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低溶解度藥物的數(shù)量越來(lái)越多，選擇合適的輔料越來(lái)越重要。具有增溶作用的輔料的應(yīng)用更為廣泛，如增溶劑、表面活性劑、環(huán)糊精、磷脂和一些高分子材料等。對(duì)于處方設(shè)計(jì)者來(lái)說(shuō)，選擇最佳的輔料組合可以解決生物利用度、穩(wěn)定性、生產(chǎn)可行性的問(wèn)題。

但是經(jīng)常需要在這三個(gè)方面做一些平衡，例如，輔料的加入往往可以提高生物利用度，但是在很多時(shí)候會(huì)降低制劑的穩(wěn)定性。在大多數(shù)情況下，需要采取一定的控制策略以解決這些問(wèn)題。

藥物研發(fā)早期，評(píng)價(jià)輔料對(duì)候選藥物溶出的影響是最為重要的。這些輔料往往影響多晶型或溶劑化物的轉(zhuǎn)變。在溶解度或藥物溶出測(cè)試的過(guò)程中進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，可以更好地理解藥物和輔料的相互作用。輔料對(duì)溶解度的影響常常十分復(fù)雜。評(píng)價(jià)可離子化藥物在多個(gè)pH的溶解度是必要的。

Avdeef的等人建議根據(jù)這些數(shù)據(jù)建立溶解度-輔料分級(jí)圖。對(duì)于給定的化合物，分級(jí)圖有助于對(duì)輔料進(jìn)行排序。在某些pH下，會(huì)出現(xiàn)藥物聚集體，對(duì)溶出有顯著影響。聚集體由不帶電的化合物形成，有些情況下則由陽(yáng)離子或陰離子形成。還有些API可以在很廣寬的pH范圍內(nèi)形成混合的藥物聚集體。研究發(fā)現(xiàn)各種不同的輔料使得這些藥物聚集體的形成更為混亂，這也進(jìn)一步說(shuō)明輔料對(duì)藥物溶解度的影響十分復(fù)雜。

這種復(fù)雜性使得對(duì)藥物溶解度的預(yù)測(cè)面臨巨大的挑戰(zhàn)。采用計(jì)算機(jī)模擬的方式可以預(yù)測(cè)藥物在水中的溶解度，但模擬輔料的影響常常需按照輔料的類別進(jìn)行分類。例如助溶劑等。

采用熱力學(xué)模型，通過(guò)計(jì)算固-液平衡態(tài)可以預(yù)測(cè)一般藥物在輔料存在的情況下的溶解度。經(jīng)典的Scatchard-Hildrand方法在制藥學(xué)中經(jīng)常運(yùn)用，同時(shí)也被進(jìn)一步發(fā)展，以便在極性溶劑中做出更好地預(yù)測(cè)。在輔料對(duì)共溶性和溶解度影響的計(jì)算機(jī)模擬篩選過(guò)程中，常常采用溶解度參數(shù)。最近，真溶劑類導(dǎo)體屏蔽模型（Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO-RS）被用于處理早期處方篩選的輔料選擇。

Paus等人采用無(wú)規(guī)鏈統(tǒng)計(jì)相關(guān)的流體原理（PC-SAFT）法研究了輔料對(duì)制劑溶出和溶解度的影響。他們選擇了兩個(gè)陰離子藥物作為模型（萘普生和吲哚美辛），測(cè)定了其在聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）和甘露醇存在下的溶解度。采用PC-SAFT原理進(jìn)行預(yù)測(cè)，在這些輔料的存在下，可能增加溶解度。有趣地是，盡管在輔料存在的情況下，兩種API的溶解度增加，但是其溶解速率卻下降（如PEG，但是與PEG的分子量相關(guān)）。作者認(rèn)為這些不同是因?yàn)楦叻肿硬牧现械姆肿酉嗷プ饔靡约拜o料對(duì)反應(yīng)速率影響的共同作用，即表面反應(yīng)的速率和API的溶出速率的共同影響。

這個(gè)例子展示了現(xiàn)代熱力學(xué)模型可以幫助我們更好地理解輔料對(duì)藥物溶解度和溶出的影響。雖然對(duì)藥物溶出的非平衡模擬仍然是十分學(xué)術(shù)化，但是一些制藥公司已經(jīng)開(kāi)始采用現(xiàn)代熱力學(xué)模型方法用于輔料的選擇?？梢灶A(yù)見(jiàn)的是，熱力學(xué)模型和高通量的溶解度測(cè)試在制藥工業(yè)方面會(huì)越發(fā)重要。

