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作者：薛晶，許鳴鏑，南楠，李婭萍  中國食品藥品檢定研究院

2016 年3 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局( 以下簡稱“總局”) 發(fā)布了“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告( 2016 年第51 號) ”，在附件中將仿制藥定義為“具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑”，不強(qiáng)求輔料、處方、工藝等相同。同年5 月，總局發(fā)布了“關(guān)于落實《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》有關(guān)事項的公告”，其中明確提出一致性評價的研究內(nèi)容之一是“以參比制劑為對照，進(jìn)行固體制劑溶出曲線的比較研究”。將上述2 個公告的內(nèi)容概況起來可以理解為，不論使用何種輔料、選擇何種處方、采用何種工藝生產(chǎn)，仿制藥應(yīng)與參比制劑具有一致的溶出曲線才能被接受。

眾所周知，藥物本身的理化性質(zhì)是影響藥物溶出的重要因素，同時制劑的處方、工藝等也會對藥物溶出造成不同程度的影響，從而影響藥物的體內(nèi)吸收過程。而原輔料控制、處方、工藝、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)正是我國制藥行業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)。因此，生產(chǎn)企業(yè)在開展一致性評價的溶出曲線比較研究過程中，需要盡可能多地獲取參比制劑的原輔料及處方工藝信息，充分弄清上述諸多因素對產(chǎn)品溶出行為的影響，以保證產(chǎn)品能夠通過一致性評價。本文在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，對原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術(shù)、片劑制備工藝等對口服固體制劑溶出行為的影響進(jìn)行了綜述，以期為一致性評價研究提供參考。

對于多晶型藥物而言，由于晶格結(jié)構(gòu)的不同，某些物理性質(zhì)( 如熔點(diǎn)、溶解度等) 可能不同，穩(wěn)定性亦可能不同。其中溶解度的不同可能會對制劑特性產(chǎn)生明顯的影響，如對難溶性藥物的口服固體制劑而言，主要是對溶出特性產(chǎn)生影響，從而影響藥物的體內(nèi)吸收。因此，對于多晶型藥物的口服固體制劑，在產(chǎn)品研發(fā)階段，對原料藥進(jìn)行必要的晶型研究有利于選擇一種在制劑加工工藝或臨床治療學(xué)上有意義的晶型，同時避免因晶型因素導(dǎo)致的臨床不安全或療效降低低問題的發(fā)生。在仿制藥一致性評價過程中，應(yīng)全面查閱參比制劑的化合物晶型專利、說明書、研究文獻(xiàn)等相關(guān)信息; 對參比制劑進(jìn)行檢測;對制劑加工及穩(wěn)定性研究過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變進(jìn)行監(jiān)控。

