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作者：吳遠(yuǎn)浩1 鄭玉峰1,2

單位：1 北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院生物醫(yī)用材料與組織工程中心 （北京 100871）

          2 北京大學(xué)工學(xué)院材料科學(xué)與工程系 （北京 100871） 

內(nèi)容提要：傳統(tǒng)的醫(yī)用金屬材料作為永久植入物因長期存在于人體內(nèi)且與人骨彈性模量相差較大，臨床中常會引起免疫反應(yīng)、應(yīng)力屏蔽效應(yīng)等不良反應(yīng)。以鎂合金為代表的可降解合金材料在植入人體后會隨著植入患處的愈合而逐漸降解，同時降解產(chǎn)物還對患處愈合具有一定的積極作用，因而得到了廣泛的關(guān)注。而納米晶金屬材料、大塊非晶金屬材料具有傳統(tǒng)金屬材料更優(yōu)的力學(xué)性能和抗蝕能力在齒科領(lǐng)域表現(xiàn)出誘人前景。同時，3D 打印技術(shù)的出現(xiàn)也為植入器械的制備以及個性化醫(yī)療帶來了新的機(jī)遇。隨著集成電路技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，具有原位檢測、診斷以及治療作用的新型智能化醫(yī)用植入器械將是未來的發(fā)展方向。本文將綜合評述生物醫(yī)用材料的進(jìn)展，并對未來發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)用金屬材料、可降解金屬、非晶合金、納米晶金屬、3D 打印金屬、智能化

生物醫(yī)用材料是指用于人體組織或者器官，與人體密切接觸，來對人體進(jìn)行診斷治療、修復(fù)或者替換相應(yīng)部位的病患組織或器官，維持人體正常生理功能的一類材料，包括人工合成材料和天然材料[1]。與其他的傳統(tǒng)醫(yī)用無機(jī)非金屬材料以及醫(yī)用高分子材料相比，醫(yī)用金屬材料具有更悠久的應(yīng)用歷史。醫(yī)用金屬材料具有更高的力學(xué)強(qiáng)度、更好的韌性、抗疲勞性能和優(yōu)異的加工成型能力。作為一種最為常見的植入材料，醫(yī)用金屬材料在骨科（骨釘、骨板、髓內(nèi)釘）、齒科材料（種植體、矯正絲）和心血管疾病治療（血管支架、封堵器、瓣膜）等領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用。不同金屬材料的力學(xué)性能如表1 所示[2]。

       傳統(tǒng)的醫(yī)用金屬材料作為永久植入物長期存在于人體內(nèi)，而且與人骨彈性模量相差較大，長期的臨床應(yīng)用中會引起免疫反應(yīng)、應(yīng)力屏蔽效應(yīng)等不良反應(yīng)。以鎂合金為代表的可降解合金材料在植入人體后會隨著植入患處的愈合而逐漸降解，同時降解產(chǎn)物還對患處愈合具有一定的積極作用，因而得到了廣泛的關(guān)注。而納米晶金屬材料、大塊非晶金屬材料具有傳統(tǒng)金屬材料更優(yōu)的力學(xué)性能和抗蝕能力在齒科領(lǐng)域表現(xiàn)出誘人前景。同時，3D 打印技術(shù)的出現(xiàn)也為植入器械的制備以及個性化醫(yī)療帶來了新的機(jī)遇。隨著電子技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，具有原位檢測、診斷以及治療作用的新型智能化醫(yī)用植入器械將是未來的發(fā)展方向。本文將綜合評述生物醫(yī)用材料的進(jìn)展，并對未來發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

       可降解金屬植入材料只是暫時性的存在于體內(nèi)，隨著植入時間的延長，植入物逐漸降解并且被人體自身組織所替代。以Mg 及其合金為代表的生物可降解醫(yī)用金屬材料逐漸成為生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的研究熱點。

