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作者：王翔、王惠明、許忠斌

來源：浙江大學(xué)航空航天學(xué)院、浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院

 

前  言

 

近幾十年來，人類的許多疾病如細(xì)胞、組織或器官功能性的缺失，有的在目前的醫(yī)療技術(shù)下無法進(jìn)行治療，有的需要漫長的治療周期，傳統(tǒng)的醫(yī)用材料無法滿足要求，迫切需要新型的醫(yī)用材料，以解決相關(guān)的問題。

 

塑料由于出色的力學(xué)性能和穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，已廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域中。塑料廉價(jià)的成本和快速的生產(chǎn)周期，促使其在一次性醫(yī)療用品中被廣泛利用，避免了傳統(tǒng)材料帶來的交叉感染和重復(fù)消毒使成本提高等諸多問題。對(duì)塑料進(jìn)行填充改性，即在制備過程中加人無機(jī)或有機(jī)填料，可以改善塑料的性能，使其具有良好的血液相容性和組織相容性。塑料優(yōu)異的力學(xué)性能、成熟的加工工藝、低廉的原料成本以及簡便的改性措施等特點(diǎn)使其適合在醫(yī)療領(lǐng)域開發(fā)利用，具有相當(dāng)大的市場潛力。

 

MCF和MCT是全新的塑料擠出產(chǎn)品，結(jié)合了塑料薄膜、中空纖維、泡沫塑料加工技術(shù)，能夠制備出微米級(jí)中空微通道的塑料薄膜或?qū)Ч?，具有設(shè)備投人少、生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品附加值高等優(yōu)點(diǎn)。鑒于MCT, MCF本身特有的結(jié)構(gòu)及性能，在生物醫(yī)學(xué)、能源工程、航空航天、環(huán)境監(jiān)控、海洋工程、制藥、汽車、軍事以及高端包裝等領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。本文綜述了醫(yī)用塑料管道產(chǎn)品的制備加工方法和力學(xué)性能，并對(duì)MCF和MCT在醫(yī)用領(lǐng)域發(fā)展前景進(jìn)行展望。

 

1、醫(yī)用塑料管道制備加工方法

 

1.1小口徑人工血管的制備方法及比較

 

心腦血管類疾病的發(fā)病率在逐漸提高，其死亡率也大大高于其他類疾病，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國有將近1/2的中老年人患有心腦血管方面的疾病，已經(jīng)嚴(yán)重危害了人類的健康。近年來隨著生物醫(yī)用材料的研究取得突破性進(jìn)展，人工血管的研究也得到快速發(fā)展，大量新型材料及加工技術(shù)應(yīng)用于人工血管的臨床研究。

 

人工血管可以分為大、中、小3種口徑。目前在醫(yī)療領(lǐng)域中高分子材料制備的大、中口徑的人工血管(直徑大于6 mm，如腿部主動(dòng)脈)在植入人體后由于直徑大，使血管中的血流量大，不易形成血栓，能保持較高的通暢率，已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于臨床治療中。

 

然而對(duì)于小口徑的人工血管(直徑小于6 mm)由于其血流量較小，移植后的細(xì)胞豁連、連接、分化較為困難，存在表面孔隙率，滲透壓等問題，會(huì)在血管中出現(xiàn)血小板聚集和內(nèi)膜增生的情況，制備具有優(yōu)異性能的小口徑人工血管已經(jīng)成為科研界一個(gè)重大的難題。目前，小口徑人下血管的制備，較為常見的處理方法有浸漬一瀝濾法、混凝法、去細(xì)胞組織復(fù)合法、靜電紡絲法、旋轉(zhuǎn)曝光法、組織工程化法、3D快速成型技術(shù)等。

 

浸漬一瀝濾法是將不銹鋼模具浸人二甲基乙酞胺與過篩氯化鈉粉末的混懸液[即為一定比例的鹽/聚合物(鹽膠比)的混合物]中，取出加熱烘干，重復(fù)相同的步驟浸漬4次，將不銹鋼模具放人一定溫度的水中，使其溶出鹽粒，再進(jìn)行脫模和干燥處理，最后制得小口徑聚氨酯微孔人工血管。

 

