中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

                 2國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 ,北京 100038

文中結(jié)合 “質(zhì)量一致性”原則，對現(xiàn)階段仿制注射劑在處方工藝研究中需要關(guān)注的幾個(gè)技術(shù)要求進(jìn)行了歸納與分析，以期促進(jìn)仿制藥評價(jià)體系的不斷完善，提高評價(jià)水平；也引導(dǎo)藥品研發(fā)者有的放矢，提高研發(fā)效率。

正文

我國對藥品注冊實(shí)行審批制度。在藥品注冊申請中，包括新藥申請、仿制藥申請、進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請和再注冊申請。

其中，仿制藥申請是指由申請人生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請，是藥品申請的重要組成部分。

在仿制藥申報(bào)中，仿制注射劑常被認(rèn)為處方工藝較為簡單從而忽視其處方工藝研究工 作，這一點(diǎn)在藥品注冊申報(bào)中有比較明顯的體現(xiàn)。

實(shí)際上，注射劑因其給藥途徑的特殊，對于藥品質(zhì)量有著更高的要求，而藥品的質(zhì)量是通過良好的處方工藝設(shè)計(jì)生產(chǎn)出來的，因此必須重視仿制注射劑的處方工藝研究工作。本文結(jié)合審評實(shí)踐，針對在現(xiàn)階段技術(shù)審評中對仿制藥處方工藝方面的要求進(jìn)行全面分析，以期為仿制藥注射劑研發(fā)者提供處方工藝研發(fā)參考。

一般而言，似乎所有的已上市產(chǎn)品都可以被仿制，但是不得不指出的是，由于我國已上市藥品的上市背景類型多樣，并非所有已上市藥物都適合成為仿制對象，必須在研發(fā)前對仿制對象相關(guān)情況進(jìn)行調(diào)研，以確認(rèn)仿制藥的立題依據(jù)。

例如，有的地標(biāo)升國標(biāo)上市產(chǎn)品在原上市時(shí)未進(jìn)行任何規(guī)范的臨床試驗(yàn)以證實(shí)產(chǎn)品的 安全有效性，則后續(xù)同品種不適宜按仿制藥類型進(jìn)行研發(fā)，而需參照新藥要求進(jìn)行相應(yīng)研究，顯然其處方工藝方面的審評要求也會有所不同。

又如，如通過對原料理化性質(zhì)研究確認(rèn)其可耐受終端滅菌，則粉針劑型就不能作為一個(gè)合理的劑型來仿制。當(dāng)然，如果確認(rèn)了仿制藥立題依據(jù)成立，則可在上述基礎(chǔ)上開展仿制藥處方工藝研究以及其他后續(xù)研究。

2.1.1 處方前研究 

為有的放矢，仿制者應(yīng)在處方研究前掌握已上市同產(chǎn)品的處方信息，包括輔料的種類和用量 (收載于各國藥典、PDR、專利索引、藥品說明書及標(biāo)簽、 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)以及其他文獻(xiàn)資料)，以及包材的情況，并且還需要根據(jù)所了解的內(nèi)容確認(rèn)相關(guān)的處方前研究是否符合《化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，如對主藥理化性質(zhì) (例如：外觀色澤、pH值、pKa、水分、溶解度 、吸濕性、粒度分布、多晶型等)、穩(wěn)定性(固態(tài)/液態(tài)對光濕熱的穩(wěn)定性，已知的潛在降解途徑)、生物學(xué)特性(生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒副作用以及治療窗等)的研究與分析；或者對已上市產(chǎn)品進(jìn)行拆方研究，掌握已上市產(chǎn)品處方中使用的輔料種類和用量。

此外還能夠?qū)捎玫陌姆秶百|(zhì)量情況有初步了解。

2.1.2 處方研究與放大 

根據(jù)處方前研究結(jié)果 ,研究者就可以開始進(jìn)行 處方設(shè)計(jì)并開展相應(yīng)篩選工作。

2.1.2.1 方案設(shè)計(jì) 

通常應(yīng)設(shè)計(jì)以被仿品為參比的詳細(xì)處方篩選方案以及篩選指標(biāo) (澄清度、顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、不溶性微粒等)。

特別需要注意的是，應(yīng)明確各篩選指標(biāo)的相應(yīng)分析方法有依據(jù)并具備專屬性。在方案確定后，輔料的選擇需明確對于制劑功效所產(chǎn)生的影響以及影響程度，即功能-濃度關(guān)系，其用量依據(jù)應(yīng)不超過注射途徑下規(guī)定的輔料最大用量，否則需提供化合物結(jié)構(gòu)毒性數(shù)據(jù)庫參考或者有必要開展藥理毒理試驗(yàn)以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。