1.1 鎂及其合金在骨科中的應(yīng)用

       早期的研究發(fā)現(xiàn)純Mg 力學(xué)性能較差，一般難以滿足骨科植入物的臨床需求。人們希望通過合金化的方式來改善純Mg 的力學(xué)性能和腐蝕行為。從生物學(xué)上來講，Ca、Sr、Zn、Si 等元素在促進(jìn)新骨生成中均起到了重要的作用。目前在骨科應(yīng)用領(lǐng)域開發(fā)的鎂合金包括Mg-Ca 基、Mg-Zn基、Mg-Sr 基以及Mg-Si 基等系列鎂合金[3-6]。動物在體研究結(jié)果表明，鎂合金植入物植入之后不會引起炎性反應(yīng)、過敏反應(yīng)等不良作用。而且隨著植入物的不斷降解，在植入物部位逐漸有新骨的生成。早在2013 年，Windhagen 等[7] 采用MgYREZr 鎂合金螺釘來進(jìn)行腳拇指外翻手術(shù)后的固定，開創(chuàng)了鎂合金骨科植入物臨床研究的先河。MgYREr 螺釘形貌如圖1 所示。在整個植入期間，在植入部位沒有發(fā)現(xiàn)異體反應(yīng)、骨溶解以及系統(tǒng)性的炎癥現(xiàn)象，同時也沒有觀察到跖趾關(guān)節(jié)強(qiáng)直。X 射線檢查結(jié)果表明植入部位沒有缺血性壞死、氣體聚集現(xiàn)象。在植入6 個月后，骨組織已經(jīng)完全愈合，但是鎂合金螺釘還沒有完全降解。

       為了解決年輕患者在進(jìn)行移位股骨頸骨折手術(shù)治療之后的缺血性壞死以及骨折不愈合等并發(fā)癥，Yu 等[8]采用純Mg 螺釘固定血管化髂骨假體的方式對19 名移位股骨頸骨折患者進(jìn)行治療。只有1 名患者由于髖關(guān)節(jié)骨折不愈合，在植入純Mg 螺釘12 月后需要二次手術(shù)進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換，其余患者均恢復(fù)良好。研究結(jié)果表明純Mg 螺釘在體內(nèi)能夠存在足夠長的時間直到患處骨組織愈合，同時純Mg 螺釘還能促進(jìn)新骨的生成。Lee 等[9]采用Mg-5Ca-1Zn 鎂合金螺釘來進(jìn)行手掌骨折內(nèi)固定，并進(jìn)行了長達(dá)1 年的跟蹤研究。研究發(fā)現(xiàn)，在鎂合金螺釘植入4~6 周之后骨折就開始愈合。在植入6 個月后，由于腐蝕不斷的進(jìn)行，鎂合金螺釘?shù)闹睆斤@著減小。在植入1 年之后，橈骨遠(yuǎn)端骨折已經(jīng)完全愈合，同時鎂合金螺釘已經(jīng)完全降解，在植入部位已經(jīng)不可見。植入不同時間后鎂合金螺釘腐蝕降解形貌如圖2 所示。在整個植入期間內(nèi)，患者沒有感受到疼痛或者不適。而且，在骨折愈合之后，患者也沒有出現(xiàn)手掌活動受限的情況。

       在股骨頭壞死治療的保髖手術(shù)中，缺乏對植入假體的固定會導(dǎo)致假體的滑移甚至是錯位。為了解決這一臨床問題，Zhao 等[10] 在24 位股骨頭壞死患者體內(nèi)采用了純Mg 螺釘對血管化的假體進(jìn)行固定，并進(jìn)行了為期12 個月的跟蹤研究。所植入純Mg 螺釘形貌如圖3 所示。在植入1 個月后，純Mg 螺釘降解了3.7%±0.4%，隨著植入時間增加到12 個月，純Mg 螺釘已經(jīng)降解25.2%±1.8%。與沒有螺釘固定的對照組相比，純Mg 螺釘?shù)闹?/span>入能夠增加植入物周圍的骨礦物密度，同時新植入假體與患者自身殘留骨之間的融合面積更大。隨著純Mg 螺釘?shù)牟粩嘟到猓矝]有觀察到骨瓣的錯位和下垂。而在對照組中，骨瓣下垂和骨瓣錯位的發(fā)生率分別為12% 和28%。同時也需要指出的是，在純Mg 螺釘組，有2 例（8.7%）患者觀察到股骨頭塌陷，而在對照組中有6 例（24%）。在整個植入周期內(nèi)，患者血清中Mg、Ca 以及P的濃度均在正常范圍內(nèi)，表明純Mg 螺釘?shù)慕到?/span>不會導(dǎo)致血清中離子的聚集。他們認(rèn)為，純Mg螺釘具有較好的生物相容性，不會引起周圍組織壞死，人體對于純Mg 螺釘?shù)慕到庖彩强赡褪艿摹?/span>純Mg 螺釘是一種很有潛力的骨科植入物。