陳華等對2種晶型的利福平口服固體制劑的溶出曲線進(jìn)行了研究。利福平的晶型可分為Ⅰ型、Ⅱ型及無定型幾種，主要取決于結(jié)晶溶劑，Ⅰ型、Ⅱ型均為有效晶型。Ⅰ型結(jié)晶外觀性狀為鮮紅色，不易氧化、穩(wěn)定性好、分子對稱性好、療效高，為國內(nèi)廠家廣泛使用的利福平原料藥，但國外廠家多使用Ⅱ型結(jié)晶作為原料藥，且FDA 橙皮書推薦的參比制劑( 賽諾菲-安萬特公司) 和日本橙皮書推薦的參比制劑( 第一三共株式會社) 均為利福平Ⅱ型結(jié)晶。文章比較了在3 種不同pH 值的溶出介質(zhì)中，Ⅰ型利福平片/膠囊與Ⅱ型利福平片/膠囊溶出曲線的差異。結(jié)果顯示，2種晶型的利福平片在多種介質(zhì)中的溶出曲線均存在較明顯的差異，但該差異與晶型關(guān)系不大，而主要由于2 種晶型制劑崩解時限的差異所導(dǎo)致，即與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān); 而2 種晶型的不相似，因產(chǎn)品來自同一廠家，排除了制劑生產(chǎn)工藝的影響，可認(rèn)為溶出曲線的差異為晶型不同所致。筆者預(yù)見，在一致性評價中，若選擇原研產(chǎn)品或國際公認(rèn)同種藥物作為參比制劑，國產(chǎn)仿制品在不變更原料來源的前提下，要做到多條溶出曲線均與參比制劑一致比較困難。但對于評價質(zhì)量一致性而言，仿制品是否需要必須做到在各種介質(zhì)中與參比制劑的溶出行為均一致，筆者認(rèn)為有待進(jìn)一步商榷。如僅有一條溶出曲線不一致，且該介質(zhì)的pH值非藥物在體內(nèi)消化吸收部位的pH值，是否可以僅用于提示生產(chǎn)企業(yè)在(bioequivalency，BE)試驗中出現(xiàn)生物不等效的風(fēng)險較高，而不作為判定質(zhì)量不一致的依據(jù)。陳格等對不同晶型阿莫西林原料對制劑溶出行為的影響進(jìn)行了研究。研究選擇3家企業(yè)生產(chǎn)的3種晶型的阿莫西林原料，采用相同的處方制備膠囊，比較溶出曲線的差異。結(jié)果顯示，A，B，C3家企業(yè)生產(chǎn)的阿莫西林原料，在掃描電鏡下觀察分別為細(xì)小方針/柱晶(推測為后兩者的混晶)、柱晶和針晶，制備得到的膠囊的溶出曲線具有明顯差異:A，B兩企業(yè)原料制得的膠囊溶出迅速，5min時的累積溶出量超過或接近80%;C企業(yè)原料制得的膠囊溶出緩慢，至30min時累積溶出量接近80%。筆者認(rèn)為，針晶狀阿莫西林對于制劑的溶出不利，建議在一致性評價中應(yīng)注意對原料晶型的研究和選擇。王建等探討了不同晶型對羅紅霉素溶解速度、溶出度的影響。受結(jié)晶溶劑、結(jié)晶工藝的影響，羅紅霉素可以產(chǎn)生3種不同的晶型。采用丙酮結(jié)晶的羅紅霉素原料，溶解速度較慢，制成的膠囊溶出亦較慢;同為甲醇結(jié)晶，由于結(jié)晶工藝的不同，可以產(chǎn)生2種晶型，其中一種溶解速度較快，制成的膠囊溶出亦較快;而另一種的原料溶解速度及膠囊溶出速度均與丙酮結(jié)晶的羅紅霉素相似。蔣林波研究了舒必利片溶出度變化與原料的關(guān)聯(lián)性。原料不純(包括雜質(zhì)和混晶等)會引起熔點(diǎn)下降，熔距拉長。通常認(rèn)為，熔距＜1℃的原料晶型較純。作者在采用同一原料生產(chǎn)商不同批號舒必利原料進(jìn)行工藝驗證時發(fā)現(xiàn)，制備的3批片劑0d的溶出度均接近100%，但在加速試驗過程中其中1批產(chǎn)品的溶出度下降迅速。通過測定，該批產(chǎn)品所用的舒必利原料熔點(diǎn)偏低、熔距較長。重結(jié)晶后發(fā)現(xiàn)，其含量基本不變，但熔距明顯縮短，熔點(diǎn)與其他2批原料趨于一致，說明重結(jié)晶前該批原料的熔點(diǎn)和熔距的差異與雜質(zhì)無關(guān)，而可能與原料存在多種晶型的混晶有關(guān)。

綜上所述，對于多晶型藥物，在現(xiàn)階段的一致性評價中尚未要求仿制藥與參比制劑必須具有一致的晶型，但二者的晶型一致有助于提高生物等效性BE試驗的成功率。因此筆者建議，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡可能全面地檢索參比制劑的晶型信息，采用多種分析方法如單晶x-射線衍射法、粉末x-射線衍射法、偏光顯微鏡法、熱分析法(熱重分析、差示掃描量熱)、光譜法(紅外光譜、拉曼光譜、固相核磁共振)等進(jìn)行晶型檢測，并對制劑加工工藝如干燥、粉碎、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥、壓片等，生產(chǎn)過程暴露的環(huán)境條件如濕度、溫度等，以及穩(wěn)定性研究過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變進(jìn)行監(jiān)控。特別是當(dāng)出于增加溶解度、提高生物利用度目的選擇了亞穩(wěn)定型作為目標(biāo)晶型時，應(yīng)注意采用適當(dāng)?shù)拇胧┍苊馑幤吩谫A藏期間由亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化。