高通量溶解度實(shí)驗(yàn)包括在生物相關(guān)的介質(zhì)中的溶解度，例如禁食狀態(tài)下模擬腸液（FaSSIF）。這些介質(zhì)中有膽汁和磷脂。它們可以與輔料相互作用，增加藥物的溶解度。另一個(gè)需要考慮的是溶液中的藥物在輔料存在情況下的過(guò)飽和與沉淀。一些藥物傳遞系統(tǒng)可以在胃腸道內(nèi)呈藥物的過(guò)飽和狀態(tài)，促進(jìn)吸收。

目前已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于藥物過(guò)飽和輔料如何影響藥物溶解度的綜述。在研發(fā)早期測(cè)定輔料對(duì)過(guò)飽和態(tài)的影響，有利于輔料選擇和處方開(kāi)發(fā)。

一些復(fù)雜的藥物滲透性模型，例如烏辛擴(kuò)散室模型（Ussing diffusion chamber ）或者是原位灌注研究（in situ perfusion study），都是“勞動(dòng)密集型”的，不太適用于研究輔料的影響。制藥公司通常采用平行人工膜滲透分析（PAMPA）法。不同的PAMPA法應(yīng)用廣泛，其滲透性結(jié)果與人體內(nèi)數(shù)據(jù)呈相關(guān)性。

但是，膜滲透僅能測(cè)試被動(dòng)擴(kuò)散。被動(dòng)擴(kuò)散對(duì)于大多數(shù)藥物吸收的影響是值得探討的。為了評(píng)價(jià)藥物的主動(dòng)運(yùn)輸，一些制藥公司采用基于細(xì)胞分析（例如Caco-2，MDCK）的高通量篩選。這些“資源密集”的測(cè)試分析通常不可替代，但這對(duì)人工膜擴(kuò)散是重要補(bǔ)充。

Bendels等人研究pH值和水溶液邊界層如何影響特定藥物的溶解度和滲透性，評(píng)價(jià)了幾種輔料如何影響被動(dòng)擴(kuò)散。他們?cè)u(píng)價(jià)了幾種關(guān)鍵輔料（如牛磺膽酸鈉，羥丙基-β-環(huán)糊精，氯化鉀，聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮，聚乙二醇400）對(duì)這兩個(gè)參數(shù)的影響，并繪制了分級(jí)示意圖。典型的情況是，輔料會(huì)降低滲透性，但是這種降低與增加溶解度并不成絕對(duì)的相反趨勢(shì)。API顯示出不同的“吸收潛能”（被這些輔料促進(jìn)吸收）如下順序：克霉唑>灰黃霉素>孕酮>雙嘧達(dá)莫>格列本脲>甲滅酸>布大卡因>阿司咪唑。有趣地是，阿苯達(dá)唑與格列本脲之于羥丙基-β-環(huán)糊精的數(shù)據(jù)與體內(nèi)的Cmax數(shù)據(jù)一致。

其他一些文獻(xiàn)報(bào)道了許多表面活性劑對(duì)滲透性有影響：吐溫20，吐溫80，普朗尼克P85，普朗尼克L61，十二烷基硫酸鈉，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS），環(huán)糊精，殼聚糖和乙醇。

上述輔料的作用機(jī)制，在很多情況下，是對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。如果說(shuō)輔料是惰性的，這時(shí)候是值得商榷的。這些生物學(xué)效應(yīng)并不僅限于對(duì)藥物吸收的影響。

在人體內(nèi)有大量的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，它們與新陳代謝酶相互作用，使得輔料對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)子作用實(shí)際上會(huì)影響藥物代謝的所有過(guò)程（ADMET，吸收，分布，代謝，消除和毒性）。

一些普通的增溶輔料，如PEG，聚氧乙烯蓖麻油等對(duì)代謝酶（細(xì)胞色素P450）對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)子有抑制作用，如P-糖蛋白 ABCB1，多重耐藥性相關(guān)的蛋白2（ABCC2）。Engel等人報(bào)道了四種普通的增溶輔料（PEG 400，聚氧乙烯蓖麻油（CrEL），聚乙二醇硬脂酸酯(SOL)，羥丙基-β-環(huán)糊精（HPCD）對(duì)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的影響。