1.2 鎂及其合金在血管支架中的應(yīng)用

         Mg 在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用最早可以追溯到1878 年。Huse 醫(yī)生首先采用了Mg 絲去結(jié)扎血管。在20 世紀(jì)初，也有關(guān)于使用Mg 作為血管吻合器來治療血管瘤的報道[11]。在鎂合金支架研究的早期，大量的動物實驗研究結(jié)果表明，鎂合金支架具有較好的生物相容性，隨著支架的降解，不會導(dǎo)致血栓和溶血現(xiàn)象的發(fā)生。隨著鎂合金可降解支架研究的不斷深入，人們逐漸開始了鎂合金支架在臨床上的應(yīng)用研究。Erbel 等[12] 將71 個長度為10~15mm，直徑為3.0~3.5mm 的裸金屬鎂合金支架植入到了63 位患者體內(nèi)?；颊咴?/span>整個住院期間，沒有發(fā)生心梗、血栓以及死亡等不良反應(yīng)。在支架植入的初始4 個月內(nèi)，總共發(fā)現(xiàn)了15 例由于病變部位血運重建所導(dǎo)致的心臟不良反應(yīng)。血管造影結(jié)果顯示，在支架植入的早期管腔直徑能夠增加（1.41±0.46）mm。而在4個月后，血管開始回彈，但是管腔凈增加直徑能達(dá)到（0.58±0.57）mm。術(shù)后血管內(nèi)超聲顯示鎂合金支架與血管壁貼好完好。但是在4 個月之后血管梁的回聲反射消失，表明鎂合金支架在逐漸降解。他們認(rèn)為，血管管腔狹窄的主要是血管外周彈力膜體積增大而導(dǎo)致的。在2013 年，Haude等[13] 開展了多中心的紫杉醇藥物洗脫鎂合金支架（DREAMS 1G）臨床研究。第一代鎂合金裸支架形貌如圖4 所示。其中，鎂合金支架上紫杉醇載藥量為0.07μg/mm2。46 名患者體內(nèi)都成功地植入了鎂合金支架。 在植入12 月后，鎂合金支架植入成功率為93%。其中2 位患者體內(nèi)的支架被取出，而1 位患者在鎂合金支架植入210d 后死于可能的藥物誘導(dǎo)的自身免疫性溶血性缺血。血管造影顯示支架植入處血管管腔直徑增加（1.35±0.51）mm，而在支架節(jié)段內(nèi)管腔直徑增加（1.13±0.51）mm，支架的急性回彈率為9.19%±7.23%。植入12 個月之后的晚期管腔丟失為（0.52±0.39）mm，要小于植入6 個月之后的管腔丟失（0.65±0.50）mm。在植入6 個月后管腔截面積丟失為1.12mm2，而在植入12 個月后，管腔截面積丟失為1.30mm2。支架直徑以及最小管腔直徑在植入6 個月和12 個月之后均無顯著性差異。臨床結(jié)果表明，紫杉醇洗脫鎂合金支架具有較好的在體安全性，植入之后不會引起心源性死亡和支架內(nèi)血栓，而且在12 個月后的血運重建情況要優(yōu)于裸金屬支架。Haude 等[14] 在123 名患者體內(nèi)進(jìn)行了多中心的第二代藥物洗脫鎂合金可降解支架（DREAMS 2G）的臨床研究。其中雷帕霉素的載藥量為1.4μg/mm2。在支架植入6 個月后，支架節(jié)段內(nèi)管腔丟失為（0.27±0.37）mm，而支架內(nèi)管腔丟失為（0.44±0.36）mm。對25 位患者進(jìn)行血管舒縮檢查發(fā)現(xiàn)，收縮時平均血管直徑為（2.49±0.30）mm，而舒張時平均血管直徑為（2.66±0.33）mm。血管內(nèi)超聲結(jié)果表明，支架植入6 個月后仍然保持較高的支架截面積。光學(xué)相干成像結(jié)果表明，6 個月后，植入支架很好的嵌入到了血管內(nèi)壁，未見支架梁錯位以及管腔內(nèi)團(tuán)塊。4 名患者在植入支架6 個月時間內(nèi)死亡，其中有1 位心源性死亡患者可能死于支架血栓。與DREAMS 1G 相比，DREAMS 2G 具有較高的在體安全性，同時其失效率也相對較低。