除晶型外，粒度是另一影響藥物溶出的重要理化特性。通常來說粒度越小比表面積越大，接觸周圍介質(zhì)的面積越大，溶出速率越大。尤其針對難溶性藥物的口服固體制劑而言，溶出過程往往為吸收過程的限速步驟，則粒度與藥物的體內(nèi)吸收可能存在一定的關(guān)系。因此，在仿制藥一致性評價過程中，原料藥的粒度問題不能忽視。

岳珍等對阿考替安原料藥粒徑與阿考替安片溶出行為的關(guān)系進(jìn)行了研究。作者在處方確定前以溶解速率為指標(biāo)篩選合適的原料藥粒徑，在暫定處方后選擇該品種的原研產(chǎn)品作為參比制劑，以4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線為主要指標(biāo)驗證處方，同時進(jìn)行溶出曲線相似性的評價。結(jié)果顯示，在阿考替胺原料經(jīng)粉碎后分別過120，200，300，400目篩得到的不同粒徑分布的原料藥中，過400目篩的樣品(阿考替胺原料藥粒D90≤20μm)在多種介質(zhì)中均具有適宜的溶解速率，制備得到的阿考替胺片與原研產(chǎn)品(日本澤里新藥株式會社)在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為均一致。張新花等研究了醋酸甲羥孕酮原料的粒徑對溶出度的影響。研究將醋酸甲羥孕酮原料粉碎，分別過60，80，100，120，140，160目篩制成粒徑不同的原料藥，再按相同的工藝制成膠囊，以該品種的原研產(chǎn)品美國普強(qiáng)藥廠的醋酸甲羥孕酮片作為參比制劑，以900mL水(含0.5%SDS)為溶出介質(zhì)，考察溶出曲線的相似性。結(jié)果顯示，醋酸甲羥孕酮膠囊的溶出度隨原料藥粒徑的減小而增大，采用過100目篩的原料藥制成的膠囊其溶出曲線與原研產(chǎn)品一致。筆者需要指出的是，該品種的原研產(chǎn)品為片劑，仿制品為膠囊，屬于改劑型品種。在一致性評價中，此類品種須執(zhí)行總局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作中改劑型藥品(普通口服固體制劑)評價一般考慮(征求意見稿)》。劉為中等研究了原料藥粒徑對頭孢地尼顆粒體外溶出行為的影響。研究取同一批頭孢地尼原料，2份用標(biāo)準(zhǔn)篩分法分別制成D90:142.90μm，D50:30．25μm，D10:3．47μm(100目篩)和D90:51.21μm，D50:10.71μm，D10:2.25μm(200目篩)粒徑的原料藥;另取1份經(jīng)球磨粉碎機(jī)微粉化后用粒度分析儀得到粒徑為D90:35．62μm，D50:6．98μm，D10:1.66μm的微粉化原料藥。按照已經(jīng)確定的處方，分別稱取3種粒徑的原料藥和處方量的輔料，制備頭孢地尼顆粒。選擇該品種的原研產(chǎn)品(日本安斯泰來制藥株式會社)作為參比制劑，考察仿制品與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為的一致性。結(jié)果顯示，同一批次的頭孢地尼原料，當(dāng)粒徑不同時，溶出度差異較大。采用以標(biāo)準(zhǔn)篩分法制得的2種粒徑的原料藥制備的顆粒，在多種介質(zhì)中的溶出行為均與參比制劑存在差異;而采用以微粉化原料藥制備的顆粒，在多種介質(zhì)中的溶出行為均與參比制劑一致。由此說明減小頭孢地尼的原料藥粒徑可以有效提高其顆粒的溶出度。