1999年Chen等提出混凝法技術(shù)，其是與浸漬一瀝濾法類似的制備小口徑人工血管的技術(shù)。將模具穿過一個(gè)定位的裝置，模具就可以精確地獲得厚度一定且均勻的聚氨酯涂層，然后將模具浸人混凝浴中2-4h，就能夠在模具上得到多孔的聚氨酯人工血管，再將模具放人一定質(zhì)量比例的乙醇中，在聚氨酯溶脹作用下從模具中取出人工血管，干燥處理后即獲得所需的人工血管。

 

去細(xì)胞組織復(fù)合法，通常是把從生物體上取下的膜片，進(jìn)行抗凝改性，再將細(xì)胞和膠原蛋白混合物種植于膜中，卷至直徑較小的聚乙烯軸上，經(jīng)過多次重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)使得前后實(shí)驗(yàn)的膜片黏連在一起。通過細(xì)胞膠原凝膠作用將覆蓋在聚乙烯上的膜連成一個(gè)整體，得到小口徑的人工血管。韓本松等成功運(yùn)用此技術(shù)制備出小口徑的人工血管且直徑可達(dá)3 mm。

 

靜電紡絲法是把高壓電源作用在聚合物溶液中，使溶液在電場力的作用下克服表面張力，形成圓錐形(“泰勒錐”)，在圓錐尖端延展得到直徑在幾十納米到幾微米的纖維細(xì)絲，使用靜電紡絲法制備出的小口徑人工血管，如圖1所示。調(diào)整材料的種類和加工技術(shù)可以制備出與天然血管相似的人工血管。因?yàn)殪o電紡絲技術(shù)可以制備出納米級(jí)的纖維，而動(dòng)物組織的細(xì)胞間質(zhì)也是納米級(jí)的復(fù)合物。靜電紡絲技術(shù)所制備出的纖維，能夠有效地形成與天然的細(xì)胞外基質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)。靜電紡絲制備的纖維與傳統(tǒng)材料相比具有高比表面積、高孔隙率、寬分布孔徑等特點(diǎn)，利于細(xì)胞的勃連和分化，可提高細(xì)胞的活性。

 

 

旋轉(zhuǎn)曝光的具體方法如圖2所示。首先需要配置一定比例的預(yù)聚體的溶液，再將一定量的預(yù)聚體溶液注人到已被封口膜下表面封閉的模具套筒內(nèi)，模具套筒固定在電機(jī)上，啟動(dòng)電機(jī)使模具轉(zhuǎn)動(dòng)，由于模具旋轉(zhuǎn)并有高透明的特點(diǎn)，可用光線照射對(duì)模具進(jìn)行加工。

 

 

一段時(shí)間后可以產(chǎn)生一定厚度的人造血管壁，再對(duì)血管壁進(jìn)行精加工，使其達(dá)到與天然血管相似的納米結(jié)構(gòu)。

 

組織工程化法利用了組織工程學(xué)，以王深等的實(shí)驗(yàn)研究為例，用抽取的脂肪獲取脂肪干細(xì)胞，在轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP4)作用誘導(dǎo)下生成平滑肌細(xì)胞，將平滑肌細(xì)胞接種于聚乙交酯(PGA)上，然后將細(xì)胞材料復(fù)合物置于生物反應(yīng)器內(nèi)培養(yǎng)，并且定期給予胚胎發(fā)育血流動(dòng)力學(xué)(脈搏頻率:75次/分;擴(kuò)展量小于5%)，最后制備成小口徑的人工血管平滑肌層，這種人工血管具有一定的力學(xué)強(qiáng)度和生物相容性，克服了異體細(xì)胞不能正常生長的困難，在人體內(nèi)血流的刺激下能夠再次生長成型，對(duì)人工血管在患者體內(nèi)的生長起到了推進(jìn)作用。

 

速成型技術(shù)是綜合利用計(jì)算機(jī)、機(jī)械、控制等多方面技術(shù)來制作實(shí)物零件產(chǎn)品的高新制造技術(shù)，如圖3所示。

 

此技術(shù)通常使用特制的機(jī)器來實(shí)現(xiàn)。2014年8月，北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)成功地為一名12歲男孩植入了3D打印脊椎；2014年10月，醫(yī)生和科學(xué)家們使用3D打印技術(shù)為英國蘇格蘭一名5歲女童裝上手掌。在人工血管的制備中可以運(yùn)用該技術(shù)完全復(fù)制出人體血管的3D模型，減少手術(shù)的復(fù)雜程度，解決了傳統(tǒng)組織工程耗費(fèi)時(shí)間長的問題，能夠精確地調(diào)控細(xì)胞分布在支架中的比例。構(gòu)建三維的具有生物活性的人工血管，可以廣泛地用于臨床治療及相關(guān)方面的研究。小孔徑人工血管的制備工程方法對(duì)比如表1所示。