SOL和CrEL對(duì)以上所有路徑均有抑制作用，其中對(duì)OATP1A2，OATP1B3和OATP2B1的抑制效應(yīng)最強(qiáng)。HPCD抑制所有的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但是以帶有“甾烷主鏈”的結(jié)構(gòu)為底物的蛋白除外。PEG 400是OATP1A2的選擇性強(qiáng)力抑制劑。使用這些輔料會(huì)降低口服藥物的生物利用度，包括喹諾酮類藥物。

這些輔料通過(guò)抑制OATP1A2減小腸道吸收，降低這些抗生素的治療效果。影響OATP1B3和OATP2B1，減小腎對(duì)他汀類藥物的重吸收，從而降低這類藥物的活性。

最近有文獻(xiàn)報(bào)道了23種常用輔料（13種表面活性劑和10種高分子）對(duì)23種普通的細(xì)胞色素P450酶的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些輔料至少對(duì)57%的酶有抑制或增強(qiáng)作用。產(chǎn)生影響的輔料濃度通常需要大于100μM，該濃度在實(shí)際的藥物治療過(guò)程種一般無(wú)法達(dá)到。

但是仍然有20%的輔料低于100μM即可以對(duì)這些酶產(chǎn)生影響，改變這些易受細(xì)胞色素P450酶影響的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（即治療劑量不足或中毒風(fēng)險(xiǎn)增加）。

這些發(fā)現(xiàn)與早期Ren等人的報(bào)道一致。他們研究了22種常用輔料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過(guò)2/3的輔料可以在體外抑制CYP3A4超過(guò)50%的活性（對(duì)于表面活性劑和高分子來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)更為可信）。

根據(jù)藥物的性質(zhì)，其口服吸收的程度和變異性取決于藥物的溶解度、溶出、滲透性（包括主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）和胃腸道內(nèi)的選擇性代謝。每個(gè)過(guò)程都可能被藥物輔料影響。在大多數(shù)制藥公司，采用體外試驗(yàn)獲取的溶解度和滲透性數(shù)據(jù)，利用以生理學(xué)為基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）進(jìn)行建模，對(duì)藥物的口服吸收進(jìn)行評(píng)價(jià)。

一般認(rèn)為輔料對(duì)BSC I類（高溶解性，高滲透性）藥物沒(méi)有影響，對(duì)BCS III類藥物（高溶解性，低滲透性）的影響有限，尤其是那些轉(zhuǎn)運(yùn)子介導(dǎo)吸收的陰離子藥物，例如，山梨醇。

對(duì)于BSC II類和BCS IV藥物，輔料對(duì)溶出有顯著性影響。然而，Garcia-Areta最近對(duì)這種觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。他認(rèn)為，輔料的影響依賴于劑量、藥物、處方和個(gè)體。他以利培酮（BCS I類）的不同生物等效性研究為例。采用不同山梨醇水平進(jìn)行的生物等效性試驗(yàn)結(jié)果不等效。雖然也不能作為山梨醇影響利培酮的口服吸收的最終證據(jù)，其確實(shí)體現(xiàn)出這種效應(yīng)。

另外一個(gè)例子是西咪替丁處方中的甘露醇對(duì)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的影響是劑量依賴的。Kubbinga等人回顧分析了被批準(zhǔn)的普通藥物一般采用的是“自上而下”的方法進(jìn)行研究，而“自下而上”才是制藥學(xué)中從體內(nèi)體外動(dòng)物研究中獲取知識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方法。他們采用回顧分析的方式，對(duì)口服制劑中乳糖對(duì)不同BCS分類的藥物潛在影響進(jìn)行了研究。

準(zhǔn)確的說(shuō)，輔料對(duì)藥物吸收的影響還沒(méi)有完全理解。食物也被認(rèn)為對(duì)藥物的ADMET性質(zhì)有顯著性影響，影響藥物的效果。此外，胃腸道細(xì)菌也能夠以代謝藥物的方式代謝輔料。胃腸道細(xì)菌可以通過(guò)直接或間接的機(jī)制激活或滅活藥物，改變藥物的滲透性和代謝。

本文節(jié)選自Pharmaceutical excipients-quality, regulatory and biopharmaceutical considerations，第6部分Influence of excipients on solubility, permeability, absorption and pre-systemic metabolism of the API