制劑中的輔料一般較難與主藥發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但可以通過吸附藥物、改變顆粒表面性質(zhì)、改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的pH值或黏度等影響口服固體制劑的溶出行為。顧珽等在進(jìn)行辛伐他汀片處方工藝篩選及一致性評價中發(fā)現(xiàn)，舊處方的自研仿制品溶出較快，與原研產(chǎn)品(美國默沙東制藥有限公司)的溶出曲線不相似。通過研究原研產(chǎn)品的處方工藝及溶出特性，將自研仿制品中的黏合劑羥丙基甲基纖維素的用量增加一倍并對黏合劑的加入方式進(jìn)行了調(diào)整，優(yōu)化得到新處方。按照新處方制備的3批自研仿制品的溶出速率明顯減緩，且在4種不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出行為均與原研產(chǎn)品一致。纖維素衍生物類輔料容易在溫度較高時發(fā)生膠凝作用形成凝膠，從而減緩藥物的溶出。劉海席等研究了頭孢呋辛酯片的處方工藝及溶出曲線的一致性。作者通過設(shè)計正交試驗考察了黏合劑羥丙基甲基纖維素、崩解劑交聯(lián)聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂的用量對制劑溶出行為的影響，并以在4種溶出介質(zhì)中自研制劑與參比制劑溶出相似為目標(biāo)確定了最優(yōu)處方。頭孢呋辛酯屬BCSⅣ類藥物，即低溶解性低滲透性。對于此類藥物硬脂酸鎂的加入雖然會使崩解變慢，但可以使主藥在崩解前充分被水浸潤，崩解出的顆粒較細(xì)，較易溶出，而崩解變慢的影響可以通過調(diào)整崩解劑的用量來消除。本研究最終確定的處方采用低濃度的黏合劑、中間濃度的崩解劑和潤滑劑提高制劑的溶出度，以達(dá)到與參比制劑的溶出行為一致。王巍對纈沙坦膠囊的處方工藝篩選及溶出度評價進(jìn)行了研究。研究根據(jù)進(jìn)口原研產(chǎn)品專利確定了制劑規(guī)格和輔料種類，對處方中的崩解劑交聯(lián)聚維酮、黏合劑聚維酮K30、增溶劑十二烷基硫酸鈉的用量進(jìn)行了篩選。經(jīng)處方優(yōu)化，自研制劑與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均相似。纈沙坦屬BCSⅡ類藥物，即低溶解性高滲透性。表面活性劑十二烷基硫酸鈉的加入可以改善藥物粒子表面的潤濕性從而提高制劑的溶出度。De等研究了制劑因素對雙氯芬酸鈉緩釋片溶出曲線的影響。文章考察了崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCS)的用量、制粒技術(shù)(帶式混合機(jī)、高速剪切混合機(jī))、干燥技術(shù)(烘干爐干燥、流化床干燥)、丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度、包衣鍋旋轉(zhuǎn)速度等因素對制劑溶出行為的影響。結(jié)果顯示，崩解劑CCS的用量和丙烯酸樹脂L100薄膜衣的厚度是影響雙氯芬酸鈉緩釋片溶出速率的關(guān)鍵因素。筆者建議，要想獲得與參比制劑(瑞士諾華德國工廠，商品名:扶他林)溶出曲線一致的仿制品，必須關(guān)注上述2個關(guān)鍵因素。李碩等研究了伊潘立酮片劑的制備。文章以制劑溶出度為評價指標(biāo)，首先對處方中崩解劑的種類和用量進(jìn)行了篩選，在交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CC-Na)三者中選擇了制劑溶出度較高且與FDA公布的原研產(chǎn)品處方相同的PVPP作為崩解劑，又根據(jù)溶出度隨崩解劑用量變化的曲線確定了崩解劑的最適宜用量。此后依次對處方中的黏合劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)、填充劑乳糖和微晶纖維素(MCC)、潤滑劑硬脂酸鎂(MS)、助流劑微粉硅膠的用量進(jìn)行了篩選。采用最終確定的處方制備的伊潘立酮片，其溶出行為與該品種的原研產(chǎn)品(美國Vanda公司，商品名:Fanapt)一致。該處方中乳糖和MCC的用量會影響片劑的潤濕性和內(nèi)部孔隙率，潤濕性和內(nèi)部孔隙率直接影響片劑的崩解過程，從而影響藥物的溶出;微粉硅膠可以改善物料的流動性，起到防止黏沖和減小片重差異的作用，但用量過高時由于其疏水性也會影響藥物的溶出。李美珍等對復(fù)方呋塞米螺內(nèi)酯膠囊的處方篩選進(jìn)行了研究。作者以崩解時限、溶出度、裝量差異等作為考察指標(biāo)，采用均勻設(shè)計及相關(guān)分析法對處方中崩解劑(PVPP，CMS-Na，L-HPC)的種類和用量、填充劑(乳糖、MCC、乳糖+MCC)的種類和用量、黏合劑的種類(8%淀粉漿、5%聚維酮K30醇溶液、水)等進(jìn)行了篩選和優(yōu)化。采用最終確定的處方制備的復(fù)方呋塞米螺內(nèi)酯膠囊，在不同pH值的溶出介質(zhì)中的溶出曲線均與該品種的原研產(chǎn)品(Sanofi-Aventis公司)一致。