       相對于晶態(tài)合金，非晶合金具有很多獨特的物理化學(xué)性質(zhì)。由于非晶合金內(nèi)不存在位錯以及滑移系，一般來說非晶合金都具有很高的力學(xué)強(qiáng)度。非晶合金成分非常均一，而且是單相結(jié)構(gòu)，不存在晶界以及第二相的沉積， 使其具有非常好的抗腐蝕能力。早在1960 年，Klement 等[15] 最先報道成功制備了Au75Si25 非晶合金。2009 年，Zberg 等[16] 首先評價了MgZnCa 非晶合金在動物體內(nèi)的腐蝕降解行為和生物相容性。研究發(fā)現(xiàn)，MgZnCa 非晶合金的開路電位隨著Zn 含量的增加而不斷升高。低Zn 的非晶合金在體外腐蝕降解的過程中會形成一層主要含有鈣磷鹽的疏松腐蝕產(chǎn)物層，而高Zn 含量的非晶合金會在表面形成一層致密的保護(hù)膜層。他們還將Mg60Zn35Ca5非晶合金植入到了家豬的腹腔壁以及腹腔內(nèi)，評價了非晶合金的在體生物安全性和腐蝕降解行為。研究結(jié)果表明，Mg60Zn35Ca5 非晶合金植入后，植入物周圍沒有產(chǎn)生氣泡，表現(xiàn)出較好的抗腐蝕能力，同時植入物部位也沒有觀察到炎癥反應(yīng)，表明MgZnCa 非晶合金具有良好的生物相容性。Zberg 等[16] 證實了非晶合金材料在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的巨大應(yīng)用前景，除了Mg 基非晶之外，人們還陸續(xù)開發(fā)出了可降解非晶合金，例如Sr 基、Zn 基以及Ca 基非晶以及不可降解非晶合金，例如Ti 基、Fe 基以及Zr 基非晶[17-23]。非晶合金材料除了用在體內(nèi)植入之外，在醫(yī)療器械器具等方面也有廣泛的用途。圖5 展示了不同的非晶材料在醫(yī)療器械中的應(yīng)用[24-27]。

       與傳統(tǒng)的金屬材料不同，納米晶金屬的晶粒尺寸較小，通常在納米量級的范圍內(nèi)。納米晶材料由于其晶粒細(xì)小，缺陷密度較高，晶界所占據(jù)的體積分?jǐn)?shù)較大。同時，納米晶結(jié)構(gòu)也賦予了材料許多優(yōu)異的性能。根據(jù)Hall-Petch 公式，納米晶塊體金屬材料的強(qiáng)度、塑性變形能力將要顯著高于傳統(tǒng)金屬材料。

