì)界定，該草案要求超過ICH 界定閾值的任何雜質(zhì)，無論其是否含有警示結(jié)構(gòu)，都要進(jìn)行遺傳毒性測試。不同點還包括超短期研究時分期TTC 值的差別，U.S.FDA 傾向于給藥時間<14 d 時，限度水平定為120 μg·d-1。U.S.FDA 和EMA 指南的比較見表3。

2010 年，ICH 專家組開始制定ICH M7 遺傳毒性雜質(zhì)指南，目前已經(jīng)為第2 階段版本，該指南發(fā)布后可能將取代EMA 遺傳毒性雜質(zhì)限度指南和U.S.FDA 遺傳毒性雜質(zhì)指南草案。ICHM7 指南旨在為遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別、分類、鑒定和控制提供可行性框架，并為新化合物和臨床研究階段新藥及產(chǎn)品上市申請?zhí)峁┲笇?dǎo)。ICH M7 也適用于已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品的變更評估管理，如合成路線變更致雜質(zhì)水平升高或者產(chǎn)生新雜質(zhì)。另外，如果已上市產(chǎn)品改變給藥群體、適應(yīng)證或劑量，且這類變更嚴(yán)重影響遺傳毒性雜質(zhì)致癌風(fēng)險，那么該指南也適用于此類藥物的上市申請。ICH M7吸收了EMA、U.S.FDA遺傳毒性雜質(zhì)相關(guān)法規(guī)內(nèi)容，如警示結(jié)構(gòu)、Ames 試驗、有閾值和無閾值化合物及TTC 值。除了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的已知雜質(zhì)，對于可能存在的低于ICH Q3A/3B規(guī)定的鑒定閾值的遺傳毒性雜質(zhì)，指南提倡采用風(fēng)險評估管理。

首先全面評價和回顧工藝路線，深入研究合成過程，結(jié)合文獻(xiàn)檢索、計算機(jī)軟件(Toxtree 軟件)評估鑒定可能遺傳毒性雜質(zhì)(PGI)，根據(jù)評估結(jié)果按5 分類法將雜質(zhì)分類，再由分類結(jié)果決定控制措施，決策樹見圖1。

2.2 第2 階段，確定雜質(zhì)限度

將遺傳毒性雜質(zhì)按5 分類系統(tǒng)進(jìn)行分類，并說明分類的合理性(給出文獻(xiàn)或計算機(jī)構(gòu)效評價結(jié)果及可能的警示結(jié)構(gòu))，在此基礎(chǔ)上建立雜質(zhì)控制策略，見表8。

我國制藥企業(yè)應(yīng)及早了解和執(zhí)行藥品的國際標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，這是獲得國際藥品認(rèn)證的前提。我國目前的藥品安全性有關(guān)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)與 ICH 的規(guī)范尚有一定差距，有待加快補(bǔ)充與完善，以提高我國藥品質(zhì)量，促進(jìn)優(yōu)良藥品進(jìn)入國際市場。