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隨著社會老齡化和人們生活方式的改變，心血管疾病已成為人類的“第一殺手”。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2008 年全球約有1730 萬人死于該病，僅在我國，每年新增的心血管疾病人數(shù)就超過1000 萬人，其中超過400 萬人最終需要手術(shù)治療。

▌ 近年來，大量以生物材料為基礎(chǔ)的介入醫(yī)用導(dǎo)管、血管支架和封堵器等生物醫(yī)療器件的使用，極大地豐富了心血管疾病的治療手段，有效提高了人類的生命質(zhì)量水平，并在世界范圍內(nèi)形成了超過250 億美元年產(chǎn)值的心血管醫(yī)用材料和器件產(chǎn)業(yè)。

然而，目前使用的心血管醫(yī)用材料還遠(yuǎn)未達(dá)到理想的效果：心血管介入支架可能會引起組織再狹窄和術(shù)后血栓，需要二次手術(shù)；小口徑人造血管在修復(fù)腿部動脈的同時，可能因引起血栓而導(dǎo)致截肢，人們至今未能開發(fā)6 mm 以下的人工血管；絕大多數(shù)的血液接觸材料在臨床使用時依然需要大劑量肝素的系統(tǒng)抗凝輔助，無法適用于凝血缺陷人群；介入醫(yī)用導(dǎo)管在使用過程中可能引起醫(yī)源性的感染，造成巨大的臨床開支。

▌ 重新認(rèn)識人體血管和材料的相互作用規(guī)律，制備具有良好生物相容性和生物功能性的材料成為提升心血管器件產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療水平的重要難題。

按照和血液接觸時間的不同，心血管醫(yī)用材料大致可分為三類。

第一類為和血液短期接觸的心血管醫(yī)用材料，如介入醫(yī)用球囊和導(dǎo)管，這類材料和血液接觸的時間通常小于24 h，其抗凝血特性通?？赏ㄟ^對材料的生物惰性設(shè)計，通過聚氧乙烯或兩性離子聚合物的表面抗污(non-fouling) 處理實(shí)現(xiàn)；

第二類是和血液接觸時間大于24 h 但并不永久植入體內(nèi)的器件，如中心靜脈導(dǎo)管，其抗凝血特性通常通過設(shè)計長效負(fù)載或控釋抗凝血活性物質(zhì)，如肝素、尿激酶等，通過抗凝血活性物質(zhì)對凝血途徑的抑制和阻斷來實(shí)現(xiàn)；

第三類是需永久植入人體的心血管醫(yī)用材料，如心臟冠脈支架和外周血管支架等，其永久的抗凝血功能需要通過在材料界面復(fù)合具有正常生理功能的內(nèi)皮細(xì)胞，通過血管內(nèi)皮的原位愈合實(shí)現(xiàn)。

相對前兩類材料，第三類材料具有更重要的血管修復(fù)功能，但也面臨更大的挑戰(zhàn)，成為近年來心血管醫(yī)用材料研究的焦點(diǎn)內(nèi)容。

隨著組織工程化思想的出現(xiàn)和發(fā)展，國內(nèi)外研究者將內(nèi)皮細(xì)胞與材料復(fù)合，制備了多種內(nèi)皮組織工程化的心血管醫(yī)用材料。然而，已有的體外內(nèi)皮組織工程化方案，由于細(xì)胞增殖分化能力減弱、易產(chǎn)生免疫原性和臨床操作性差等問題而面臨困難。

現(xiàn)代生物學(xué)研究顯示，人體血管損傷后，不僅可以通過周圍組織內(nèi)皮細(xì)胞的競爭性遷移和增殖修復(fù)損傷組織，而且可以通過對外周血中的內(nèi)皮祖細(xì)胞的原位捕獲和誘導(dǎo)再生，實(shí)現(xiàn)血管組織的再生愈合。

從生物醫(yī)用材料學(xué)角度而言，人體血管再生愈合機(jī)制為心血管植入材料的設(shè)計提供了一種原位再生愈合的新概念：即通過功能材料的界面設(shè)計，原位增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的選擇性黏附或內(nèi)皮細(xì)胞的競爭性生長，實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)皮在植入部位的原位快速愈合。這種原位再生愈合的途徑避免了傳統(tǒng)的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋支架免疫原性及制備、儲存和滅菌工藝復(fù)雜等問題，因此具有更好的臨床適應(yīng)性。