       劇烈塑性變形（Severe Plastic Deformation，SPD）技術(shù)是制備納米晶金屬材料最為常見和高效的方法。典型的SPD 技術(shù)包括等通道角擠壓（Equal Channel Angular Extrusion，ECAP）、高壓扭轉(zhuǎn)（High Pressure Torsion，HPT）、累積疊軋變形（Accumulative Roll Bonding，ARB）以及靜液擠壓（Hydrostatic Extrusion，HE）等，而在這些SPD 技術(shù)中，ECAP 使用最為廣泛[28-33]。通過ECAP 技術(shù)得到納米晶結(jié)構(gòu)的金屬材料包括了Ti及鈦合金、Fe 及鐵合金以及不銹鋼等[34-36]。 納米晶純Ti 力學(xué)性能的提升使得減小植入物的直徑成

為可能。Mishnaevsky Jr 等[37] 經(jīng)過理論計算發(fā)現(xiàn)，直徑為2.4mm 的超細(xì)晶純Ti 植入物能夠提供直徑3.5mm 的傳統(tǒng)純Ti 植入物可比擬的力學(xué)性能。植入物尺寸的縮小能夠有效降低手術(shù)開口，使術(shù)后的愈合更快。1 位18 歲患者由于口腔中沒有足夠的空間來植入傳統(tǒng)的尺寸較大的種植體，最后選擇了納米晶純Ti 螺釘。他們成功地在患者左、右兩邊分別植入了直徑為2.0mm 和2.4mm 的納米晶純Ti 螺釘。術(shù)后6 周恢復(fù)良好，可以進(jìn)行牙冠的固定。植入的納米晶純Ti 種植體如圖6 所示。

        3D 打印技術(shù)，也稱作快速原型技術(shù)、增材制造技術(shù)，是近年來快速發(fā)展的新興加工制備技術(shù)。在制備3D 打印的醫(yī)用金屬植入材料中，電子束熔化（Electron Beam Melting，EBM）、激光選區(qū)熔化（Selective Laser Melting，SLM）、金屬激光熔融沉積（Laser Direct Melting Deposition，LDMD）等是比較常見的加工制備方法。3D 打印技術(shù)其能通過計算機(jī)輔助設(shè)計的方式，結(jié)合CT、MRI 等影像學(xué)檢測結(jié)果，快速制備特定形狀器件以滿足個性化醫(yī)療的需求，因而其在臨床上得到了廣泛的發(fā)展和應(yīng)用。Xu 等[38] 率先完成了首例人工定制樞椎治療寰樞椎腫瘤的治療。他們采用EBM 技術(shù)，制備了具有多孔結(jié)構(gòu)的鈦合金多孔假體，如圖7 所示。在植入假體7d 之后，患者神經(jīng)功能有了提高，能夠在胸骨- 枕骨- 下頜骨矯形器的作用下下床運動。術(shù)后1 個月，矯形器被頸圈所替代。在傷口完全愈合后患者進(jìn)行了一次放療和化療治療。術(shù)后3 月、6 月以及1 年復(fù)查沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。術(shù)后1 年發(fā)現(xiàn)假體具有較好的骨整合作用，新骨已經(jīng)長入假體的孔中，同時患者的神經(jīng)功能進(jìn)一步增強(qiáng)。Xu 等[38] 的研究表明，3D 打印鈦合金在治療復(fù)雜結(jié)構(gòu)的脊椎假體替換手術(shù)中具有重要的意義。

        Bistolfi 等[39] 采用EBM 技術(shù)制備的小梁鈦（Trabecular Titanium，TT）髖臼杯假體在94 名患者中進(jìn)行了103 例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。X 射線結(jié)果顯示，TT 假體的植入不會導(dǎo)致骨吸收以及植入物周圍纖維組織的增生。在所有的患者中，只有1位患者在植入TT 假體11 月后由于無菌性松動導(dǎo)致了翻修，其余所有患者中植入物保持良好。在手術(shù)之前，患者的平均Harris 評分為53.9±7.5，而在完成最后復(fù)查后，患者平均Harris 評分為93.1±7.8。經(jīng)過TT 假體植入，患者髖關(guān)節(jié)的功能得到較好的恢復(fù)，同時疼痛癥狀也有所減輕。TT 髖臼杯假體形貌如圖8 所示。