 

1. 2 球囊導(dǎo)管的加工方法

球囊導(dǎo)管是醫(yī)療領(lǐng)域廣泛使用的一種高精密度導(dǎo)管，但在人體中常常會(huì)由于某種原因?qū)е卵苤車l(fā)生壓縮甚至形成堵塞。一般情況下球囊導(dǎo)管采用雙腔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。雙軸型球囊導(dǎo)管產(chǎn)生擴(kuò)張可以緩解阻塞或者壓縮，如圖4(a)所示。

 

在膨脹內(nèi)腔注人氣體或者液體，通過對(duì)氣體或者液體的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)球囊的擴(kuò)張或收縮，再通過導(dǎo)線內(nèi)腔來到受到堵塞或者壓縮的血管部分。球囊導(dǎo)管的連接，如圖4(b)所示。為了球囊導(dǎo)管可以順利地通過被壓縮或彎曲的血管，在球囊導(dǎo)管的生產(chǎn)過程中，球囊近端處和雙腔導(dǎo)管之間采用相對(duì)靈活輕巧的連接，且硬度上沒有明顯變化，密封性好，強(qiáng)度高。

通常采用熱塑性材料，如聚烯烴、聚烯烴彈性體、聚醋等生產(chǎn)球囊導(dǎo)管。雙腔管使用聚酰胺作為主要材料來制作，聚對(duì)苯二甲酸乙二酷作為球囊的主要材料。

 

雙腔導(dǎo)管制作：在烘箱內(nèi)干燥聚十二內(nèi)酞胺(PA12)，通過專門設(shè)計(jì)的模具在圖5所示的精密擠出生產(chǎn)線上生產(chǎn)，擠出成型的雙腔導(dǎo)管的截面形狀如圖4所示。

 

球囊制作：將干燥好的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇醋(PET)放人精密擠出機(jī)里擠出管坯，通過調(diào)節(jié)牽引速度和螺桿的轉(zhuǎn)速得到直徑和厚度一定的球囊管坯，截取一段管坯，把一端封閉并穿過固定套和型腔，加熱模具到達(dá)指定的溫度。另一端使用氣體進(jìn)行注氣使其膨脹，同時(shí)在軸向進(jìn)行拉伸，當(dāng)球囊膨脹到一定程度后采用冷卻系統(tǒng)冷卻定型。最后在醫(yī)學(xué)輔助儀器的協(xié)助下，把生產(chǎn)出來的雙腔導(dǎo)管和球囊通過一定方法連接，就生產(chǎn)出了球囊導(dǎo)管。

 

2、產(chǎn)品的力學(xué)性能

 

2. 1人工血管的力學(xué)性能

人造血管和醫(yī)療導(dǎo)管都已經(jīng)成為醫(yī)療領(lǐng)域不可缺少的一部分，被廣泛應(yīng)用于靜脈輸液、人體監(jiān)測、血管修復(fù)等醫(yī)療臨床手術(shù)中，為人類健康提供了強(qiáng)有力的支持。但是，如若缺少相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)要求不夠完善，會(huì)對(duì)病人造成極大的危害甚至威脅到病人的生命安全。因此制備相應(yīng)的人工血管應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定的技術(shù)要求進(jìn)行生產(chǎn)加工。

 

美國食物和藥品管理(FDA)指南中，從物理方面給出了9個(gè)方面的要求，分別為：管體拉伸強(qiáng)度、管體和導(dǎo)管座連接部分的連接強(qiáng)度、導(dǎo)管剛性、導(dǎo)管尖端和管體的連接強(qiáng)度、導(dǎo)管伸長率、導(dǎo)管座泄漏、導(dǎo)管正壓脹破力(導(dǎo)管內(nèi)正壓)、導(dǎo)管塌陷力(導(dǎo)管內(nèi)負(fù)壓)以及導(dǎo)管彎曲疲勞耐受性。

 

中國采用《YY0500-2004心血管植人物》人工血管醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，為人造血管或者植人導(dǎo)管的制備提供了科學(xué)的性能技術(shù)要求。一般情況下，人工血管必須具備良好的強(qiáng)度、適宜的孔度和較高的順應(yīng)性3項(xiàng)基本要求。