但是，內(nèi)皮原位再生的心血管醫(yī)用材料也對材料設(shè)計提出了更高要求，如何通過對材料的設(shè)計，構(gòu)筑內(nèi)皮細(xì)胞原位誘導(dǎo)再生的微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在復(fù)雜生命體系的選擇性黏附及競爭性遷移、分化和生長，成為這一研究領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)。

層層組裝與血管再生研究

▲ 血管細(xì)胞外基質(zhì)基底膜結(jié)構(gòu)

人體的血管組織從結(jié)構(gòu)上分析，具有多種生物分子、細(xì)胞的多級層狀結(jié)構(gòu)。在血管平滑肌細(xì)胞層和內(nèi)皮細(xì)胞層間還復(fù)合有另一個層狀的細(xì)胞外基質(zhì)基底膜。它是一種由多種生物大分子通過自發(fā)組裝形成的具有高度穿插結(jié)構(gòu)的微納復(fù)合層狀膜。如何采用材料學(xué)的方法實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞外基質(zhì)基底膜的仿生學(xué)模擬，認(rèn)識材料結(jié)構(gòu)參數(shù)對原位內(nèi)皮再生的影響規(guī)律，是心血管原位再生誘導(dǎo)材料的重要挑戰(zhàn)。

我們結(jié)合國內(nèi)外研究者和我們課題組的研究成果，論述了層層組裝在模擬血管細(xì)胞外基質(zhì)基底膜的結(jié)構(gòu)功能，理解仿生結(jié)構(gòu)對復(fù)雜體系內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響規(guī)律，實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)皮原位再生功能上的研究突破（因篇幅所限，在此僅列出各節(jié)標(biāo)題）。

▌ 血管的層狀結(jié)構(gòu)和仿生學(xué)依據(jù)

▌ 生物分子層狀仿生固定：從抗凝血到多分子協(xié)同功能界面

▌ 生物分子層狀膜區(qū)域控釋：從藥物、活性因子到基因策略

▌ 多層膜區(qū)域物理機(jī)械性能

▌ 層狀超薄膜在心血管細(xì)胞片技術(shù)中的應(yīng)用

▌ 層狀超薄膜作為心血管冠脈支架多功能涂層的研究：從體外到體內(nèi)

▲ 利用細(xì)胞片技術(shù)制造再生3D 組織

結(jié)論與展望

▌ 對于心血管再生修復(fù)的重大需求催生了大量新型心血管醫(yī)用材料的研究。

▌ 人體血管再生愈合機(jī)制為心血管植入材料的設(shè)計提供了一種原位再生愈合的嶄新途徑，也對認(rèn)識負(fù)載生理環(huán)境中材料生化結(jié)構(gòu)和物理性能與細(xì)胞再生行為的基本規(guī)律提出了更高要求。如何采用有效的材料學(xué)方法構(gòu)筑模擬血管多級層狀結(jié)構(gòu)，成為利用血管原位再生原理，設(shè)計制備新型心血管生物醫(yī)用材料的重要問題。

▌ 基于層層組裝的特點(diǎn)，人們先后實(shí)現(xiàn)了生物分子的仿生固定和多元協(xié)同作用，包括常規(guī)藥物分子、生長因子和功能基因的區(qū)域傳遞，界面物理機(jī)械性能的調(diào)控等一系列功能，為構(gòu)筑模擬血管多級層狀結(jié)構(gòu)、理解血管原位再生的基本規(guī)律提供了有效平臺。

▌ 與此同時，以快速制備、精確涂裝和生物活性保持為層層組裝技術(shù)的發(fā)展目標(biāo)，也展現(xiàn)了層層組裝最終發(fā)展成一種可工業(yè)實(shí)現(xiàn)的生物醫(yī)用界面涂層技術(shù)的巨大潛力。

▌ 以生命體系復(fù)雜系統(tǒng)選擇性作用規(guī)律為基本指導(dǎo)，繼續(xù)在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用技術(shù)兩個層面開展層層組裝對血管再生修復(fù)功能的研究，可能在不遠(yuǎn)的將來為血管的再生修復(fù)提供一種切實(shí)有效的新手段。