       盡管與傳統(tǒng)加工方法相比，3D 打印技術(shù)具有較大的優(yōu)勢，但是在現(xiàn)階段還存在著加工材料有限、模型準(zhǔn)備時間較長等局限性。此外，3D 打印技術(shù)價格較高。新的粉體材料的研發(fā)，仿生結(jié)構(gòu)的設(shè)計與優(yōu)化，提高制備精度以及對增材制造結(jié)構(gòu)進(jìn)行后處理以提高生物相容性將是未來3D 打印植入物發(fā)展的方向。

       傳統(tǒng)的金屬材料都是屬于無源器械，它們只能被動地接受周圍環(huán)境的影響。而在醫(yī)用金屬材料領(lǐng)域，人們希望賦予植入物材料各種功能，在植入之后能夠?qū)χ踩氩课坏母鞣N生理信號進(jìn)行原位的監(jiān)測甚至能夠?qū)继庍M(jìn)行診斷和治療。與可降解植入材料一樣，人們也希望這些具有監(jiān)測、數(shù)據(jù)存儲、傳輸?shù)裙δ艿碾娮悠骷隗w內(nèi)完成其功能后能夠逐漸降解，被人體吸收。Hwang 等[40]提出了可降解電子植入器件的概念。在他們設(shè)計的可降解電子電路中，所有的部件都可以在去離子水中降解，其中Mg 作為導(dǎo)體，MgO 或者SiO2作為絕緣體，單晶Si 納米膜作為半導(dǎo)體，蠶絲作為基體和封裝材料。體外降解研究發(fā)現(xiàn)，這種可降解電路在水中的降解受到封裝材料以及Mg 電極厚度兩方面的調(diào)控。為了評價可降解電路在體的降解行為和生物相容性，他們首先在BALB/c小鼠皮下植入用蠶絲封裝的可降解電路進(jìn)行了動物在體研究。在植入3 周之后，只看到少量植入電路材料的殘留，同時還可以看到植入電路與皮下組織發(fā)生融合，在植入物周圍發(fā)現(xiàn)有明顯的血

管生成。對植入物部位皮下組織和肌肉組織進(jìn)行組織學(xué)檢測沒有發(fā)現(xiàn)明顯的炎性反應(yīng)。他們還設(shè)計了一種能夠通過局部加熱來抑制感染的可降解電路器件。體外的研究結(jié)果表明， 這種器件在體外的降解受到體液在蠶絲封裝材料邊緣的擴(kuò)散作用的影響。為了評價器件在體的功能，他們將這種能夠完全降解地加熱電路器件植入到SD 大鼠皮下進(jìn)行了研究。通過電感耦合作用，這種器件能夠使植入部位局部溫度升高5?C。其正常作用時間能夠維持在15d，此外還可以通過選擇不同結(jié)晶度的蠶絲來對電路的降解速率進(jìn)行調(diào)控來適應(yīng)臨床上的需求。典型的可降解電路器件以及具有加熱作用的可降解電感電路器件如圖9 所示。

       在醫(yī)用金屬材料應(yīng)用的早期，人們希望植入材料不與人體發(fā)生任何作用，降低材料對人體的毒副作用。隨著人們認(rèn)識的加深，醫(yī)用金屬材料的研究逐漸從惰性材料向具有生物活性材料轉(zhuǎn)變。作為最為典型的可降解金屬植入材料，通過添加不同的合金元素可以實現(xiàn)鎂合金不同的生物功能，例如抗菌功能、抗腫瘤功能、抑制血管再狹窄功能以及成骨功能。在材料的制備技術(shù)方面，3D 打印技術(shù)由于其快速方便、適合個性化需求等特點將是未來金屬材料制備的重要手段。從植入器械方面來講，人們開始賦予體內(nèi)植入物更多地包括原位檢測、診斷以及治療的功能。金屬植入器械從無源到“無源+ 有源功能組合”的轉(zhuǎn)變也是未來發(fā)展的趨勢。