 

2.1.1強(qiáng)度

人工血管需長期存在于人體內(nèi)代替原先的血管，應(yīng)保持良好的強(qiáng)度、抗腐蝕性和抵抗機(jī)械疲勞的能力。

具有高的強(qiáng)度是人工血管在植入人體后不發(fā)生破裂的關(guān)鍵。

根據(jù)《YY 0500-2004》標(biāo)準(zhǔn)8. 3人工血管拉伸強(qiáng)度要求評(píng)定人工血管的軸向和圓周方向的拉伸強(qiáng)度，即將人工血管樣品的管狀部分兩端固定，然后勻速拉伸直到屈服或斷裂，測量斷裂或者屈服時(shí)的負(fù)載，經(jīng)計(jì)算得到相關(guān)數(shù)據(jù)。

 

虞希高等實(shí)驗(yàn)測得靜電紡絲法制備的人造血管力學(xué)性能。實(shí)驗(yàn)表明，正常人體股動(dòng)脈的彈性模量為9 -12MPa，極限應(yīng)力為1-2 MPa，斷裂應(yīng)變?yōu)?3 %-76%。制備出的人工血管的彈性模量都普遍大于正常人體血管的彈性模量，且極限應(yīng)力較高。用聚己內(nèi)酯(PCL)可制備出彈性模量在 ( 7. 5士0. 7 ) MPa的人工血管，接近天然的人體血管的彈性模量，而用膨體聚四氟乙烯(e-PTFE)制備出的人工血管彈性模量在42- 60 MPa，明顯大于天然的人體血管。

 

用此2種材料制備出的人工血管，其極限應(yīng)力也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2 MPa，斷裂應(yīng)變分別為359 %-475%和20%-30%，表現(xiàn)出具有較優(yōu)異的力學(xué)性能。

 

2. 1. 2孔度

孔度是人工血管的另一個(gè)基本要求，在制備出的各類人工血管中，血管壁都應(yīng)具備合適的孔度。

根據(jù)《YY 0500-2004》標(biāo)準(zhǔn)8. 2人工血管孔度要求評(píng)定孔度，即將人工血管樣本的一端用塞子或緊緊地折疊使其密封，或者在一端卷起大約2 cm并夾緊保持不漏水，然后將樣本一端的內(nèi)表面固定在特殊的適配器上，將適配器和血管樣品連接到壓力發(fā)生裝置上，逐漸增大血管內(nèi)壓力，排除血管內(nèi)殘余氣體，使壓力達(dá)到(120士2 ) mmHg，保持壓力并測量60 s內(nèi)流過血管壁的滲漏量，可得到孔度。

 

人工血管植入體內(nèi)后，血管壁會(huì)吸附血漿蛋白構(gòu)成假膜，假膜與孔度具有相當(dāng)大的聯(lián)系。若孔度偏低，僅靠表面血液彌散無法維持新內(nèi)膜的營養(yǎng)，將會(huì)最終導(dǎo)致蛋白變性裂解，引起局部吞噬和活化反應(yīng)，并通過化學(xué)趨化作用引起平滑肌細(xì)胞和纖維細(xì)胞移行增生，導(dǎo)致移植血管管道變窄甚至引起閉塞。若孔徑過大，可能會(huì)形成人工血管周圍血腫或假性動(dòng)脈瘤，所以在人工血管的植人人體的臨場試驗(yàn)中，要選取合適的孔度，確保血管在人體中的正常生長發(fā)育。

 

2. 1. 3順應(yīng)性

由于血壓和其他外界因素的存在，在人的正常生活中，植入人體的人造血管會(huì)發(fā)生膨脹和壓縮。根據(jù)《YY 0500-2004》標(biāo)準(zhǔn)3. 6規(guī)定，在一定頻率的舒張收縮壓下，人工血管徑向彈性擴(kuò)張和收縮的能力稱為順應(yīng)性。

 

《YY 0500-2004 》標(biāo)準(zhǔn)8. 10規(guī)定了動(dòng)態(tài)順應(yīng)性的測量方法，即通過測量人工血管在動(dòng)力循環(huán)模擬管道系統(tǒng)下直徑的改變量來測量人工血管的順應(yīng)性。張紀(jì)蔚通過實(shí)驗(yàn)測得人工血管的順應(yīng)性，給出了各類人工血管材料的順應(yīng)性數(shù)據(jù)。