技術(shù)藥物微粉化技術(shù)是指通過機(jī)械研磨、超臨界流體過程、低溫噴淋等手段降低藥物的粒徑，改善顆粒的潤濕性，進(jìn)而提高其溶解度和溶解速率。微粉化后的原料藥具有更小的粒徑，增大了比表面積，不僅減少了壓片工藝的復(fù)雜性，而且大大提高了難溶性藥物制劑的溶出度和生物利用度。徐成等采用球磨粉碎法制備了羅紅霉素微粉化分散片。羅紅霉素疏水性強(qiáng)，為促進(jìn)溶出介質(zhì)進(jìn)入粒子間隙，該研究在微粉化后的原料中加入了可溶性輔料乳糖作為載體共同粉碎，以促進(jìn)粉碎后的羅紅霉素充分分散。結(jié)果顯示，粉碎后的羅紅霉素乳糖混合物的粒度最小可達(dá)0．1μm，制備得到的分散片極大地改善了溶出度。劉源等進(jìn)行了格列美脲片處方工藝篩選及溶出度評價。作者采用球磨粉碎法將格列美脲原料的粒徑由原來的D50為20．2μm變?yōu)?/span>2．7μm，并按照原研產(chǎn)品的說明書篩選輔料制備格列美脲片。結(jié)果顯示，自研制劑與參比制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均相似。文君等采用氣流粉碎法提高格列美脲片的溶出度。研究比較了格列美脲原料微粉化前和微粉化后的粒徑大小及與參比制劑的溶出曲線相似性。結(jié)果顯示，微粉化前的原料D50為20．2μm，粒度范圍為0．3～90．0μm，溶出曲線與參比制劑不相似;而微粉化后的原料D50降至1．0μm，粒度范圍收窄至0．1～5．8μm，溶出曲線與參比制劑相似。筆者注意到，在文獻(xiàn)和的研究中參比制劑均選擇了進(jìn)口原研的地產(chǎn)化產(chǎn)品(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司，商品名:亞莫利)，不符合總局發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》的要求，地產(chǎn)化產(chǎn)品與進(jìn)口原研的一致性尚需評價。張可擎等對原料微粉化的頭孢地尼顆粒的溶出度進(jìn)行了研究。研究采用振動磨粉碎法制備頭孢地尼微粉化原料，在3種不同pH值的溶出介質(zhì)中，使用微粉化后原料制備的頭孢地尼顆粒的溶出度較之原料微粉化前的制劑均有改善。何婧等研究了微粉化對鹽酸小檗堿粉體學(xué)性質(zhì)和溶出度的影響。結(jié)果顯示，鹽酸小檗堿經(jīng)振動磨粉碎后，其粒子體積累積分布圖中90%處的粒徑值(d0．9)最小值可達(dá)38.78μm。粉碎過程中粒子的比表面積及孔隙率隨著粉碎時間的變化而變化:在0～4min，隨著粉碎時間的增加，粒子的比表面積及孔體積顯著增加;而在4min之后，當(dāng)粉碎時間繼續(xù)增加時，粒子的比表面積及孔體積均呈下降趨勢。經(jīng)試驗摸索，當(dāng)粉碎時間為4min，粉碎后鹽酸小檗堿的粒徑為38．84μm時，粉末的比表面積及孔體積均最大，溶出效果最佳。在采用微粉化技術(shù)降低原料藥粒徑，提高制劑溶出度的同時，筆者認(rèn)為，在進(jìn)行多晶型藥物一致性評價時，對于微粉化過程中可能引起的晶型轉(zhuǎn)變、結(jié)晶度降低等問題應(yīng)該給予足夠的重視，必須充分考慮到因結(jié)晶度下降或結(jié)晶型轉(zhuǎn)化為無定型可能帶來的制劑長期穩(wěn)定性方面的問題。