2.1.2.2 不同處方的穩(wěn)定性研究 

對于注射劑，僅僅進(jìn)行初始時(shí)間的多個(gè)處方間的質(zhì)量比較是不完善的，應(yīng)對多個(gè)處方平行進(jìn)行穩(wěn)定性研究，說明考察時(shí)間、考察指標(biāo)的選擇依據(jù)，并同時(shí)篩選單個(gè)處方在不 同包材、不同貯藏條件下產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況。

綜合以上內(nèi)容并結(jié)合上述內(nèi)容對于處方篩選做出自我評估。在審評實(shí)踐中，?？煽吹蕉鄠€(gè)處方樣品在0月的穩(wěn)定性基本相當(dāng)，但隨著穩(wěn)定性放置時(shí)間的增加，不同處方保持主藥穩(wěn)定性能力的差異逐漸顯現(xiàn)，優(yōu)劣情況一目了然。

2.1.2.3 處方放大和優(yōu)化 

現(xiàn)行版《藥品注冊管理辦法》第七十七條規(guī)定仿制藥應(yīng)“組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)”，這說明仿制藥在申報(bào)時(shí)應(yīng)實(shí)時(shí)進(jìn)行生 產(chǎn)線生產(chǎn)，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模不能滿足要求，因此處方應(yīng)至少達(dá)到中試以上規(guī)模，所確定的處方才可能作為最終用于工業(yè)化生產(chǎn)的處方。

同時(shí)，隨著生產(chǎn)的深入，對產(chǎn)品的認(rèn)知越來越完善，也有可能對已有處方進(jìn)行優(yōu)化，調(diào)整或去除一些輔料，進(jìn)一步提升產(chǎn)品質(zhì)量乃至安全有效性。

2.1.2.4 特別關(guān)注點(diǎn) 

首先，注射劑的微生物特性必須重點(diǎn)關(guān)注。例如處方中加入抑菌劑，則其抑菌效力的研究需通過每個(gè)處方的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)得出，具體方法可參見美國藥典關(guān)于抑菌劑“抑菌效 能試驗(yàn) ”，篩選確認(rèn)“最低有效濃度”。

其次，部分注射劑產(chǎn)品常有附帶的用前配制的稀釋劑，其處方也需加以關(guān)注。以注射用鹽酸大觀霉素為例，常附帶0.9%苯甲醇注射液作為稀釋劑，以緩解注射疼痛。又如注射用夫西地酸鈉，常配備專用溶媒調(diào)節(jié)pH值。故這些稀釋劑的處方合理性也需在研發(fā)中關(guān)注。

第三，相容性研究。一方面對于復(fù)方注射劑，應(yīng)開展多個(gè)原料藥成份之間的相容性研究，另一方面還應(yīng)關(guān)注原料藥和輔料之間 (包括與用前配制的稀釋劑)的相容性的文獻(xiàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)可來自于不同組合的原輔料試驗(yàn)處方進(jìn)行加速試驗(yàn)，通過結(jié)果分析何種相容性問題的產(chǎn)生。此外，還應(yīng)關(guān)注藥物與包材甚至給藥裝置的生物相容性研究。

第四，對于一些特殊注射劑，例如注射用微球或者脂質(zhì)體，需關(guān)注關(guān)鍵中間體(如微球工藝)并建立這些中間體可接受的質(zhì)量要求。

2.2.1 工藝選擇與研究

與處方研究不同，仿制品種的工藝通常難以獲得，但研發(fā)者可根據(jù)生產(chǎn)同類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)與已有生產(chǎn)現(xiàn)狀首先選擇一些可行的工藝，通過設(shè)立合理的考察項(xiàng)目與指標(biāo)，對不同工藝進(jìn)行比較并初步擬定準(zhǔn)備采用的工藝。

在確認(rèn)擬定的工藝時(shí)，首先要結(jié)合不同注射劑劑型的特點(diǎn)，從注射劑生產(chǎn)的相關(guān)理論、原理或指導(dǎo)原則出發(fā)，根據(jù)小試研究結(jié)果確認(rèn)關(guān)鍵工藝及參數(shù)，如大輸液品種的原輔料預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量(投料比)，配液的方式、溫度和時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時(shí)濃度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測項(xiàng)目及限度，藥液允許的放置時(shí)間；灌裝時(shí)藥 液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值；粉針劑凍干工藝等都是可能的關(guān)鍵工藝和參數(shù)。