 

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人體股動(dòng)脈的順應(yīng)性最高達(dá)到了4.10%，標(biāo)準(zhǔn)e-PTFE的順應(yīng)性最低，為0. 22 %。相比較而言，聚氨醋(中孔型)是順應(yīng)性最接近人體原來血管的，可以作為制備人工血管的主要材料。針織聚醋纖維的順應(yīng)性接近達(dá)到人體股動(dòng)脈的1/2，而凝膠涂層聚醋纖維、機(jī)織聚醋纖維、薄型e-PTFE的順應(yīng)性都不到1%，不適合作為制造人工血管的材料。

 

2. 2診療用聚氨醋導(dǎo)管的力學(xué)性能

介入型診療導(dǎo)管由于其優(yōu)異的性能被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域中，例如動(dòng)脈造影、腹膜透析等。該導(dǎo)管可以通過動(dòng)脈、靜脈以及腹膜到達(dá)體內(nèi)組織，避免了開刀潛在風(fēng)險(xiǎn)和后遺癥，大大節(jié)約了治療周期及醫(yī)療費(fèi)用。

 

可以用多種材料來制備導(dǎo)管，而目前大多采用聚氨酯材料，原因在于聚氨醋具有良好的力學(xué)性能、耐磨、耐撓曲、表面光滑，和較高的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。診療用聚氨酯導(dǎo)管的力學(xué)性能：

 

(1)導(dǎo)管的硬度變化范圍較寬，從肖氏硬度為A10-D80，而天然橡膠的最高肖氏硬度僅為A70;

(2)斷裂伸長率高達(dá)600%-800%，而天然橡膠斷裂伸長率為550%;

(3)導(dǎo)管撕裂強(qiáng)度較高，回彈性高，減震效果好，耐磨性好;

(4)導(dǎo)管的應(yīng)變滯后于應(yīng)力，可將損失的能量轉(zhuǎn)變成熱量。

 

3、結(jié)語

 

MCF和MCT可通過特殊的工藝擠出成型，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、海洋、醫(yī)藥、食品、建筑等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

 

以醫(yī)療領(lǐng)域?yàn)槔?，許多醫(yī)療領(lǐng)域的產(chǎn)品研究和開發(fā)往往受制于材料短缺和品質(zhì)無法滿足要求。傳統(tǒng)材料在許多方面已經(jīng)不能滿足于醫(yī)療這種特殊環(huán)境中的應(yīng)用。MCF, MCT作為新材料結(jié)合了薄膜、泡沫塑料和中空纖維的多種特點(diǎn)，能廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的研究開發(fā)。

 

目前一些發(fā)達(dá)國家已將基于微機(jī)電系統(tǒng)(MEMS)的微反應(yīng)器、微傳熱器、微混合器、微分離器等應(yīng)用于藥物檢測、基因分析等諸多領(lǐng)域中。由于其轉(zhuǎn)換速度快、效率高、易于控制、方便攜帶等優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域受到越來越多的重視。如微通道分離器件可對(duì)全血做血液分離測試，經(jīng)過加速之后的血液在流過微圓弧通道時(shí)所產(chǎn)生的離心力可來實(shí)現(xiàn)對(duì)血液初步分離，也可為光學(xué)檢測、電化學(xué)檢測以及血液分離提供適合的微反應(yīng)環(huán)境。

 

現(xiàn)階段已有報(bào)導(dǎo)的成型的MCT尺寸規(guī)格為：外徑1. 5-4. 5 mm，對(duì)應(yīng)壁厚0.5-2 mm，該尺寸基本處于動(dòng)脈和小動(dòng)脈之間;人體動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜、中膜和外膜組成，屬于多層結(jié)構(gòu)且內(nèi)外層性質(zhì)不同，MCT技術(shù)可以用。PTFE或熱塑性聚氨醋等材料制備出具有良好生物相容性的微通道結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，通過在微孔中添加彈性體控制中央通孔的血液流量。當(dāng)前塑料擠出成型和應(yīng)用領(lǐng)域中，MCF和MCT技術(shù)是一個(gè)有著巨大潛力的國際研究熱點(diǎn)。與其他產(chǎn)品相比，MCF和MCT在相關(guān)應(yīng)用領(lǐng)域有許多優(yōu)點(diǎn)，為加工領(lǐng)域的創(chuàng)新發(fā)展提供了廣闊的空間。