片劑的制備工藝主要分2種:粉末直接壓片法和制粒壓片法，較普通采用的是制粒壓片法，制粒方法又分為濕法制粒和干法制粒。制備工藝對片劑溶出行為的影響需要具體品種具體分析。郭曉蕾等對多索茶堿HPMC骨架片的藥物釋放影響因素進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)采用粉末直接壓片較之濕法制粒所得的骨架片釋藥更快。這是由于濕法制粒時加入的黏合劑使凝膠層的黏度變大，降低了骨架的溶蝕速度，從而使藥物的釋放速度減慢。袁衛(wèi)考察了粒度與制法對阿司匹林片溶出度的影響。結(jié)果顯示，濕法制粒壓片優(yōu)于粉末直接壓片。濕法制粒過程可使難溶性藥物顆粒表面產(chǎn)生親水性，從而提高了溶出度。采用以0．5%十二烷基硫酸鈉和干淀粉作為混合崩解劑，將原料粉碎過100目篩的濕法制粒壓片工藝，其制劑溶出度明顯高于采用粉末直接壓片法。董萱等進(jìn)行了纈沙坦氨氯地平片的處方工藝篩選及溶出度評價。經(jīng)濕法制粒壓片，自研品不崩解;而采用干法制粒壓片，將纈沙坦預(yù)壓大片再粉碎，有效解決了纈沙坦堆密度低、溶出差的問題，制備得到的自研品與原研產(chǎn)品(瑞士諾華公司)在4種溶出介質(zhì)中的溶出行為均一致。Chen等研究了孟魯司特鈉口崩片的處方工藝并與上市產(chǎn)品進(jìn)行了溶出相似性評價。粉末直接壓片得到的孟魯司特鈉口崩片在酸性介質(zhì)中迅速崩解，但崩解出的顆粒黏附在一起導(dǎo)致了溶出度的降低。而采用濕法制粒壓片得到的制劑在酸性介質(zhì)中沒有明顯的黏附現(xiàn)象從而得以快速溶出，與默沙東杭州制藥有限公司的孟魯司特鈉咀嚼片(商品名:順爾寧)在4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均具有相似性。筆者注意到，該研究中的參比制劑選擇了進(jìn)口原研的地產(chǎn)化改劑型產(chǎn)品。在一致性評價中，選擇地產(chǎn)化產(chǎn)品作為參比制劑，需要首先證明其與進(jìn)口原研一致;而對于改劑型品種，則應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

對化學(xué)仿制藥口服固體制劑而言，與參比制劑的溶出曲線一致或具有相似性，是評價仿制藥與參比制劑質(zhì)量一致性的重要指標(biāo)之一。而口服固體制劑的體外溶出行為受到原料的晶型和粒度、輔料的種類和用量、原料微粉化技術(shù)、片劑制備工藝等諸多因素的影響。馬鄭等提出了基于風(fēng)險控制理念的口服仿制藥一致性評價策略。認(rèn)為口服仿制藥原料的晶型和粒度可以影響制劑的生物利用度和穩(wěn)定性，立體構(gòu)型可以影響制劑的藥效，均應(yīng)視為高風(fēng)險因素;口服仿制藥所用輔料和處方可以不完全與參比制劑一致，給輔料的來源、種類和用量帶來了風(fēng)險。此外，生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝步驟的潛在風(fēng)險等也應(yīng)得到有效控制。

對于輔料的選擇這項重要研究內(nèi)容，應(yīng)在評估輔料在制劑中的作用、輔料的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、輔料所含雜質(zhì)對原料藥可能產(chǎn)生的影響等的基礎(chǔ)上，有針對性地研究關(guān)鍵輔料對制劑質(zhì)量和穩(wěn)定性等方面的影響，從而確定關(guān)鍵輔料的質(zhì)控項目和限度要求。同時，筆者建議有關(guān)管理部門和技術(shù)部門借助一致性評價的東風(fēng)，開展我國藥用輔料的規(guī)范、統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)提高工作，力爭以此為契機(jī)改變長久以來存在的藥用輔料在管理方面無規(guī)范、系統(tǒng)的法規(guī);制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的輔料來源混亂;藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來源復(fù)雜、水平參差不齊等直接影響仿制藥質(zhì)量、溶出度、生物利用度和工藝穩(wěn)定性的痼疾。