確定上述工藝和參數(shù)后逐步放大規(guī)模，并隨時(shí)保持對關(guān)鍵工藝和參數(shù)的微調(diào)以保證產(chǎn)品質(zhì)量始終如一，直至達(dá)到大生產(chǎn)規(guī)模。

同時(shí)在此過程中對關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備如配液、過濾以及灌裝設(shè)備、滅菌柜等加以固化。在此基礎(chǔ)上，對于仿制注射劑，特別需注意無菌保證工藝的選擇研究，即首先考慮產(chǎn)品是否可耐受過度殺滅法，如無法耐受，方可進(jìn)一步選擇殘存概率法。

在確定產(chǎn)品工藝時(shí)，也應(yīng)同時(shí)對包材和容器進(jìn)行篩選。應(yīng)在提供文獻(xiàn)選擇依據(jù)的基礎(chǔ)上，確認(rèn)所選擇包材的耐熱性與相應(yīng)滅菌工藝是否匹配，關(guān)于包材的耐熱性應(yīng)有相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)載明。

另一方面，對于采用濕熱滅菌工藝的注射劑，需考察防止微生物污染的密閉系統(tǒng)完整性，研發(fā)者應(yīng)購入相應(yīng)設(shè)備對于滅菌后容器的滲漏情況進(jìn)行檢查，如不滿足要求需改換包材。

2.2.2 工藝驗(yàn)證

2.2.2.1 無菌工藝驗(yàn)證 

對于注射劑，首要是保證產(chǎn)品的無菌狀態(tài)，因此驗(yàn)證無菌工藝的可行性首當(dāng)其沖。

關(guān)于無菌工藝驗(yàn)證的基本內(nèi)容在2008年1月10日發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》(國食藥監(jiān)注[2008] 7號)中有比較詳盡的闡述，本文僅對幾處要求進(jìn)一步給出進(jìn)一步闡述。

首先，應(yīng)關(guān)注驗(yàn)證內(nèi)容與方法是否符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則或規(guī)范要求，特別要結(jié)合具體產(chǎn)品的特點(diǎn)開展驗(yàn)證。例如僅采用標(biāo)準(zhǔn)制劑例如氯化鈉注射液進(jìn)行除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng) 性驗(yàn)證試驗(yàn)不符合要求，因?yàn)椴糠趾袡C(jī)溶劑的注射液有可能在過濾過程中對某些材質(zhì)的濾膜的孔徑造成影響，從而增加細(xì)菌透過的概率，因此必須采用研制產(chǎn)品進(jìn)行該項(xiàng)驗(yàn)證。

其次，在驗(yàn)證過程中應(yīng)盡量使各工藝參數(shù)與實(shí)際生產(chǎn)情況保持一致，同時(shí)為更好地觀察工藝的耐用性，還可以在所能允許的最差條件下進(jìn)行驗(yàn)證。

第三，部分驗(yàn)證工作的實(shí)施主體可能并非仿制藥生產(chǎn)者，如濾膜的相容性驗(yàn)證可能委托專業(yè)公司或供應(yīng)商進(jìn)行，則對該部分結(jié)果的評價(jià)應(yīng)更加關(guān)注。

2.2.2.2 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證 

根據(jù)仿制藥研究的一般規(guī)律，研發(fā)者在申報(bào)時(shí)應(yīng)提供：

① 中試以上規(guī)模產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證情況，包括投料規(guī)模、批次、關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍、關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制指標(biāo)、主要設(shè)備及工藝流程、產(chǎn)品質(zhì)量的檢驗(yàn)結(jié)果等。

② 生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證方案。并對工藝驗(yàn)證結(jié)果是否支持本品處方及生產(chǎn)工藝可行性進(jìn)行自我評價(jià)。

③ 對檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證資料，包括檢測儀器的確認(rèn)、適用性驗(yàn)證以及結(jié)果評價(jià)等。

此外還需關(guān)注原料是否符合注射劑的要求：例如，采用自行精制的注射級原料投料，就需給出精制工藝 選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料 、精制前后的質(zhì)量對比研究資料等，以判斷精制產(chǎn)品的質(zhì)量控制是否符合注射用要求。

輔料的質(zhì)量控制原則與原料大體相同。特別之處在于如使用人或動物來源的輔料，應(yīng)關(guān)注來源國家、可能的外來污染的信息 (來源、質(zhì)量、病毒安全性數(shù)據(jù))，特別當(dāng)使用來源可能有BSE或TSE風(fēng)險(xiǎn)的輔料時(shí)，需明確有相應(yīng)證明性文件和支持性文件以確認(rèn)其非來源于已污染國家。

[參考文獻(xiàn)]